Müeloomi hulgimüeloom

Hulgimüeloom (müelomatoos; plasmarakkude müeloom) on plasmarakkude kasvaja, mis toodab monoklonaalset immunoglobuliini, mis tungib lähedalasuvasse luukoesse ja hävitab selle.

Haiguse kõige sagedasemad ilmingud on luuvalu, neerupuudulikkus, hüperkaltseemia, aneemia ja korduvad infektsioonid. Diagnoosimiseks on vaja M-valgu olemasolu (sageli esineb uriinis ja puudub seerumis), luude destruktiivseid muutusi, kergete ahelate määramist uriinis ja plasmarakkude arvu suurenemist luuüdis. Tavaliselt on vaja luuüdi biopsiat. Spetsiifiline ravi hõlmab standardset keemiaravi (tavaliselt alküülivate ainete, glükokortikoidide, antratsükliinide, talidomiidiga) ja suurtes annustes melfalaani koos autoloogse perifeerse vere tüvirakkude siirdamisega.

Hulgimüeloomi esinemissagedus on 2–4 juhtu 100 000 elaniku kohta. Meeste ja naiste suhe on 6:1 ning enamik patsiente on üle 40 aasta vanad. Mustanahalistel on esinemissagedus kaks korda suurem kui valgetel. Etioloogia on teadmata, kuigi rolli mängivad kromosomaalsed ja geneetilised tegurid, kiiritus ja keemilised ühendid.

[ 1 ], [ 2 ]

Hulgimüeloomi patofüsioloogia

Plasmarakkude kasvajad (plasmotsütoomid) toodavad IgG-d umbes 55%-l ja IgA-d umbes 20%-l hulgimüeloomiga patsientidest. Bence-Jonesi proteinuuria, mis on vabade monoklonaalsete K- või X-kergete ahelate esinemine uriinis, esineb 40%-l neist patsientidest. 15–20%-l patsientidest eritavad plasmarakud ainult Bence-Jonesi valku. Neil patsientidel on luukoe hävimise, hüperkaltseemia, neerupuudulikkuse ja amüloidoosi esinemissagedus suurem kui teistel müeloomiga patsientidel. IgD müeloom esineb umbes 1%-l juhtudest.

Difuusne osteoporoos ehk luukoe lokaliseerunud hävimine tekib kõige sagedamini vaagna luudes, selgroos, ribides ja koljus. Kahjustused tekivad luukoe asendumisest leviva plasmotsütoomiga või osteoklastide aktiveerumisest pahaloomuliste plasmarakkude poolt sekreteeritavate tsütokiinide poolt. Osteolüütilised kahjustused on tavaliselt mitmekordsed, kuid mõnikord leitakse üksikuid luusiseseid kasvajaid. Ekstraosseoossed plasmotsütoomid on haruldased, kuid neid võib leida mis tahes koes, eriti ülemistes hingamisteedes.

Tavaliselt esinevad hüperkaltseemia ja aneemia. Sage on neerupuudulikkus (müeloomneer), mis on põhjustatud neerutuubulite täitumisest valgumassidega, tubulite epiteelirakkude atroofiast ja interstitsiaalse fibroosi tekkest.

Suurem vastuvõtlikkus bakteriaalsetele infektsioonidele on tingitud normaalse immunoglobuliini vähenenud tootmisest ja muudest teguritest. Sekundaarne amüloidoos esineb 10%-l müeloomiga patsientidest, kõige sagedamini Bence-Jonesi proteinuuriaga patsientidel.

Hulgimüeloomi sümptomid

Püsiv luuvalu (eriti selgroos ja rinnus), neerupuudulikkus ja korduvad bakteriaalsed infektsioonid on hulgimüeloomi kõige sagedasemad ilmingud. Patoloogilised luumurrud on sagedased. Lülisamba hävimine võib põhjustada seljaaju kokkusurumist ja parapleegiat. Peamine sümptom on sageli aneemia, mis võib olla ainus põhjus patsiendi läbivaatamiseks; mõnel patsiendil esinevad hüperviskoossussündroomi ilmingud (vt allpool). Perifeerne neuropaatia, karpaalkanali sündroom, ebanormaalne verejooks ja hüperkaltseemia sümptomid (nt polüuuria, polüdipsia) on sagedased. Lümfadenopaatia ja hepatosplenomegaalia on hulgimüeloomiga patsientidel haruldased.

Hulgimüeloomi diagnoosimine

Hulgimüeloomi kahtlustatakse üle 40-aastastel patsientidel, kellel esineb seletamatu luuvalu (eriti öösel või puhkeolekus), muud tüüpilised sümptomid või laboratoorsed kõrvalekalded, näiteks vere ja uriini valgusisalduse tõus, hüperkaltseemia, neerupuudulikkus või aneemia. Hindamine hõlmab rutiinset vereanalüüsi, valguelektroforeesi, radiograafilist uuringut ja luuüdi uuringut.

