Vaktsineerimine inimese papilloomiviiruse (HPV) vastu

Rohkem kui 120 inimese papilloomiviiruse tüübist nakatab üle 30 tüübi suguelundeid. Naiste nakatumine HPV-ga on emakakaelavähi tekke kõige olulisem tegur, HPV-d tuvastati 99,7% biopsiatest nii lamerakk-kartsinoomi kui ka adenokartsinoomi puhul. Inimese papilloomiviiruse (HPV) vastane vaktsineerimine on emakakaelavähi esinemissagedust oluliselt vähendanud.

HPV-nakkuse tagajärjel tekkiv emakakaelavähk läbib mitmeid histoloogilisi eelkäijaid – 2. ja 3. astme limaskesta intraepiteliaalne neoplaasia (CIN 2/3) ning adenokartsinoom in situ (AIS). HPV võib põhjustada häbeme (VIN 2/3) ja tupe (VaIN 2/3) intraepiteliaalset neoplaasiat ning 35–50% kõigist vähijuhtudest selles asukohas. HPV põhjustab ka peenise, päraku ja suuõõne vähki.

HPV-nakkus tekib seksuaalse aktiivsuse algusega, selle intensiivsus suureneb koos seksuaalpartnerite arvuga. Taanis avastati HPV-nakkus 60%-l uuritutest 15–17-aastaselt, kusjuures HPV-nakkus vähenes vanusega. Enamik nakkusjuhtumeid on subkliinilised, kuid üsna sageli progresseeruvad nakatunud limaskestade muutused papilloomide või vähi tekkeks.

Kõik HPV tüübid jagunevad kahte rühma: kõrge ja madala onkogeense riskiga. Kõrge riskiga rühma kuuluvad viirusetüübid 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82. Euroopas on kõige levinumad onkogeensed viirusetüübid tüübid 16 ja 18, mida avastati 85% emakakaelavähi juhtudest. Harvemini esinevad onkogeensed tüübid 31, 33, 45, 52.

Madala onkogeense riskiga rühma kuuluvad HPV tüübid 6 ja 11, mis põhjustavad 90% suguelundite kondülomatoosi juhtudest (maailmas registreeritakse igal aastal umbes 30 miljonit uut kondülomatoosi juhtu); need on võimelised põhjustama ainult emakakaela madala astme intraepiteliaalset neoplasiat (CIN I). Samad HPV tüübid põhjustavad lastel ja täiskasvanutel korduvat respiratoorset papillomatoosi (RRP), samuti märkimisväärset osa naha tüükadest.

Emakakaelavähk on naiste suguelundite teine levinuim pahaloomuline kasvaja, jäädes alla vaid rinnavähile. Igal aastal diagnoositakse maailmas umbes 470 000 uut emakakaelavähi juhtu, mis moodustab 14,2% kõigist naiste pahaloomulistest kasvajatest.

Emakakaelavähk on Venemaa tervishoiu jaoks oluline probleem; 2004. aastal registreeriti see 12 700 naisel - umbes 5% kõigist pahaloomulistest kasvajatest ja 31% naiste suguelundite pahaloomulistest kasvajatest (12 juhtu 100 000 naise kohta) - see onkoloogiliste haiguste struktuuris 5. koht.

Inimese papilloomiviiruse vaktsiini immuunsus ja efektiivsus

Kuna emakakaelavähi teke võib nakatumise hetkest võtta 15–20 aastat, hinnatakse vaktsiinide efektiivsust immuunvastuse ja limaskesta eelvähiliste muutuste (CIN II/3, AIS, VIN II/3, VaIN II/3) sageduse vähenemise järgi. Mõlemad vaktsiinid indutseerivad neutraliseerivate antikehade teket tiitrites, mis on palju kõrgemad kui loomuliku infektsiooni korral. HPV-vaktsiin Gardasil viib spetsiifiliste antikehade tekkeni nelja HPV tüübi vastu kaitsvas tiitris enam kui 99%-l vaktsineeritud inimestest (kellel vaktsineerimise ajal oli vaktsiiniviiruste DNA negatiivne) vähemalt 5 aasta jooksul. Mõlema soo noorukite geomeetrilised keskmised tiitrid (cLIA järgi) olid 2 korda kõrgemad kui 15–26-aastastel naistel.

