Ribomustiin

Bendamustiinvesinikkloriid on bifunktsionaalse alküüliva toimega alküüliv vähivastane ravim.

Näidustused ribomustiin

• Kroonilise lümfotsütaarse leukeemia esmavaliku ravi (Bineti staadium B ja C), kui kombineeritud ravi fludarabiiniga ei ole sobiv.
• Indolentse mitte-Hodgkini lümfoomi monoteraapia haiguse progresseerumise korral rituksimabi või rituksimabi sisaldava ravi ajal või 6 kuud pärast seda. - Esmavaliku ravi kombinatsioonis prednisooniga hulgimüeloomi (Dury-Salmoni klassifikatsiooni II staadium koos progresseerumisega või III staadium) korral patsientidel, kes on vanemad kui 65-aastased, kellele tüvirakkude siirdamine ei sobi ja kellel on talidomiidi või bortesomiibi kasutades diagnoosimise ajal kliiniline neuropaatia.

Farmakodünaamika

Bendamustiinvesinikkloriidi kasvajavastane ja tsütotoksiline toime tuleneb peamiselt ühe- ja kaheahelaliste DNA molekulide ristsidemete moodustumisest alküülimise tõttu. Selle tulemusena on häiritud DNA maatriksifunktsioon ja selle süntees.

Bendamustiinvesinikkloriidi kasvajavastast toimet on kinnitatud paljudes uuringutes vitro uuringud erinevate kasvajarakuliinide kohta (rinnavähk, mitteväikerakk- ja väikerakuline kopsuvähk, munasarjavähk ja mitmesugused leukeemia tüübid) ja vivo näärmekasvajate, sarkoomi, lümfoomi, leukeemia ja väikerakk-kopsuvähi erinevatel eksperimentaalsetel mudelitel).

Bendamustiinvesinikkloriidi aktiivsusprofiil ilmnes inimese kasvajarakkudes ja erines teiste alküülivate ainete omast.

Bendamustiinvesinikkloriidil puudub erinevate resistentsusmehhanismidega inimese kasvajarakuliinidel ristresistentsus või on see nõrk, mis on vähemalt osaliselt tingitud interaktsioonidest DNA-ga, mis kestavad kauem võrreldes teiste alküülivate ainetega. Lisaks on kliinilistes uuringutes leitud, et bendamustiini ja antratsükliinide või alküülivate ainete või rituksimabi vahel puudub täielik ristresistentsus. Siiski väike hulk pa

Farmakokineetika

Levitamine

Poolväärtusaeg 1. faasis (t 1/2 ) pärast bendamustiini 30-minutilist intravenoosset infusiooni annuses 120 mg/m 2 keha pindala oli 28,2 min. Pärast ravimi 30-minutilist intravenoosset infusiooni oli tsentraalne jaotusruumala 19,3 l. Pärast ravimi boolusmanustamist tasakaaluseisundis oli jaotusruumala 15,8...20,5 l.

Rohkem kui 95% toimeainest seondub vereplasma valkudega (peamiselt albumiiniga).

Ainevahetus

Bendamustiinvesinikkloriid metaboliseerub peamiselt maksas. Bendamustiinvesinikkloriidi peamine organismist eritumise tee on selle hüdrolüüs, moodustades monohüdroksü- ja dihüdroksübendamustiini. Tsütokroom P450 isoensüüm CYP 1A2 osaleb N-desmetüülbendamustiini ja metaboliidi gamma-hüdroksübendamustiini moodustumisel maksas. Teised olulised teed peavad olema ainevahetuse hulka kuuluvad seondumine glutatiooniga. In vitro ei inhibeeri bendamustiin CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ja CYP ZA4.

Eritumine

Keskmine kogukliirens pärast ravimi 30-minutilist infusiooni 12 isikule annuses 120 mg/m 2 oli 639,4 ml/min. Umbes 20% manustatud annusest eritus uriiniga 24 tunni jooksul.

Uriiniga erituv muutumatul kujul bendamustiin ja selle metaboliidid jaotuvad kahanevas järjekorras järgmiselt: monohüdroksübendamustiin >; bendamustiin > dihüdroksübendamustiin > oksüdeeritud metaboliit > N-desmetüülbendamustiin.

Polaarsed metaboliidid erituvad peamiselt sapiga.

