Singulair

Kliiniliste uuringute kohaselt pärsib Singulair bronhospasmi pärast sissehingamist annuses 5 mg. Suukaudsel manustamisel on montelukast aktiivne ühend, mis seondub CysLT1 - kõrge selektiivsuse ja afiinsusega retseptorid.

Näidustused Singulara

Bronhiaalastma täiendava ravina patsientidele, kellel on püsiv kerge kuni mõõdukas astma, mida inhaleeritavad kortikosteroidid ei kontrolli piisavalt, samuti astma ebapiisava kliinilise kontrolli korral lühitoimeliste β-adrenoretseptori agonistidega, mida kasutatakse vajadusel. Singulair®’i kasutavatel astmahaigetel leevendab see ravim ka hooajalise allergilise riniidi sümptomeid.

Astma ennetamine, mille domineerivaks komponendiks on koormusest põhjustatud bronhospasm.

Hooajalise ja aastaringse allergilise riniidi sümptomite leevendamine. Neuropsühhiaatriliste sümptomite oht allergilise riniidiga patsientidel võib ületada Singulair®-i kasulikkuse, seetõttu tuleks Singulair®-i kasutada ooteravimina patsientidel, kellel on ebapiisav ravivastus või talumatus alternatiivsele ravile.

Farmakodünaamika

tsüsteinüülleukotrieenid ( LTC4, LTD4, LTE4) on tugevad põletiku eikosanoidid, mida eritavad erinevad rakud, sealhulgas nuumrakud ja eosinofiilid. Need olulised proastmaatilised vahendajad seonduvad tsüsteinüülleukotrieeni retseptoritega (CysLT). 1. tüüpi CysLT retseptor (CysLT1) leidub inimese hingamisteedes (sh hingamisteede silelihasrakkudes ja makrofaagides) ning ka teistes põletikueelsetes rakkudes (sealhulgas eosinofiilid ja teatud müeloidsed tüvirakud). CysLT retseptorite olemasolu korreleerub astma ja allergilise riniidi patofüsioloogiaga. Astma korral hõlmavad leukotrieeni poolt vahendatud toimed bronhokonstriktsiooni, lima sekretsiooni, veresoonte läbilaskvust ja eosinofiiliat. Allergilise riniidi korral eritub CysLT valk nina limaskestast pärast kokkupuudet allergeeniga nii varase kui ka hilise tüüpi reaktsioonide tekkeks ning sellega kaasnevad allergilise riniidi sümptomid. Uuringute kohaselt põhjustas CysLT intranasaalne manustamine nasaalsete hingamisteede resistentsuse suurenemise ja ninakinnisuse sümptomite suurenemise.

Suukaudsel manustamisel on montelukast aktiivne ühend, mis seondub CysLT1-retseptorid kõrge selektiivsuse ja afiinsusega. Kliiniliste uuringute kohaselt pärsib montelukast pärast LTD4 sissehingamist bronhospasmi aadressil aannus 5 mg. Bronhodilatatsiooni täheldati 2 tunni jooksul pärast suukaudset manustamist; see toime lisandus β-agonistide poolt indutseeritud bronhodilatatsioonile. Ravi montelukastiga inhibeeris antigeensest stimulatsioonist põhjustatud bronhokonstriktsiooni nii varases kui ka hilises faasis. Montelukast, võrreldes platseeboga, vähendas eosinofiilide arvu perifeerses veres täiskasvanud patsientidel ja lastel. Eraldi uuringus vähendas montelukasti võtmine oluliselt eosinofiilide arvu hingamisteedes (mõõdetuna rögas) ja perifeerses veres ning parandas astma kliinilist kontrolli.

