Ribomustiin

Bendamustiinvesinikkloriid on alküüliv vähivastane ravim, millel on bifunktsionaalne alküleeriv toime.

Näidustused ribomustiin

• Kroonilise lümfotsüütilise leukeemia (binet-B ja C) esimese rea ravi (Binet etapp ja C), kui kombineeritud ravi fludarabiiniga on sobimatu.
• Monoteraapia indolentse mitte-hodgkini lümfoomi jaoks haiguse progresseerumiseks ja 6 kuu jooksul pärast rituksimabi või rituksimabi sisaldavat ravi. Esi-line ravi koos hulgimüeloomi prednisooniga (Dury-Salmoni klassifikatsiooni staadiumis II-staadiumis II-staadiumis III), mis kasutab üle 65-aastaseid, kes on üle 65-aastased, kellel on kliiniline, kes on kliinilisel ajal, mis talidomiid või bortesomiib.

Farmakodünaamika

Bendamustiinvesinikkloriidi antineoplastiline ja tsütotoksiline toime tuleneb peamiselt alküülimisest tingitud ühe- ja kaheahelaliste DNA molekulide ristsidemete moodustumisest. Selle tulemusel on DNA maatriksfunktsioon ja selle süntees halvenenud.

Bendamustiinvesinikkloriidi antineoplastiline toime on kinnitatud arvukates in vitro uuringutes erinevates kasvajate rakuliinides (rinnavähk, mitteväike raku- ja väikerakulise kopsuvähk, munasarjavähk ja erinevat tüüpi leukeemia) ning in vivo erinevatel eksperimentaalsetel mudelitel näärmekasvajate, saromoomi, lümfoomi, leukemia ja väikese rakuvähiga).

Bendamustiinvesinikkloriidi aktiivsusprofiil ilmnes inimese kasvajarakkudes ja erines teiste alküülivate ainete omast.

Bendamustiinvesinikkloriid näitab erinevate resistentsusmehhanismidega inimese kasvaja rakuliinides, mis on vähemalt osaliselt tingitud interaktsioonidest DNA-ga, mis kestab teiste alküülivate ainetega võrreldes, võrreldes teiste kesilahendustega. Lisaks on kliinilistes uuringutes leidnud, et bendamustiini ja antratsükliinide või alküülivate ainete või rituksimabi vahel pole täielikku ristresistentsust. Kuid väike arv PA-d

Farmakokineetika

Jaotus

Poolväärtusaeg 1. faasis (t 1/2) pärast intravenoosset bendamustiini 30-minutist infusiooni annuses 120 mg/m 2 kehapinna oli 28,2 minutit. Pärast ravimi intravenoosset infusiooni 30 minutit oli jaotuse keskne maht 19,3 L. Pärast ravimi tasakaalus manustamist boolus oli jaotuse maht 15,8-20,5 L.

Enam kui 95% aktiivsest ainest seostub vereplasmavalkudega (peamiselt albumiin).

Ainevahetus

Bendamustiinvesinikkloriid metaboliseerub peamiselt maksas. Bendamustiinvesinikkloriidi kehast eritumise peamine tee on selle hüdrolüüs monohüdroksü- ja dihüdroksübendamustiini moodustamiseks. Tsütokroom P450 isoensüüm CYP 1A2 on seotud N-desmetüülbendamustiini ja metaboliidi GaMMAMustiini moodustumisega. Bendamustiini metabolism hõlmab seondumist glutatiooniga. In vitro ei pärssi bendamustiin CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ja CYP ZA4.

Eritumine

Keskmine kogu kliirens pärast ravimi 30-minutist infusiooni 12 katseisikule annuses 120 mg/m 2 oli 639,4 ml/min. Ligikaudu 20% manustatud annusest erituti uriiniga 24 tunni jooksul.

Urinaalselt eritunud muutumatu bendamustiini ja selle metaboliidid jaotatakse järgmiselt: monohüdroksübendamustine & GT; Bendamustine & GT; dihüdroksübendamustine & gt; Oksüdeeritud metaboliit & GT; N-Desmetüülbendamustiin.

Polaarsed metaboliidid erituvad valdavalt sapiga.