Farmakokineetika maksafunktsiooni häirete korral

Patsientidel, kellel kasvaja/metastaatilised organid on haaratud 30–70% ja maksafunktsioon oli veidi langenud (seerumi bilirubiin mah ), aeg maksimaalse verekontsentratsiooni saavutamiseks (t mah ), farmakokineetilise kõvera alune pindala (AUC), beetafaasi poolväärtusaeg (t 1/2β ), jaotusruumala, kliirens ja eritumine.

Farmakokineetika neerufunktsiooni häirete korral

sisse patsiendid, kelle kreatiniini kliirens > 10 ml/min (kaasa arvatud dialüüsi saavatel patsientidel) võrreldes normaalse maksa- ja neerufunktsiooniga patsientidega, olulisi erinevusi : beetafaasis (t 1/2β ), jaotusruumala ja eritumine.

Eakad patsiendid

Farmakokineetilised uuringud hõlmasid kuni 84-aastaseid patsiente. Bic-faktor ei mõjuta oluliselt bendamustiinvesinikkloriidi farmakokineetikat.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus bendamustiinvesinikkloriidi ja/või mannitooli suhtes; rinnaga toitmise periood; raske maksapuudulikkus (bilirubiini tase > 3,0 mg/dl); kollatõbi; raske luuüdi supressioon ja märgatavad muutused vormielementide arvus veres (leukotsüütide arvu vähenemine kuni <3×109 /L ja/võitrombotsüüdid <75 × 109 /L); kirurgiline sekkumine vähem kui 30 päeva enne ravi; infektsioonid, eriti need, millega kaasneb leukopeenia; kollapalaviku vastu vaktsineerimise periood

Kõrvalmõjud ribomustiin

Kõige sagedasemad bendamustiinvesinikkloriidi kõrvaltoimed on hematoloogilised kõrvaltoimed (leukopeenia, trombotsütopeenia), nahatoksilisus (allergilised reaktsioonid), põhiseaduslikud sümptomid (palavik) ja seedetrakti sümptomid (iiveldus, oksendamine).

Klass /system-ma /organisatsioon MedDRA poolt	Väga tihti. ≥ 1/10	Sageli ≥ 1/100 kuni < 1/10	Harva ≥ 1/1000 et < 1/100	Harva ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000	Väga harv < 1/10000	Sagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal)
Infektsioonid ja infestatsioonid	NOS infektsioon. sealhulgas oportunistlikud infektsioonid (nt vöötohatis, tsütomegaloviirus, B-hepatiit)		Pneumo-tsüstiline kopsupõletik	Sepsis	Primaarne ebatüüpiline kopsupõletik
Dobro uus moodustis kvalitatiivne, pahaloomuline		Kasvaja lüüsi sündroom	Müelodüsplastiline sündroom, äge müeloidne leukeemia
Vere- ja lümfisüsteem	Leukopeenia NOS*, trombotsütopeenia, lümfopeenia	Verejooks, aneemia, neutropeenia	Pantsütopeenia	Lüüa luuüdi	Hemolüüs
Immuunsussüsteem		NOS ülitundlikkusreaktsioonid*		Anafülaktiline reaktsioon, anafülaktoidne reaktsioon	Anafülaktiline šokk
Närvisüsteem	Peavalu	Unetus, pearinglus		unisus, aphonia	Maitsehäired, paresteesia, perifeerne sensoorne neuropaatia, antikolinergiline sündroom, neuroloogilised häired, ataksia, entsefaliit
Südame poolel		Südame funktsionaalsed häired, nagu südamepekslemine, stenokardia, arütmiad	Perikardi efusioon, müokardiinfarkt, südamepuudulikkus		Tahhükardia	Kodade virvendusarütmia
Vaskulaarne		Hüpotensioon, hüpertensioon.		Äge tsirkulatsioon- veresoonte puudulikkus	Flebiit
Hingamissüsteem, rindkere ja mediastiinumi organid.		Kopsu düsfunktsioon			Kopsufibroos
Seedetrakti häired	Iiveldus, sinine - võllimine	Kõhulahtisus, kõhukinnisus, stomatiit			Hemorraagiline ösofagiit, seedetrakti verejooks.
Nahk ja nahaalune kude		alopeetsia, naha häired NAS.		Erüteem, dermatiit, sügelus, makulopapu-kahjustusega lööve, liighigistamine		Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, Ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESSi sündroom)*
Reproduktiivsüsteemi ja piimanäärmete häired		Amenorröa			Viljatus
Maksa ja sapiteede häired						Maksapuudulikkus
Üldised häired, häired manustamiskohas	Limaskestade põletik, nõrkus, püreksia.	Valu, palavik, dehüdratsioon, anoreksia.			Polüorgani rike
Laboratoorsed uuringud	Hemoglobiinisisalduse langus, kreatiniini ja uurea taseme tõus	alaniini aminotransferaasi tõus/ aspartaataminotransferaas, aluseline fosfataas, bilirubiini tase, hüpokaleemia
Neerude ja urogenitaalsüsteemi häired						Neerupuudulikkus

NOS - Pole teisiti täpsustatud.