Täiskasvanutega läbiviidud uuringutes näitas montelukasti annus 10 mg üks kord ööpäevas võrreldes platseeboga olulist paranemist hommikul. PEF1 (muutus algväärtusest vastavalt 10,4% ja 2,7%), hommikune väljahingamise tippvoolukiirus (PEFR) (muutus algväärtusest vastavalt 24,5 l/min ja 3,3 l/min) ning β-agonistide kogukasutamise märkimisväärne vähenemine (muutus algtasemest vastavalt -26,1% ja -4,6%). Patsientide poolt teatatud päevaste ja öiste astma sümptomite näitajate paranemine oli oluliselt parem kui platseebo puhul.

Täiskasvanutega läbiviidud uuringud on näidanud montelukasti võimet täiendada inhaleeritavate kortikosteroidide kliinilist toimet (inhaleeritava beklometasooni ja montelukasti algse määra muutus (%) võrreldes beklometasooniga. PEF1: 5,43% ja 1,04%; β-agonistide kasutamine: -8,70% ja 2,64%). Võrreldes inhaleeritava beklometasooniga (200 μg kaks korda päevas, vaheseade), ilmnes montelukastil kiirem esialgne ravivastus, kuigi beklometasoonil oli 12-nädalase uuringu jooksul suurem keskmine terapeutiline toime (protsentuaalne muutus algmääras OFV1: 7,49% ja 13,3%; β-agonisti kasutamine: -28,28% ja -43,89%). Kuid võrreldes beklometasooniga saavutas sarnase kliinilise vastuse rohkem montelukastiga ravitud patsiente (st 50% beklometasooniga ravitud patsientidest saavutas paranemise EFV1 ligikaudu 11% või rohkem algtasemest, samas kui 42% montelukastiga ravitud patsientidest saavutas sama ravivastuse).

Viidi läbi kliiniline uuring, et hinnata montelukasti kui vahendit hooajalise allergilise riniidi sümptomaatiliseks raviks üle 15-aastastel astma ja samaaegse hooajalise allergilise riniidiga patsientidel. Selles uuringus näidati, et montelukasti tabletid, mida manustati annuses 10 mg üks kord ööpäevas, näitasid võrreldes platseeboga statistiliselt olulist paranemist keskmise ööpäevase riniidi sümptomite skooris. Keskmine päevane riniidi sümptomite skoor on päeva jooksul hinnatud ninasümptomite keskmine (keskmine ninakinnisus, rinorröa, aevastamine, ninasügelus) ja öösel (keskmine ninakinnisus ärkamisel, uinumisraskused ja öiste ärkamiste sagedus). Võrreldes platseebo kasutamisega saadi patsientide ja arstide allergilise riniidi ravi üldhinnangus oluliselt paremaid tulemusi. Selle uuringu esmane eesmärk ei olnud selle astma ravi efektiivsuse hindamine.

8-nädalases uuringus, milles osalesid 6–14-aastased lapsed, parandas montelukasti annus 5 mg üks kord päevas võrreldes platseeboga oluliselt hingamisfunktsiooni (muutus algtasemest). SPF1: 8,71% vs 4,16%, hommikuse PSV muutus: 27,9 l/min vs 17,8 l/min) ja vähendas β-agonisti kasutamise sagedust vastavalt vajadusele (muutus algtasemest -11,7% vs +8,2%).

Täiskasvanutega läbiviidud 12-nädalases uuringus demonstreeriti treeninguga seotud bronhospasmi (EAB) olulist vähenemist (maksimaalne EFV1 22,33% montelukasti ja 32,40% platseebo puhul, aeg taastumiseni 5% algsest EFV1 44,22 min (versus 60,64 min). Seda toimet täheldati 12-nädalase uuringuperioodi jooksul. BFN vähenemist demonstreeriti ka lühikeses uuringus, milles osalesid lapsed vanuses 6 kuni 14 aastat (maksimaalne OFV1 18,27% vs 26,11%; taastumisaeg 5% ulatuses esialgsest OFV1 17,76 min vs. 27,98 min). Mõlemas uuringus ilmnes toime intervalli lõpus, kui seda manustati üks kord päevas.