Farmakokineetika maksa düsfunktsioonis

Patsientidel, kellel on 30–70% kasvaja/metastaatiline elundi osalus ja maksafunktsiooni väike langus (seerumi bilirubiin & lt; 1,2 mg/dl) võrreldes normaalse maksa- ja neerufunktsiooniga patsientidega, ei täheldatud väärtuste olulisi erinevusi: Bendamustiini maksimaalne plasmakontsentratsioon (C MAH), Ajani jõudmiseks (maksimaalsesse piirkonda), mis on maksimaalne (t farkraktriin), maksimaalse verekontsentratsiooni jõudmiseks), mis on maksimaalne veres), et maksimaalne veres asuv piirkond). beetafaasi poolväärtusaeg (t 1/2β), jaotuse maht, kliirens ja eritumine.

Farmakokineetika neerufunktsiooni häiretes

Kreatiniini kliirensiga patsientidel; 10 ml/min (sealhulgas dialüüsi patsiendid) võrreldes normaalse maksa- ja neerufunktsiooniga patsientidega, ei olnud olulisi erinevusi: beetafaasis (t 1/2β), jaotuse maht ja eritumine.

Eakad patsiendid

Farmakokineetilised uuringud hõlmasid kuni 84-aastaseid patsiente. BIC-faktor ei mõjuta olulist mõju Bendamustiinvesinikkloriidi farmakokineetikale.

Vastunäidustused

Bendamustiinvesinikkloriidi ja/või mannitooli ülitundlikkus; imetamise periood; Tõsine maksapuudulikkus (bilirubiini tase & gt; 3,0 mg/dl); kollatõbi; Tugevad luuüdi summutused ja märgistatud muutused vormielementide arvus veres (leukotsüütide arvu langus kuni 3 × 109 /L ja /või trombotsüüdid & lt; 75 × 109 /L); kirurgiline sekkumine vähem kui 30 päeva enne ravi; infektsioonid, eriti need, millega kaasneb leukopeenia; Kollapalaviku vaktsineerimise periood

Kõrvalmõjud ribomustiin

Bendamustiinvesinikkloriidiga kõige levinumad kõrvaltoimed on hematoloogilised kõrvaltoimed (leukopeenia, trombotsütopeenia), naha toksilisus (allergilised reaktsioonid), konstitutsioonilised sümptomid (palavik) ja seedetrakti sümptomid (na-shon, oxerise).

CLAS /Syste-MA /Organisatsioon, autor Meddra	Väga sageli. ≥ 1/10	Sageli ≥ 1/100 kuni & LT; 1/10	Harva ≥ 1/1000 To & lt; 1/100	Harva ≥ 1/10 000 kuni & LT; 1/1000	Väga haruldane & lt; 1/10000	Sagedus teadmata (seda ei saa saadaolevate andmete põhjal hinnata)
Infektsioonid ja nakatumised	NOS-nakkus. Sealhulgas oportunistlikud infektsioonid (nt Herpes Zoster, Cytomegaloviirus, B-hepatiit)	Pneumotsüstiline Kopsupõletik	Sepsis	Esmane ebatüüpiline kopsupõletik
Uus Dobro- Kvalitatiivne, pahaloomuline	Tuumori lüüsi sündroom	Müelodüsplastiline sündroom, äge müeloidne leukeemia
Veri ja lümfisüsteem	Leukopeenia nos*, trombotsütopeenia, lümfopeenia	Verejooks, aneemia, Neutropeenia	Pantsopeenia	Lüüasaamine Luuüdi	Hemolüüs
Immuunsussüsteem	NOS ülitundlikkuse reaktsioonid *	Anafülaktiline reaktsioon, anafülaktoidne reaktsioon	Anafülaktiline šokk
Närvisüsteem	Peavalu	Unetus, Pearinglus	Uimasus, Afonia	Maitsehäired, paresteesia, perifeerne sensoorne neuropaatia, antikolinergiline sündroom, neuroloogilised häired, ataksia, entsefaliit
Südame poolel	Südamefunktsionaalsed häired, näiteks palpitatsioonid, stenokardiapectorid, rütmihäired	Perikardi efusioon, müokardiinfarkt, südamepuudulikkus	Tahhükardia	Kodade virvendus
Vaskulaarne	Hüpotensioon, hüpertensioon.	Äge ringlus Veresoonte puudulikkus	Flebiit
Hingamissüsteem, rindkere ja mediastiinumi elundid.	Kopsufunktsiooni häired	Kopsufibroos
Seedetrakti häired	Iiveldus, blu- Vankumine	Kõhulahtisus, kõhukinnisus, stomatiit	Hemorraagiline sööfagiit, seedetrakti verejooks.
Nahk ja nahaalune kude	Alopeetsia, Nahahäired Nas.	Erüteem, dermatiit, pruritus, maculopapu-lesionaalne lööve, hüperhidroos	Stevens-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, Ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (kleidi sündroom)*
Reproduktiivsüsteemi häired ja piimanäärmed	Amenorröa	Viljatus
Hepatobiliaarsed häired	Maksapuudulikkus
Üldised häired, häired halduskohas	Limaskestade põletik, Nõrkus, püreksia.	Valu, palavik, dehüdratsioon, anoreksia.	Polüorgaanide rike
Laboratoorsed testid	Hemoglobiini langus, kreatiniini ja karbamiidi suurenemine	Alaniini amino-trans-feraasi tõus/ Aspartaat-amino-transferaas, aluseline fosfataas, bilirubiini tase, hüpokaleemia
Neeru- ja Urogenitaalhäired	Neerupuudulikkus