* kombineeritud ravi rituksimabiga.

On üksikuid teateid urtikaariast; lokaalne ärritus ja tromboflebiit; pehmete kudede nekroos pärast juhuslikku veresoonevälist manustamist; pantsütopeenia; B-hepatiidi viiruse taasaktiveerimine; kasvaja lüüsi sündroom ja anafülaksia.

Müelodüsplastilise sündroomi ja ägeda müeloidse leukeemia risk suureneb patsientidel, kes saavad alküülivaid aineid (sh bendamustiini). Sekundaarsed kasvajad võivad tekkida mitu aastat pärast keemiaravi lõpetamist.

Üleannustamine

Maksimaalne talutav annus oli 280 mg/m 2 30-minutiline ribomustiini infusioon iga 3 nädala järel.

2. astme toksilisuse üldkriteeriumitega seotud südamesündmused ilmnesid isheemiliste EKG muutuste kaudu ja neid hinnati doosist sõltuvateks piiripealseteks.

Täiendavas uuringus ribomustiini 30-minutilise infusiooniga kursuse 1. ja 2. päeval iga kolme nädala järel oli maksimaalne talutav annus 180 mg/m 2. Annust piirav toksilisus oli 4. astme trombotsütopeenia. Südame toksilisus ei olnud selles raviskeemis annust piirav toksilisus.

Üleannustamise korral on võimalik kõrvaltoimete ilminguid suurendada.

Terapeutilised meetmed

Spetsiifilist antidooti pole. Hematoloogiliste kõrvaltoimete korrigeerimiseks võib osutuda vajalikuks luuüdi siirdamine ja transfusioonravi (trombotsüüdid, punaste vereliblede mass) või hematoloogiliste kasvufaktorite kasutamine. Bendamustiinvesinikkloriid või selle metaboliidid eemaldatakse dialüüsi ajal ebaoluliselt.

Koostoimed teiste ravimitega

Ei in vivo uuringud on tehtud.

Ribomustiini ja müelosupressiivsete ravimite samaaegsel kasutamisel võib ribomustiini ja/või luuüdi mõjutavate ravimite toime tugevneda. Mis tahes ravi, mis nõrgendab patsiendi üldist seisundit või pärsib luuüdi funktsiooni, manustamine võib suurendada ribomustiini toksilisi toimeid.

Ribomustiini samaaegne kasutamine tsüklosporiini või takroliimusega võib põhjustada olulist immunosupressiooni koos lümfoproliferatsiooni riskiga.

Tsütostaatikumid võivad pärast elusvaktsiinidega vaktsineerimist vähendada antikehade tootmist ja suurendada nakkusohtu, mis võib lõppeda surmaga. Risk suureneb patsientidel, kellel on põhihaiguse tõttu nõrgenenud immuunsüsteem.

Bendamustiin metaboliseerub tsütokroom P450 isoensüümi CYP 1A2 vahendusel (vt lõik Farmakokineetika). Seega on võimalik koostoime CYP 1A2 inhibiitoritega, nagu fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin, atsükloviir ja tsimetidiin.

Ladustamistingimused

Hoida valguse eest kaitstud kohas temperatuuril mitte üle 25 °С. Hoida lastele kättesaamatus kohas.

Erijuhised

Müelosupressioon

Bendamustiini kasutavatel patsientidel võib tekkida müelosupressioon, mistõttu on vaja jälgida leukotsüütide, trombotsüütide, hemoglobiini ja neutrofiilide taset vähemalt kord nädalas. Ravi ribomustiiniga võib jätkata, kui ilmnevad järgmised näitajad: leukotsüüdid >4×109 / L ja trombotsüüdid >100× 109 / L.