Aspiriinitundlikel patsientidel, kes said praegust ravi inhaleeritavate ja/või suukaudsete kortikosteroididega, parandas ravi montelukastiga võrreldes platseeboga oluliselt astma kontrolli (algse ravi muutusi). PEF1 on 8,55% vs -1,74% ja muutus β-agonisti kogukasutuse vähenemises -27,78% vs 2,09%.

Farmakokineetika

Montelukast imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti. Pärast 10 mg õhukese polümeerikattega tablettide manustamist täiskasvanutele tühja kõhuga saavutas keskmine maksimaalne kontsentratsioon ( Cmax) plasmakontsentratsioon saavutati 3 tunni pärast ( Tmax). Keskmine biosaadavus suukaudsel manustamisel on 64%. Tavalise toidu tarbimine ei mõjutanud biosaadavust ja Cmax suukaudse manustamise ajal. Ohutus ja efektiivsus on kinnitatud kliinilistes uuringutes 10 mg õhukese polümeerikattega tablettidega olenemata söögiajast.

5 mg närimistablettide puhul Cmax täiskasvanutel saavutati 2 tundi pärast tühja kõhuga allaneelamist. Keskmine suukaudne biosaadavus on 73% ja väheneb 63%-ni, kui seda võetakse koos tavalise toidukorraga.

Levitamine

Rohkem kui 99% montelukastist seondub plasmavalkudega. Montelukasti jaotusruumala statsionaarses faasis on keskmiselt 8...11 liitrit. Rottidega läbiviidud uuringutes, kus kasutati radioaktiivselt märgistatud montelukasti, oli vere-aju barjääri läbimine minimaalne. Lisaks oli radioisotoobiga märgistatud materjali kontsentratsioon kõigis teistes kudedes 24 tundi pärast annuse manustamist samuti minimaalne.

Ainevahetus

Montelukast metaboliseerub aktiivselt. Terapeutiliste annustega läbiviidud uuringutes ei määratud montelukasti metaboliitide püsikontsentratsiooni plasmas täiskasvanutel ega imikutel.

Tsütokroom P450 2C8 on montelukasti metabolismi peamine ensüüm. Lisaks mängivad tsütokroomid CYP 3A4 ja 2C9 montelukasti metabolismis vähest rolli, kuigi itrakonasool (CYP WA4 inhibiitor) ei muutnud montelukasti farmakokineetilisi parameetreid tervetel vabatahtlikel, kes said 10 mg montelukasti. In vitro uuringute tulemuste kohaselt, milles kasutati inimese maksa mikrosoome, ei inhibeeri montelukasti terapeutiline plasmakontsentratsioon tsütokroome P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ja 2D6. Metaboliitide osalemine montelukasti terapeutilises toimes on minimaalne.

Väljavõtmine

Montelukasti plasmakliirens tervetel täiskasvanud vabatahtlikel on keskmiselt 45 ml/min. Pärast isotoopmärgistatud montelukasti suukaudset manustamist eritub 86% 5 päeva jooksul väljaheitega ja vähem kui 0,2% uriiniga. Koos montelukasti suukaudse biosaadavusega näitab see, et montelukasti ja selle metaboliidid erituvad peaaegu täielikult sapiga.

Farmakokineetika erinevates patsientide rühmades

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna montelukast ja selle metaboliidid erituvad sapiga, ei peeta neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel annuse kohandamist vajalikuks. Puuduvad andmed montelukasti farmakokineetika kohta raske maksafunktsiooni häirega patsientidel (rohkem kui 9 punkti Child-Pugh skaalal).

Montelukasti suurte annuste (20- ja 60-kordne täiskasvanutele soovitatavatest annustest) võtmisel täheldati teofülliini plasmakontsentratsiooni langust. Soovitatava annuse 10 mg üks kord ööpäevas võtmisel seda toimet ei täheldata.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus ravimi komponentide suhtes. Alla 15-aastased lapsed (10 mg annuse jaoks).