Cervarixi vaktsiin põhjustab kõigil seronegatiivselt vaktsineeritud 15–25-aastastel naistel spetsiifiliste antikehade teket HPV tüüpide 16 ja 18 vastu kaitsvas tiitris, maksimaalne tiiter tuvastati 7. kuul, kaitsva tiitriga antikehad püsivad pärast vaktsineerimist vähemalt 6,4 aastat (76 kuud). 10–14-aastastel noorukitel olid antikehade tiitrid pärast vaktsineerimist kaks korda kõrgemad.

Vaktsiinitüvedega nakatumata isikutel on mõlemad vaktsiinid 96–100% efektiivsed vaktsiini HPV tüüpide nakatumise ja nende püsivuse ennetamisel ning 100% efektiivsed nende poolt esilekutsutud limaskesta muutuste vastu. Vaktsineeritud rühmades ei registreeritud praktiliselt ühtegi emakakaela vähieelsete muutuste ega suguelundite kondülomatoosi juhtu. See rõhutab veel kord vaktsineerimise alustamise olulisust enne seksuaalkogemust.

Ja efektiivsusuuringus suurtes (üle 18 000) naiste rühmades, kellel oli keskmiselt 2 seksuaalpartnerit, näitas Gardasil (eelnevalt nakatumata naistel) efektiivsust CIN1 vastu 100% HPV 16 ja 95% HPV 18 puhul ning CIN 2/3 vastu - 95% mõlema serotüübi puhul. Cervarixi vaktsiini puhul olid need näitajad CIN1 puhul 94% ja 100% ning CIN 2/3 puhul 100%. HPV 16 ja 18 suhtes seropositiivsete (kuid DNA-negatiivsete) naiste rühmas, kes said platseebot, täheldati nii kondüloomide kui ka emakakaela limaskesta eelvähiliste muutuste teket (tõendid taasnakatumisest), samas kui vaktsineeritute seas (nii Gardasil kui ka Cervarix) ei tuvastatud ühtegi CIN 2 juhtu. See näitab, et loomulik immuunvastus ei ole alati piisav patoloogiliste muutuste vältimiseks ja et vaktsineerimine võib seda suurendada kaitsva tasemeni.

Vaktsiinide efektiivsust suurendab ka ristmõju vaktsiinis sisaldumatutele HPV-dele. Gardasil on efektiivne (kuni 75%) onkogeense HPV tüübi 31 põhjustatud CIN II/III ja AIS muutuste vastu ning mõõdukas (30–40%) HPV tüüpide 33, 39, 58, 59 vastu.

Cervarixi vaktsiinis AS04 adjuvandi kasutamine suurendas antikehade tiitrit kogu uuringu jooksul vähemalt kahekordselt ja tagas kõrge efektiivsuse ka vaktsiinis mittesisalduvate viiruste põhjustatud patoloogiate vastu. Vaktsiin tagas eelnevalt nakatumata isikutel püsiva (üle 6 kuu kestva) infektsiooni sageduse vähenemise 42% võrra HPV 31 puhul, 83% võrra HPV 45 puhul ja 41% võrra HPV 31/33/45/52/58 puhul. Ristkaitse kogu vaktsineeritud isikute rühmas (kelle HPV staatust enne vaktsineerimist ei määratud) HPV 31 nakkuse vastu oli 54% ja HPV 45 vastu 86%.