Infektsioonid

Bendamustiini kasutamisel on teatatud tõsiste või surmaga lõppenud infektsioonidest, sealhulgas bakteriaalsetest infektsioonidest (kopsupõletik ja sepsis) ja oportunistlike mikroorganismide põhjustatud infektsioonidest (oportunistlikud infektsioonid), nagu pneumocystis pneumonia, varicella zoster ja tsütomegaloviirus. Pärast bendamustiini kasutamist peamiselt kombinatsioonis rituksimabi või obinutuzumabi kasutamisel on teatatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtudest, sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest.

Ravi bendamustiinvesinikkloriidiga võib põhjustada pikaajalist lümfotsütopeeniat (< 600/μL) ja CD4-positiivsete T-rakkude (T-abistajarakkude) vähenemist (< 200/μL) vähemalt 7-9 kuud pärast ravi lõppu. Lümfotsütopeenia ja CD4-positiivsete T-rakkude arvu vähenemine näib olevat rohkem väljendunud, kui bendamustiini kasutatakse kombinatsioonis rituksimabiga. Bendamustiini kasutamisest põhjustatud leukopeenia ja vähese CD4-positiivsete T-rakkude arvuga patsiendid on vastuvõtlikumad (oportunistlike) infektsioonide tekkeks. Seetõttu tuleb patsiente ravi ajal jälgida hingamispuudulikkuse sümptomite suhtes. Patsiente tuleb teavitada, et nad teavitaksid viivitamatult kõigist uutest infektsiooninähtudest, sealhulgas palavikust või hingamisteede sümptomitest. Kui ilmnevad (oportunistlike) infektsioonide nähud, tuleb kaaluda bendamustiinvesinikkloriidravi katkestamist.

Uute neuroloogiliste, kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomitega patsientidel diferentsiaaldiagnoosi tegemisel tuleb hinnata progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia olemasolu. PML-i kahtluse korral tuleb teha asjakohased diagnostilised testid ja ravi bendamustiiniga katkestada, kuni PML-i esinemine on välistatud.

B-hepatiidi taasaktiveerimine

B-hepatiidi taasaktiveerumine kroonilise haigusega patsientidel toimub pärast ravi bendamustiinvesinikkloriidiga. Mõnel juhul on täheldatud ägedat maksapuudulikkust, sealhulgas surmaga lõppevat tulemust. Enne ravi alustamist bendamustiinvesinikkloriidiga tuleb patsiente kontrollida HBV infektsiooni suhtes. Enne ravi alustamist peavad patsiendid, kellel on B-hepatiidi testi tulemused positiivsed (kaasa arvatud aktiivse haigusega patsiendid), ja patsiendid, kellel on ravi ajal positiivsed HBV infektsiooni tulemused, konsulteerima arstiga (hepatoloogiga). ). HBV kandjaid, kes vajavad ravi bendamustiinvesinikkloriidiga, tuleb kogu ravikuuri jooksul ja mitu kuud pärast ravi lõppu hoolikalt jälgida HBV infektsiooni aktiivsete ilmingute suhtes.

Nahareaktsioonid

Teatatud on nahareaktsioonidest, sealhulgas lööbest, toksilistest nahareaktsioonidest ja bulloossest eksanteemist. Seoses bendamustiinvesinikkloriidi kasutamisega on teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja süsteemsetest sümptomitest (DRESS sündroom), mis mõnikord on lõppenud surmaga.

Mõned reaktsioonid on tekkinud, kui bendamustiinvesinikkloriidi kasutati koos teiste vähivastaste ravimitega, mistõttu põhjuslikku seost ei saa selgelt kindlaks teha. Tekkinud nahareaktsioonid võivad ravi jätkamisel progresseeruda ja nende ilmingud võivad süveneda. Kui nahareaktsioonid progresseeruvad, tuleb ribomostiini kasutamisest loobuda. Raskete nahareaktsioonide korral, kui kahtlustatakse põhjuslikku seost bendamustiiniga, tuleb ravimi kasutamine katkestada.

Südame häired

Bendamustiinvesinikkloriidiga ravi ajal tuleb südamehaigusega patsientidel jälgida vere kaaliumisisaldust ja kasutada kaaliumipreparaate, kui kaaliumisisaldus on < 3,5 mmol/L ja tuleb läbi viia elektrokardiograafiline jälgimine.

Bendamustiinravi ajal on teatatud surmaga lõppenud müokardiinfarkti ja südamepuudulikkuse juhtudest. Südamehaigusega või anamneesis südamehaigusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Iiveldus, oksendamine

Iivelduse ja oksendamise sümptomaatiliseks raviks tuleb kasutada antiemeetilisi ravimeid.