Kõrvalmõjud Singulara

Montelukasti on kliinilistes uuringutes hinnatud:

• 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid – ligikaudu 4000 astmahaige 15-aastasel ja vanemal patsiendil;
• 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid - ligikaudu 400 astma ja hooajalise allergilise riniidiga patsiendil vanuses 15 aastat ja vanemad;
• 5 mg närimistabletid – ligikaudu 1750 astmahaigil vanuses 6–14 aastat.

Kliinilistes uuringutes teatati järgmistest kõrvaltoimetest sageli (≥ 1/100 kuni

Tabel 1

Elundsüsteemide klassid	Täiskasvanud patsiendid ja lapsed alates 15 eluaastast (kaks 12-nädalast uuringut; n=795)
Närvisüsteem	Peavalu
Seedetrakti (GIT) häired	Kõhuvalu

Kliiniliste uuringute käigus ei muutunud ohutusprofiil väikese arvu täiskasvanud patsientide 2-aastase ja 6–14-aastaste laste 12-kuulise pikaajalise ravi ajal.

Turustamisjärgne periood

Turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide klasside ja konkreetsete terminite järgi tabelis 2. Esinemissagedus on kindlaks määratud asjakohaste kliiniliste uuringute andmete alusel.

Tabel 2

Elundsüsteemide klass	Kõrvaltoimed	Sagedus*
Infektsioonid ja infestatsioonid	Ülemiste hingamisteede infektsioonid †	väga tihti
Vere- ja lümfisüsteemi häired	Kalduvus verejooksu suurenemisele.	harva
	Trombotsütopeenia	väga harva
Immuunsussüsteem	Ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaksia	harva
	Maksa eosinofiilne infiltratsioon	väga harva
Vaimse poole pealt	Unehäired, sh õudusunenäod, unetus, somnambulism, ärevus, agitatsioon, sealhulgas agressiivne käitumine või vaenulikkus, depressioon, psühhomotoorne hüperaktiivsus (sh ärrituvus, rahutus, treemor §)	harva
	Tähelepanupuudulikkuse häire, mäluhäired, puugid.	harva
	Hallutsinatsioonid, desorientatsioon, enesetapumõtted ja -käitumine (suitsidaalsus), obsessiiv-kompulsiivne häire, düsfeemia	väga harva
Närvisüsteem	Pearinglus, unisus, paresteesia/hüpoesteesia, krambid	harva
Südame poolel	Südamepekslemine	harva
Hingamissüsteem, rindkere ja mediastiinumi organid.	Ninaverejooks	harva
	Churg-Strossi sündroom (vt lõik "Manustamise üksikasjad"), kopsueosinofiilia	väga harva
Seedetrakti häired	Kõhulahtisus ‡, iiveldus ‡, oksendamine ‡	sageli
	Suukuivus, düspepsia.	harva
Maksa ja sapiteede süsteem	Seerumi transaminaaside (ALAT, ASAT) tõus	sageli
	Hepatiit (sealhulgas kolestaatiline, hepatotsellulaarne ja segatud maksahaigus)	väga harva
Nahk ja nahaalused kuded	Lööve ‡	sageli
	Hematoom, nõgestõbi, sügelus.	harva
	Angioödeem	harva
	Nodulaarne erüteem, multiformne erüteem	väga harva
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused	Artralgia, müalgia, sealhulgas lihaskrambid	harva
Neerude ja kuseteede häired	Enurees lastel	harva
Ravimi võtmisest põhjustatud üldised häired ja kõrvaltoimed	Püreksia ‡	sageli
	Asteenia/väsimus, halb enesetunne, tursed	harva
*Sagedus määratakse kliiniliste uuringute andmebaasis olevate teadete sageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni † Sellest kõrvaltoimest teatati kliiniliste uuringute käigus montelukasti kasutanud patsientidel ja platseebot saanud patsientidel väga sageli. ‡ Seda kõrvaltoimet teatati kliiniliste uuringute käigus montelukasti kasutanud patsientidel ja platseebot saanud patsientidel sageli. § Harva.