Hulgimüeloomi ilmingute variandid

Vorm	Iseloomulik
Ekstramedullaarne plasmatsütoom	Plasmotsütoomid leitakse väljaspool luuüdi.
Üksildane luuplasmotsütoom	Plasmotsütoomi üksik luukahjustus, mis tavaliselt toodab M-valku
Osteosklerootiline müeloom (POEMS-sündroom)	Polüneuropaatia (krooniline põletikuline polüneuropaatia), organomegaalia (hepatomegaalia, splenomegaalia, lümfadenopaatia), endokrinopaatia (nt günekomastia, munandite atroofia), M-valgu puudulikkus, naha muutused (nt hüperpigmentatsioon, suurenenud karvakasv)
Mittesekretoorne müeloom	M-valgu puudumine seerumis ja uriinis, M-valgu olemasolu plasmarakkudes

Standardsed vereanalüüsid hõlmavad täielikku vereanalüüsi, erütrotsüütide settimist (ESR) ja vere keemilist koostist. Aneemia esineb 80%-l patsientidest, tavaliselt normotsütaarselt-normokroomse vormiga, kus moodustuvad mitmed aglutinaadid, mis tavaliselt sisaldavad 3–12 punast verelible.

Valgete vereliblede ja trombotsüütide arv on tavaliselt normaalne. BUN, seerumi kreatiniini ja kusihappe tase on sageli kõrgenenud ning ESR võib ületada 100 mm/h. Anioonide vahe on mõnikord madal. Hüperkaltseemia esineb diagnoosimise ajal 10%-l patsientidest.

Tehakse seerumi valkude elektroforees ja kui lõplikku tulemust ei saada, tehakse 24-tunnine uriini kontsentraadi valgu elektroforees. Seerumi valkude elektroforees tuvastab M-valgu 80–90%-l patsientidest. Ülejäänud 10–20% patsientidest tuvastab tavaliselt vabu monoklonaalseid kergeid ahelaid (Bence Jonesi valk) või IgD-d. Nendel patsientidel tuvastab uriini valkude elektroforees peaaegu alati M-valku. Immunofiksatsioonielektroforees identifitseerib M-valgu immunoglobuliinide klassi ja tuvastab sageli kerge ahela valgu, kui seerumi valkude immunoelektroforees oli vale-negatiivne. Immunofiksatsioonielektroforeesi on soovitatav teha, kui seerumi valkude elektroforees oli negatiivne ja on tugev müeloomi kahtlus.

Radiograafiline uuring hõlmab skeleti luude üldpilte. 80% juhtudest esineb difuusne osteoporoos või ümarate luude lüütilised muutused. Radionukliidne luude skaneerimine ei ole tavaliselt informatiivne. MRI võib anda detailsema pildi ja seda soovitatakse, kui esineb valu ja neuroloogilisi sümptomeid ning tavapärase radiograafia andmed puuduvad.

Samuti tehakse luuüdi aspiratsioon ja biopsia, mis näitavad plasmarakkude difuusset jaotumist või akumuleerumist, mis viitab luuüdi kasvaja olemasolule. Luuüdi kahjustus on tavaliselt ebaühtlane ja sagedamini määratakse suurenenud arv plasmarakke erineva küpsusastmega. Mõnikord on plasmarakkude arv normaalne. Plasmarakkude morfoloogia ei sõltu sünteesitud immunoglobuliini klassist.

Seerumi M-valguga patsiendil on põhjust kahtlustada müeloomi, kui Bence-Jonesi proteinuuria tase on suurem kui 300 mg/24 h, esinevad osteolüütilised kahjustused (ilma metastaatilise vähi või granulomatoosse haiguse tunnusteta) ja luuüdis on suurenenud plasmarakkude arv.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Hulgimüeloomi ravi

Patsiendid vajavad ulatuslikku toetavat ravi. Ambulatoorne toetav ravi aitab säilitada luutihedust. Valuvaigistid ja kiiritusravi palliatiivsed annused (18–24 Gy) võivad leevendada luuvalu. Kiiritusravi võib aga keemiaravi toimet segada. Kõik patsiendid peaksid saama ka bisfosfonaate, mis vähendavad skeleti tüsistuste riski, leevendavad luuvalu ja omavad kasvajavastast toimet.

