Hemofagotsütaarne lümfohistiootsütoos

Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos on tavalistest makrofaagidest arenev haiguste rühm, mida iseloomustab kiire ja surmav kulg; mille peamised kliinilised sümptomid on palavik, massiline splenomegaalia, bi- või pantsütopeenia, hüpofibrinogeemia, hüpertriglütserideemia ja kesknärvisüsteemi kahjustuse sümptomid. Lümfohistiotsütoosil on kaks rühma - primaarne (perekondlik ja sporaadiline) autosoom-retsessiivse pärandumistüübiga ning sekundaarne, mis on seotud erinevate infektsioonide, immuunpuudulikkuse, autoimmuunhaiguste ja muude haigustega. Histiotsüütide Selts liigitab primaarse hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi makrofaagide rakkudest pärinevate histiotsütooside rühmaks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemioloogia

Primaarne (perekondlik ja sporaadiline) hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos esineb erinevates etnilistes rühmades ja on levinud kogu maailmas. Primaarse hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi esinemissagedus on J. Henteri andmetel ligikaudu 1,2 juhtu 1 000 000 alla 15-aastase lapse kohta või 1 juhtu 50 000 vastsündinu kohta. Need arvud on võrreldavad fenüülketonuuria või galaktoseemia levimusega vastsündinutel.

Primaarse hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosiga haigete poiste ja tüdrukute suhe on ligikaudu võrdne. 56–80%-l lastest tekib haigus esimesel eluaastal ja mõnel neist diagnoositakse see sündides, umbes 20%-l lastest ilmnevad haiguse esimesed kliinilised tunnused pärast 3. eluaastat. On andmeid haiguse debüüdi kohta hilisemas eas: 6, 8, 12, 25 aasta vanuselt. Oluline on märkida, et haigete õdede-vendade vanus langeb väga sageli kokku. Umbes pooltel juhtudel on positiivne perekondlik anamnees – haiged õed-vennad või veresugulusabielu.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Põhjused hemofagotsütaarne lümfohistiootsütoos.

Lümfohistiotsütoosi sümptomite kompleksi kirjeldasid esmakordselt 1952. aastal JWFarquhar ja AEClaireaux. Autorid kirjeldasid kiiresti progresseeruvat, surmaga lõppevat haigust kahel vastsündinud õel-vennal. Mõlema patsiendi kliinilises pildis, infektsiooni puudumisel, domineerisid palavik, oksendamine, kõhulahtisus, suurenenud erutuvus ja väljendunud splenomegaalia, laboratoorsetes muutustes esinesid normokroomne aneemia, granulotsütopeenia ja trombotsütopeenia. Mõlemal juhul lõppes haigus surmavalt. Lahkamisel avastati lümfisõlmedes, maksas ja neerudes märkimisväärne histiotsütaarne proliferatsioon (luuüdi ei uuritud) koos aktiivse fagotsütoosiga peamiselt erütrotsüütides, samuti lümfotsüütides ja granulotsüütides. Seejärel diagnoositi sarnane haigus selle pere neljandal lapsel. Autorid liigitasid selle sündroomi histiotsütooside rühma, mida nimetatakse "perekondlikuks hemofagotsütaarseks retikuloosiks", rõhutades selle erinevust Letterer-Siwe tõvest mitmes aspektis: perekondlik iseloom, luudefektide puudumine ja hemofagotsütoosi esinemine kahjustatud kudedes. Järgmised etapid laste lümfohistiotsütoosi kliiniliste ja diagnostiliste ilmingute uurimisel olid G. Janka 1983. aastal avaldatud ülevaade (123 haigusjuhtu) ja 1996. aastal loodud rahvusvaheline laste hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi register, mis algselt hõlmas 122 last. Haiguse üksikasjalik uuring suurel patsientide rühmal võimaldas sõnastada diagnostilised kriteeriumid ja pakkuda välja selle sündroomi raviprotokolli. Praeguseks on hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi geneetiline olemus osaliselt lahti mõtestatud, kuid mõningaid patogeneesi aspekte pole tänapäevalgi piisavalt uuritud.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenesis

Primaarse hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi pärilikku olemust oletati juba varajastes uuringutes. Veresugulusabielude suur esinemissagedus hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosiga peredes, haiguse mitu juhtumit ühes põlvkonnas tervete vanematega, viitas autosoom-retsessiivsele pärandumisviisile, kuid alles tänapäevaste geneetilise analüüsi meetodite väljatöötamisega oli võimalik osaliselt dešifreerida perekondliku hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi (FHLH) teket.

Esimesed katsed geneetilise defekti lokaliseerimiseks tehti 1990. aastate alguses, tuginedes T-lümfotsüütide ja makrofaagide aktivatsiooni regulatsioonis osalevate geenidega seotud polümorfsete markerite seoseanalüüsile. Nende uuringute andmed võimaldasid kandidaatide nimekirjast välja jätta sellised geenid nagu CTLA-4, interleukiin (IL)-10 ja CD80/86. 1999. aastal tuvastati enam kui kahekümnes perekondlikus hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosiga perekonnas sadade polümorfsete markerite seoseanalüüs kaks olulist lookust: 9q21.3-22 ja 10qHl-22. Lookus 9q21.3-22 kaardistati neljas Pakistani perekonnas, kuid teiste rahvuste patsientidel ei tuvastatud selle lookuse osalust, mis viitab võimalikule „asutajaefektile“; selles piirkonnas asuvaid kandidaatgeene pole tänaseni tuvastatud.