NOS - pole teisiti täpsustatud.

* kombineeritud ravi rituksimabiga.

Urtikaaria kohta on olnud isoleeritud teateid; kohalik ärritus ja tromboflebiit; pehmete kudede nekroos pärast juhuslikku veresoonte manustamist; Pancytopenia; B-hepatiidi viiruse taasaktiveerimine; Kasvaja lüüsi sündroom ja anafülaksia.

Müelodüsplastilise sündroomi ja ägeda müeloidse leukeemia risk suureneb alküülivate ainete (sealhulgas Bendamustiini) saavatel patsientidel. Sekundaarsete kasvajate esinemine võib tekkida mitu aastat pärast keemiaravi katkestamist.

Üleannustamine

Maksimaalne talutav annus oli 280 mg/m 2 30-minutilise ribomustiini infusiooni üks kord 3 nädala jooksul.

2. astme toksilisuse üldkriteeriumide südamesündmused ilmnesid isheemiliste EKG muutustega ja neid hinnati piiriülese annusega seotud.

Järgmises uuringus, mille ribomustiini 30-minutiline infusioon oli kursuse 1. ja 2. päeval iga kolme nädala tagant, oli maksimaalne talutav annus 180 mg/m 2. Annust piirav toksilisus oli 4. astme trombotsütopeenia. Südame toksilisus ei olnud selles raviskeemis annust piirav toksilisus.

Üleannustamise korral on võimalik suurendada kõrvaltoimete ilminguid.

Terapeutilised meetmed

Spetsiifilist antidooti pole. Hematoloogiliste kõrvaltoimete korrigeerimiseks võib osutuda vajalikuks luuüdi siirdamise ja vereülekanderavi (trombotsüüdid, punase verelibul mass) või hematoloogiliste kasvufaktorite kasutamine. Bendamustiinvesinikkloriid või selle metaboliidid eemaldatakse dialüüsi ajal ebaoluliselt.

Koostoimed teiste ravimitega

In vivo uuringuid pole tehtud.

Ribomustiini samaaegses kasutamisel müelosupressiivsete ainetega võib poteerida ribomustiini ja/või luuüdi mõjutavate ravimite mõju. Mis tahes ravi manustamine, mis nõrgendab patsiendi üldist seisundit või pärsib luuüdi funktsiooni, võib suurendada ribomustiini toksilist mõju.

Ribomustiini samaaegne kasutamine tsüklosporiini või takroliimusega võib põhjustada olulist immunosupressiooni lümfoproliferatsiooni riskiga.

Tsütostaatika võib pärast elusate vaktsiinide vaktsineerimist vähendada antikehade tootmist ja suurendada nakkuse riski, mis võib surmaga lõppeda. Nõrgenenud immuunsussüsteemiga patsientidel on risk suurenenud haiguse tagajärjel.

Bendamustiini metaboliseerib tsütokroom P450 CYP 1A2 isoensüüm (vt jaotis farmakokineetika). Seega on olemas potentsiaalne interaktsioon CYP 1A2 inhibiitoritega nagu fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin, atsükloviiri ja tsimetidiin.

Ladustamistingimused

Hoidke valguse eest kaitstud kohas temperatuuril, mis ei ületa 25 ° с. Hoidke laste käeulatusest väljas.

Erijuhised

Müelosupressioon

Bendamustiini kasutavatel patsientidel võib tekkida müelosupressioon, seetõttu on vaja jälgida vähemalt kord nädalas leukotsüütide, trombotsüütide, hemoglobiini ja neutrofiilide taset. Ribomostiiniga töötlemise kulgu saab jätkata, kui järgmised näitajad: leukotsüüdid & gt; 4 × 109 / l ja trombotsüüdid & gt; 100 × 109 / L.