Piisav hüdratsioon on neerukahjustuse ennetamine. Isegi pikaajalise ja massiivse Bence-Jonesi proteinuuriaga (10–30 g/päevas) patsiendid saavad neerufunktsiooni säilitada, kui nende uriinieritus on üle 2000 ml/päevas. Bence-Jonesi proteinuuriaga patsientidel võib kõrge osmolaarsusega intravenoosse kontrastaine manustamisega kaasnev dehüdratsioon põhjustada ägedat neerupuudulikkust.

Hüperkaltseemiat ravitakse rohke hüdratsiooni ja bisfosfonaatidega, mõnikord ka 60–80 mg prednisolooniga suu kaudu päevas. Kuigi enamik patsiente ei vaja allopurinooli, on neerupuudulikkuse või hüperurikeemia sümptomite korral näidustatud 300 mg päevas.

Näidustatud on profülaktiline vaktsineerimine pneumokokknakkuse ja gripi vastu. Antibiootikume määratakse dokumenteeritud bakteriaalsete infektsioonide korral ja rutiinset profülaktilist antibiootikumravi ei soovitata. Profülaktiline intravenoosne immunoglobuliin võib vähendada nakkuslike tüsistuste riski ja seda määratakse tavaliselt patsientidele, kellel esinevad sagedased korduvad infektsioonid.

Rekombinantset erütropoetiini (40 000 Ü subkutaanselt 3 korda nädalas) kasutatakse patsientidel, kellel on aneemia, mida keemiaravi ei korrigeeri. Kui aneemia viib südame-veresoonkonna häireteni, kasutatakse punaste vereliblede ülekannet. Hüperviskoossussündroomi tekkimisel tehakse plasmaferees. Keemiaravi on näidustatud seerumi või uriini M-valgu vähendamiseks. Posttsütostaatiline neutropeenia võib kaasa aidata nakkuslike tüsistuste tekkele.

Standardne keemiaravi koosneb tavaliselt suukaudse melfalaani [0,15 mg/(kg x päevas) suukaudselt] ja prednisolooni (20 mg 3 korda päevas) kuuridest iga 6 nädala järel, kusjuures ravivastust hinnatakse 3-6 kuu pärast. Polükeemiaravi saab läbi viia erinevate raviskeemide abil, kasutades ravimeid intravenoosselt. Need raviskeemid ei paranda pikaajalist elulemust võrreldes melfalaani ja prednisolooni kombinatsiooniga, kuid võivad neerufunktsiooni häirega patsientidele pakkuda kiiremat ravivastust. Autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine on näidustatud alla 70-aastastele patsientidele, kellel on piisav südame-, maksa-, kopsu- ja neerufunktsioon ning stabiilne haigus või hea ravivastus pärast mitut standardse keemiaravi kuuri. Need patsiendid saavad esialgset keemiaravi vinkristiini, doksorubitsiini ja deksametasooniga või deksametasooniga koos talidomiidiga. Kui müeloidse kasvufaktori manustamine on vajalik, ei määrata luuüdi funktsiooni pärssivaid ravimeid, alküülivaid aineid ja nitrosoureasid. Allogeenne siirdamine koos mitte-müeloablatiivsete konditsioneerimisrežiimidega (nt madala annusega tsüklofosfamiid ja fludarabiin või kiiritusravi) võib mõnedel patsientidel parandada haigusvaba elulemust 5-10 aastani tänu vähenenud toksilisusele ja immuunallogeense müeloomivastase toime olemasolule. See meetod on näidustatud alla 55-aastastele patsientidele, kellel on hea füsioloogiline reserv. Retsidiveerunud või refraktaarse müeloomi korral kasutatakse uusi ravimeid (talidomiid, immunomoduleerivad ravimid, proteasoomi inhibiitorid); nende ravimite efektiivsust esmavaliku ravina uuritakse.

Säilitusraviks kasutatakse mittekemoterapeutilisi ravimeid, sh interferooni, mis annavad pikaajalise toime, kuid millel on ka kõrvaltoimeid. Glükokortikoidide kasutamist säilitusravina uuritakse.

Hulgimüeloomi prognoos

Hulgimüeloom on progresseeruv haigus, mille keskmine elulemus on standardse keemiaravi korral umbes 3-4 aastat ja suure annuse keemiaravi ja tüvirakkude siirdamise korral umbes 4-5 aastat. Ravi parandab elukvaliteeti ja pikendab eluiga 60%-l patsientidest. Diagnoosi ajal esinevate ebasoodsate prognostiliste tunnuste hulka kuuluvad kõrge seerumi või uriini M-valgu tase, kõrgenenud seerumi beeta2 mikroglobuliini tase (> 6 μg/ml), difuussed luukahjustused, hüperkaltseemia, aneemia ja neerupuudulikkus.