Kasvaja lüüsi sündroom

Kliinilistes uuringutes on teatatud kasvaja lüüsi sündroomist (TLS). Tavaliselt ilmneb see 48 tunni jooksul pärast ravimi esimest annust ja ilma ravita võib see põhjustada OPN-i ja surma. Enne ravi kasutatakse profülaktilisi meetmeid, nagu piisav hüdratsioon, hoolikas verekeemia (eriti kaaliumi- ja kusihappesisalduse) jälgimine ning hüpourikeemiliste ainete (allopurinool ja razburikaas) kasutamine.

Bendamustiini ja allopurinooli samaaegsel kasutamisel on teatatud mitmetest Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi juhtudest.

Anafülaksia

Kliinilistes uuringutes on bendamustiini infusioonireaktsioone esinenud sageli. Sümptomid olid tavaliselt kerged ja hõlmasid palavikku, külmavärinaid, sügelust ja löövet. Harva on esinenud raskeid anafülaktilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone. Pärast esimest ravitsüklit tuleb patsiente küsitleda nende infusioonireaktsioonidele iseloomulike sümptomite anamneesis. Patsientide puhul, kellel on anamneesis infusioonireaktsioonid, tuleb kaaluda meetmeid selliste reaktsioonide vältimiseks, sealhulgas antihistamiinikumide, palavikualandajate ja kortikosteroidide kasutamist.

Patsientidele, kellel on esinenud III või kõrgema astme allergilisi reaktsioone, ei tohi ravimit uuesti välja kirjutada.

Mitte-melanoomne nahavähk

Kliinilistes uuringutes täheldati bendamustiini sisaldavat ravi saavatel patsientidel mittemelanoomse nahavähi (basaloom ja lamerakuline vähk) suurenenud riski. Perioodilised nahauuringud on soovitatavad kõigil patsientidel, eriti neil, kellel on nahavähi riskifaktorid.

Rasestumisvastased vahendid

Bendamustiinvesinikkloriidil on teratogeenne ja mutageenne toime. Naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid, et vältida rasedust. Meespatsientidel soovitatakse kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid ravi ajal ja 6 kuud pärast ravimi kasutamist. Enne ravi bendamustiinvesinikkloriidiga on pöördumatu viljatuse võimaluse tõttu soovitatav kaaluda sperma säilitamist.

Ekstravasatsioon

Kui tekib ekstravasatsioon, tuleb infusioon viivitamatult peatada. Pärast lühikest aspiratsiooni tuleb nõel välja tõmmata. Ekstravasatsiooni piirkonda tuleks jahutada; tõstke käsi üles, kus ekstravasatsioon on toimunud. Kortikosteroidide kasutamine, samuti adjuvantravi, ei too kaasa olulist paranemist.

Kasutamine raseduse või imetamise ajal.

Rasedus

Ribomustiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid. Prekliinilistes uuringutes on bendamustiinil embrüo/fetotoksiline, teratogeenne ja genotoksiline toime. Rasedatele naistele ei tohi ravimit välja kirjutada, välja arvatud kasutamiseks elutähtsate näidustuste korral. Naist tuleb teavitada võimalikust ohust sündimata lapsele. Geneetiline nõustamine on vajalik, kui rasedus tekib ravi ajal.

Rasestumisvastased vahendid

Enne ravi ja ravi ajal on soovitatav kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid.

Meespatsientidel soovitatakse vältida isadust ravi ajal ja 6 kuud pärast ravimi kasutamist. Pöördumatu viljatuse võimaluse tõttu on enne ravi bendamustiinvesinikkloriidiga soovitatav sperma säilitada.

Rinnaga toitmine

Ei ole teada, kas bendamustiin eritub rinnapiima, seetõttu on bendamustiinvesinikkloriidi manustamine imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik "Vastunäidustused"). Kui bendamustiinvesinikkloriidi kasutamine imetamise ajal osutub vajalikuks, tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Võimalus mõjutada reaktsioonikiirust mootorsõidukite või muude mehhanismide juhtimisel

Ribomustiinil on oluline mõju autojuhtimise ja muude mehhanismide juhtimise võimele.

Rybomustine-ravi ajal on teatatud ataksiast, perifeersest neuropaatiast ja unisusest (vt lõik „Kõrvaltoimed“). Patsiente tuleb hoiatada, et selliste reaktsioonide ilmnemisel tuleb vältida autojuhtimist ja muude mehhanismidega töötamist.

Säilitusaeg

3 aastat.