Nakkused

On teatatud tõsiste või surmaga lõppenud tulemustega infektsioonidest bendamustiiniga, sealhulgas bakteriaalsed infektsioonid (kopsupõletik ja sepsis) ning oportunistlike mikroorganismide (oportunistlike infektsioonide) põhjustatud infektsioonid, näiteks pneumotsüsti pneumoonia, varicella zosterose ja tsütomegaloviiruse ja binluxi kasutamine bendamust, Ritux, RITUX-i kasutamine. Teatatud on progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtudest.

Ravi bendamustiinvesinikkloriidiga võib põhjustada pikaajalist lümfotsütopeeniat (& lt; 600/μL) ja vähenenud CD4-positiivseid T-rakke (T-he-heererakud) (& lt; 200/μL) vähemalt 7-9 kuud pärast ravitoodet. kombinatsioonis rituksimabiga. Patsiendid, kellel on bendamustiini kasutamise põhjustatud leukopeenia ja madala CD4-positiivse T-rakkude arv, on vastuvõtlikumad tekkivatele (oportunistlikele) infektsioonidele. Neil tuleks patsiente jälgida ravi ajal hingamisraskuste sümptomite osas. Patsientidel tuleks soovitada teatada viivitamatult uutest nakkuste tunnustest, sealhulgas palaviku või hingamisteede sümptomid. Kui leidub (oportunistlikke) nakkusi, tuleks kaaluda bendamustiinvesinikkloriidi ravi katkestamist.

Uue või halveneva neuroloogilise, kognitiivse või käitumuslike tunnuste või sümptomitega patsientidel diferentsiaaldiagnostika tegemisel tuleks hinnata progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia esinemist. Kui PML-i kahtlustatakse, tuleks läbi viia sobivad diagnostilised testid ja Bendamustiin tuleks katkestada, kuni PML olemasolu on välistatud.

B-hepatiit taasaktiveerimine

B-hepatiidi taasaktiveerimine haiguse kroonilise käiguga patsientidel ilmneb pärast ravi bendamustiinvesinikkloriidiga. Mõnel juhul on täheldatud ägedat maksapuudulikkust, sealhulgas saatuslikku tulemust. Enne ravi alustamist bendamustiinvesinikkloriidiga tuleks patsiente testida HBV-nakkuse osas. Enne ravi alustamist tuleks patsientidel, kellel on positiivsed B-hepatiidi tulemused (sealhulgas aktiivse haigusega patsiendid) ja patsiendid, kellel on ravi ajal HBV-nakkuse positiivsed tulemused, konsulteerida arstiga (hepatoloog). Bendamustiinvesinikkloriidiga ravi vajavaid HBV kandjaid tuleks hoolikalt jälgida HBV-nakkuse aktiivsete ilmingute sümptomite osas kogu ravi käigus ja mitu kuud pärast ravi lõppu.

Nahareaktsioonid

On teatatud nahareaktsioonidest, sealhulgas lööve, mürgistest nahareaktsioonidest ja bullesest eksanteemast. Stevens-Johnsoni sündroomi, toksilise epidermaalse nekrolüüsi ja süsteemsete sümptomitega (riietumissündroom) on teatatud bendamustiinvesinikkloriidi kasutamisega, mõnikord saatusliku tulemusega.

Mõningaid reaktsioone on toimunud siis, kui bendamustiinvesinikkloriidi kasutati koos teiste vähivastaste ainetega, nii et põhjuslikku suhet ei saa selgelt kindlaks teha. Nahareaktsioonid, mis on toimunud, võivad jätkuva raviga edeneda ja nende ilmingud võivad halveneda. Nahareaktsioonide edenemisel tuleks ribomostiini kinni pidada. Naha raskete reaktsioonide korral, kui kahtlustatakse põhjuslikku seost Bendamustiiniga, tuleks ravimi kasutamine katkestada.

Südamehäired

Bendamustiinvesinikkloriidiga ravi ajal peaksid südamehaigusega patsiendid jälgima vere kaaliumi taset ja kasutama kaaliumipreparaate, kui kaaliumi tase & LT; Tuleks läbi viia 3,5 mmol/l ja tuleks läbi viia elektrokardiograafiline seire.

Bendamustiiniga töötlemise ajal on teatatud saatuslikust müokardi infarktist ja südamepuudulikkusest. Südamehaigusi või südamehaiguste anamneesiga patsiente tuleks jälgida hoolikalt.

Iiveldus, oksendamine

Antiemeetilisi ravimeid tuleks kasutada iivelduse ja oksendamise sümptomaatiliseks raviks.