Üleannustamine

Spetsiifiline teave Singulair® üleannustamise ravi kohta puudub. Kroonilise astma uuringutes manustati montelukasti täiskasvanud patsientidele 22 nädala jooksul annustes kuni 200 mg ööpäevas ja lühiajalistes uuringutes kuni 900 mg ööpäevas ligikaudu ühe nädala jooksul ilma kliiniliselt oluliste kõrvaltoimeteta.

Turuletulekujärgsel kasutamisel ja kliinilistes uuringutes on teatatud Singulair® ägedast üleannustamisest. Need hõlmasid ravimi manustamist täiskasvanutele ja lastele annustes, mis ületasid 1000 mg (ligikaudu 61 mg/kg 42-kuusel lapsel). Saadud kliinilised ja laboratoorsed andmed vastasid patsientide ja laste ohutusprofiilile. Enamikul üleannustamise juhtudest ei teatatud kõrvaltoimetest. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas Singulair® ravimi ohutusprofiiliga ja hõlmasid järgmist: kõhuvalu, unisus, janu, peavalu, oksendamine ja psühhomotoorne hüperaktiivsus.

Ei ole teada, kas montelukast eritub peritoneaaldialüüsi või hemodialüüsi teel.

Koostoimed teiste ravimitega

Singulairi võib manustada koos teiste ravimitega, mida tavaliselt kasutatakse astma profülaktikaks või pikaajaliseks raviks. Ravimite koostoimeuuringus ei avaldanud montelukasti soovitatav kliiniline annus olulist kliinilist mõju järgmiste ravimite farmakokineetikale: teofülliin, prednisoon, prednisoloon, suukaudsed kontratseptiivid (etinüülöstradiool/noretindroon 35/1), terfenadiin, digoksiin ja varfariin. .

Patsientidel, kes võtsid samaaegselt fenobarbitaali, vähenes montelukasti kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) ligikaudu 40%. Kuna montelukasti metaboliseerivad CYP ZA4, 2C8 ja 2C9, tuleb olla ettevaatlik, eriti laste puhul, kui montelukasti manustatakse koos CYP ZA4, 2C8 ja 2C9 indutseerijatega, nt. fenütoiin, fenobarbitaal ja rifampitsiin.

In vitro uuringud on näidanud, et montelukast on tugev CYP 2C8 inhibiitor. Siiski näitasid montelukasti ja rosiglitasooni (marker-substraat; metaboliseerub CYP 2C8 vahendusel) hõlmava kliinilise ravimite koostoime uuringu andmed, et montelukastil ei ole CYP 2C8. inhibiitorsisse vivo. Seegamontelukast ei mõjuta oluliselt selle ensüümi poolt metaboliseeruvate ravimite (nt paklitakseel, rosiglitasoon ja repagliniid) metabolismi.

In vitro uuringutes leiti, et montelukast on CYP 2C8 ning vähemal määral 2C9 ja 3A4 substraat. Kliinilises ravimite koostoimeuuringus, milles osales montelukasti ja gemfibrosiili (CYP 2C8 ja 2C9 inhibiitor), suurendas gemfibrosiil montelukasti süsteemset ekspositsiooni 4,4 korda. Samaaegsel kasutamisel gemfibrosiili või teiste CYP 2C8 inhibiitoritega ei ole montelukasti annuse kohandamine vajalik, kuid arst peab arvestama kõrvaltoimete suurenenud riskiga.

Vastavalt tulemustele in vitro Uuringute kohaselt ei esine kliiniliselt olulisi koostoimeid vähem tugevatoimeliste CYP 2C8 inhibiitoritega (nt trimetoprim). Montelukasti samaaegne manustamine itrakonasooliga, mis on tugev CYP 3A4 inhibiitor, ei suurendanud oluliselt montelukasti süsteemset ekspositsiooni.

Ladustamistingimused

Hoida originaalpakendis temperatuuril mitte üle 30 °С.

Hoida lastele kättesaamatus kohas.