Lümfohistiotsütoosi patogenees

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Sümptomid hemofagotsütaarne lümfohistiootsütoos.

Lümfohistiotsütoosi esmased sümptomid on arvukad ja mittespetsiifilised: palavik, millega kaasnevad seedetrakti patoloogia või viirusinfektsiooni sümptomid, progresseeruv hepatosplenomegaalia, lümfadenopaatia, mittespetsiifiline lööve, kollatõbi, tursed, kesknärvisüsteemi kahjustuse sümptomid ja harva hemorraagiline sündroom.

Seega on järgmised sümptomid praktiliselt kohustuslikud: pikaajaline hektiline palavik koos spontaanse taandumisega mõnedel patsientidel, mis ei allu antibakteriaalsele ravile; kiiresti kasvav põrn, sageli koos suurenenud maksaga. Kõiki teisi ilminguid avastatakse palju harvemini, keskmiselt kolmandikul patsientidest. Nende hulgas on: mööduv makulopapuloosne lööve, mõõduka raskusega laialt levinud lümfatsinopaatia, mille korral puuduvad konglomeraadid ja lümfisõlmede adhesioon üksteise ja ümbritsevate kudede külge; neuroloogilised sümptomid suurenenud erutuvuse, oksendamise, krampide, koljusisese hüpertensiooni tunnuste ja psühhomotoorse arengu hilinemise näol.

Lümfohistiotsütoosi sümptomid

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diagnostika hemofagotsütaarne lümfohistiootsütoos.

Lümfohistiotsütoosi olulisemad laboratoorsed tunnused on: muutused perifeerse vere pildis, mõnedes biokeemilistes parameetrites ja lümfotsütaarse-monotsütaarse iseloomuga tserebrospinaalvedeliku mõõdukas pleotsütoos. Kõige sagedamini avastatakse aneemiat ja trombotsütopeeniat. Aneemia on tavaliselt normotsütaarne, ebapiisava retikulotsütoosiga, mis on põhjustatud punaste vereliblede intramedullaarsest hävimisest ja TNF pärssivast toimest. Trombotsütopeenia on diagnostiliselt olulisem element, mis võimaldab meil hinnata sündroomi aktiivsuse astet ja ravi aktiivsust. Leukotsüütide arv võib varieeruda, kuid kõige sagedamini avastatakse leukopeenia neutrofiilide tasemega alla 1000 μl kohta; leukotsüütide valemis avastatakse sageli hüperbasofiilse tsütoplasmaga atüüpilisi lümfotsüüte.

Perifeerse vere tsütopeenia ei ole tavaliselt seotud luuüdi hüpotsellulaarsuse ega düsplaasiaga. Vastupidi, luuüdi on rikas rakuliste elementide poolest, välja arvatud haiguse hilisemad staadiumid. G. Janka andmetel ei esine 2/3-l 65-st patsiendist luuüdis muutusi ega spetsiifilisi muutusi ilma küpsemise ja hüpotsellulaarsuse häireteta. Hemofagotsütoosi fenomeni ei avastata kõigil patsientidel ja sageli võimaldavad ainult luuüdi ja teiste kahjustatud organite korduvad uuringud tuvastada hemofagotsüütide rakke.

Lümfohistiotsütoosi diagnoosimine

[ 25 ], [ 26 ]

Ravi hemofagotsütaarne lümfohistiootsütoos.

Valdaval enamikul juhtudest on haigus surmav. Üks esimesi hemofagotsütaarset lümfohistiotsütoosi käsitlevaid ülevaateid teatas, et keskmine elulemus haigussümptomite ilmnemisest oli ligikaudu 6–8 nädalat. Enne tänapäevaste keemiaravi ja immunosupressiivse ravi protokollide ning luuüdi siirdamise/vereloome siirdamise kasutuselevõttu oli keskmine elulemus 2–3 kuud.

G. Janka 1983. aastal kirjanduse ülevaates esitatud andmete kohaselt suri 101 patsiendist 40 esimesel haiguskuul, veel 20 teisel haiguskuul, ainult 12% patsientidest elas üle kuue kuu, ellu jäi vaid 3 last.

Esimene tõeline terapeutiline edu hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi ravis oli epipodofüllotoksiini VP16-213 (VP-16) kasutamine kahel lapsel, mis võimaldas saavutada täieliku remissiooni (1980). Hiljem tekkis aga mõlemal lapsel retsidiiv koos KNS-kahjustusega, mis lõppes surmaga 6 kuud ja 2 aastat pärast diagnoosi saamist. Lähtudes asjaolust, et VP-16 ei tungi läbi hematoentsefaalbarjääri, viisid A. Fischer jt 1985. aastal läbi nelja lapse kombineeritud ravi VP-16, steroidide ja intratekaalse metotreksaadi kombinatsiooniga või koljusisese kiiritusega. Kõik neli last olid avaldamise ajal remissioonis ja jälgimine kestis 13–27 kuud.

Lümfohistiotsütoosi ravi