Tuumori lüüsi sündroom

Kliinilistes uuringutes on teatatud kasvaja lüüsi sündroomi (TLS). Tavaliselt esineb see 48 tunni jooksul pärast ravimi esimest annust ja võib ilma ravita põhjustada OPN-i ja surma. Enne ravi kasutatakse profülaktilisi meetmeid nagu piisav hüdratsioon, vere keemia (eriti kaaliumi ja kusihappe tase) ning hüpouriitseemiliste ainete (allopurinool ja razburaas) kasutamist.

Stevens-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi juhtudest on teatatud bendamustiini ja allopurinooli kaasneva kasutamisega.

Anafülaksia

Infusioonireaktsioonid Bendamustiini suhtes on kliinilistes uuringutes sageli toimunud. Sümptomid olid tavaliselt kerged ja hõlmasid palavikku, külmavärinaid, vaeva ja löövet. Harva on toimunud raske anafülaktilised ja anafülaktoidsed reaktsioonid. Pärast esimest teraapiatsüklit tuleks patsientidel küsida infusioonireaktsioonidele iseloomulike sümptomite anamneesis. Patsientide jaoks, kellel on esinenud infusioonireaktsioonid, tuleks kaaluda selliste reaktsioonide ennetamise meetmeid, sealhulgas antihistamiinide kasutamist, ipüütilisi aineid ja kortikosteroide.

Patsiente, kes on kogenud III astme või kõrgemaid allergilisi reaktsioone, ei tohiks ravimit uuesti välja kirjutada.

Mittemelanoomi nahavähk

Kliinilistes uuringutes täheldati bendamustiini sisaldavatel patsientidel suurenenud mittemelanoomi nahavähi (basaloom ja lamerakk-vähk) risk. Kõigile patsientidele, eriti nahavähi riskifaktoritega patsientidele soovitatakse perioodilisi nahauuringuid.

Rasestumisvastased vahendid

Bendamustiinvesinikkloriidil on teratogeenne ja mutageenne toime. Naised peaksid raseduse ennetamiseks ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid. Meespatsientidel soovitatakse kasutada ravi ajal tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid ja 6 kuud pärast ravimi kasutamist. Enne ravi bendamustiinvesinikkloriidiga on soovitatav kaaluda sperma säilitamist pöördumatu viljatuse võimaluse tõttu.

Ekstravasatsioon

Ekstravasatsiooni korral tuleks infusioon kohe peatada. Pärast lühikest püüdlust tuleks nõel tagasi võtta. Ekstravasatsiooni piirkond tuleks jahtuda; Tõstke käsi, kus ekstravasatsioon on toimunud. Kortikosteroidide kasutamine, aga ka adjuvantravi ei põhjusta olulist paranemist.

Kasutage raseduse või imetamise ajal.

Rasedus

Ribomustiini kasutamise kohta raseduse ajal pole piisavalt andmeid. Prekliinilistes uuringutes on bendamustiinil embrüo/fetotoksiline, teratogeenne ja genotoksiline toime. Rasedaid ei tohiks seda ravimit välja kirjutada, välja arvatud elutähtsate näidustuste kasutamiseks. Naist tuleks saada sündimata lapse võimalikust riskist. Ravi ajal raseduse korral on vaja geneetilist nõustamist.

Rasestumisvastased vahendid

Enne ja ravi ajal on soovitatav kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid.

Meespatsientidel on soovitatav vältida isadust ravi ajal ja 6 kuud pärast ravimi kasutamist. Pöördumatu viljatuse võimaluse tõttu soovitatakse enne bendamustiinvesinikkloriidiga töötlemist sperma säilitada.

Imetamine

Pole teada, kas bendamustiin läheb rinnapiima, seetõttu on imestusvesinikkloriidi manustamine imetamise ajal vastunäidustatud (vt jaotis "vastunäidustused"). Kui imetamise ajal on vaja kasutada bendamustiinvesinikkloriidi, tuleks rinnaga toitmine katkestada.

Võimalus mõjutada reaktsiooni kiirust mootoritranspordi või muude mehhanismide juhtimisel

Ribomustine mõjutab olulist mõju auto ja muude mehhanismide juhtimise võimele.

Rübomustiiniga ravi ajal on teatatud ataksiast, perifeersest neuropaatiast ja meeleolukast (vt jaotist "Kõrvaltoimed"). Patsiente tuleks hoiatada, et selliste reaktsioonide korral tuleks vältida autotranspordi juhtimist ja muude mehhanismidega töötamist.

Säilitusaeg

3 aastat.