Erijuhised

Patsiente tuleb hoiatada, et Singulair® suukaudset manustamist ei kasutata kunagi ägedate astmahoogude raviks ja et nad peaksid alati kaasas kandma sobivat erakorralist ravimit. Ägeda rünnaku korral tuleb kasutada lühitoimelisi inhaleeritavaid β-agoniste. Patsiendid peaksid konsulteerima oma arstiga niipea kui võimalik, kui nad vajavad tavapärasest rohkem lühitoimelist β-agonisti.

Ravi inhaleeritavate või suukaudsete kortikosteroididega ei tohi järsult asendada montelukastiga.

Puuduvad tõendid selle kohta, et suukaudsete kortikosteroidide annust saab montelukasti samaaegsel kasutamisel vähendada.

Montelukasti kasutavatel igas vanuses patsientidel on teatatud neuropsühhiaatrilistest reaktsioonidest, nagu käitumismuutused, depressioon ja suitsidaalsus (vt lõik Kõrvaltoimed). Manifestatsioonid võivad olla tõsised ja võivad püsida, kui ravi ei katkestata. Seetõttu tuleb neuropsühhiaatriliste sümptomite ilmnemisel montelukasti kasutamine katkestada. Patsiendid ja/või hooldajad peaksid olema neuropsühhiaatriliste reaktsioonide suhtes tähelepanelikud ja käitumuslike muutuste ilmnemisel oma arstile teatama.

Üksikjuhtudel võib astmavastaseid ravimeid, sealhulgas montelukasti saavatel patsientidel tekkida süsteemne eosinofiilia, mõnikord koos vaskuliidi kliiniliste ilmingutega, nn Churg-Strossi sündroom, mida ravitakse süsteemse kortikosteroidraviga. Selliseid juhtumeid on tavaliselt (kuid mitte alati) seostatud kortikosteroidravimi annuse vähendamise või ärajätmisega. Võimalust, et leukotrieeni retseptori antagoniste võib seostada Churg Strossi sündroomi esinemisega, ei saa ümber lükata ega kinnitada. Arstid peavad olema teadlikud võimalusest, et patsientidel võib tekkida eosinofiilia, vaskuliitne lööve, kopsusümptomite süvenemine, südamega seotud tüsistused ja/või neuropaatia. Patsiendid, kellel tekivad sellised sümptomid, tuleb uuesti hinnata ja nende raviskeem üle vaadata.

Ravi montelukastiga takistab aspiriinist sõltuva astmaga patsientidel aspiriini või teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamist.

Harvaesinevate pärilike haigustega, nagu galaktoositalumatus, Lapp-laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, mis tähendab, et see on praktiliselt naatriumivaba.

Kasutamine raseduse või imetamise ajal.

Rasedus. Loomkatsed ei näidanud kahjulikku toimet rasedusele ega embrüo/loote arengule.

Olemasolevad andmed montelukasti kasutamise kohta rasedatel tehtud prospektiivsetest ja retrospektiivsetest kohortuuringutest, milles hinnati olulisi kaasasündinud väärarenguid lastel, ei ole näidanud ravimi kasutamisega seotud riski. Olemasolevatel uuringutel on metodoloogilised piirangud, sealhulgas väike valimi suurus, mõnel juhul retrospektiivne andmete kogumine ja kokkusobimatud võrdlusrühmad.

Singulair®-i tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui see on hädavajalik.

Rinnaga toitmine. Rottidega läbiviidud uuringud on näidanud, et montelukast eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas montelukast eritub naistel rinnapiima.

Singulairi võib imetamise ajal kasutada ainult siis, kui seda peetakse tingimusteta vajalikuks.

Võimalus mõjutada reaktsioonikiirust mootorsõidukite või muude mehhanismide juhtimisel.

Montelukast ei mõjuta eeldatavasti patsiendi võimet juhtida mootorsõidukeid ega muid mehhanisme. Siiski on väga harva teatatud uimasusest või pearinglusest.

Säilitusaeg

3 aastat.

Ärge kasutage ravimit pärast pakendil märgitud kõlblikkusaja lõppu.