Kirjanduses kirjeldatud kõrge efektiivsuse määr kehtib isikute kohta, kellel vaktsineerimise ajal ei esinenud vaktsiinitüüpi HPV-infektsiooni ja kes olid saanud 3 vaktsiinidoosi. Vaktsiini praktilisel kasutamisel teadmata HPV-staatusega naiste rühmas, kellest mõned võisid olla HPV-ga nakatunud või kellel esinesid vaktsineerimise alguses limaskesta muutused, sõltub efektiivsus vaktsineeritute vanusest, nende seksuaalkogemusest, samuti manustatud vaktsiinidooside arvust ja vaktsineerimisest möödunud ajast. Võttes arvesse 16–26-aastaseid naisi, kes said vähemalt ühe vaktsiinidoosi ja käisid vähemalt korra läbivaatusel (ITT - intent-to-treat), oli HPV 16 ja 18 põhjustatud CIN II/III ja AIS-i efektiivsusmäär mõlema vaktsiini puhul 44% ja mis tahes tüüpi viiruse põhjustatud muutuste puhul 17%.

Selline mõõdukas tulemus reproduktiivses eas naiste vaktsineerimisel on seletatav HPV-nakkuse esinemisega enne vaktsineerimist, samuti lühikese vaatlusperioodiga (ainult 15 kuud pärast esimest annust), mis rõhutab taas vajadust vaktsineerida noorukeid, kellel puudub seksuaalne kogemus.

Inimese papilloomiviiruse vaktsiin

Emakakaelavähi seos HPV-nakkusega on paigutanud selle haiguste hulka, mida kontrollitakse immunoprofülaktika meetoditega. Vaktsiinide loomiseks kasutatakse geenitehnoloogia abil saadud kõige immunogeensemaid viirusvalke (fusioonvalgud L1 ja L2); need muundatakse iseassambleerumise teel viiruselaadseteks osakesteks (VLP), mis ei sisalda DNA-d ehk ei indutseeri infektsiooni. Vaktsiinid ei ole terapeutilised ega mõjuta käimasolevat infektsiooni.

Venemaal on registreeritud kaks HPV vaktsiini, mis erinevad oma tüüpilise koostise ja adjuvantide poolest. Mõlemad vaktsiinid ennetavad HPV tüüpide 16 ja 18 mõjuga seotud muutuste teket – Euroopa elanikkonna puhul ennetab see enam kui 80% emakakaelavähi juhtudest; sellele tuleks lisada ka teiste ristreageerivate onkogeensete serotüüpide põhjustatud vähijuhtumid. Gardasili vaktsiin ennetab vähemalt 90% kondülomatoosi juhtudest.

Papilloomiviiruse vaktsiinid

Vaktsiin	Ühend	Annustamine
Gardasil - neljavalentne, Merck, Sharp and Dome, USA	1 annus (0,5 ml) sisaldab valku L1 tüübid 6 ja 18 (igaüks 20 mcg), 11 ja 16 (igaüks 40 mcg), sorbenti - amorfset alumiiniumhüdroksüfosfaatsulfaati	Seda manustatakse 9–17-aastastele noorukitele ja 18–45-aastastele naistele intramuskulaarselt 0,5 ml-s vastavalt skeemile 0-2-6 kuud, sealhulgas samaaegselt B-hepatiidi vaktsiiniga.
Cervarix - kahevalentne, GlaxoSmith Kpain, Belgia	1 annus (0,5 ml) sisaldab valgu L1 tüüpe 16 ja 18 (kumbki 20 mikrogrammi) ja adjuvanti AS04 (50 mikrogrammi 3-0-desatsüül14-monofosforüüllipiid A, 0,5 mg alumiiniumi, 0,624 mg divesinikfosfaatdihüdraati)	Seda manustatakse tüdrukutele alates 10. eluaastast ja naistele intramuskulaarselt 0,5 ml-s vastavalt skeemile 0-1-6 kuud.

HPV vaktsiinid on saadaval 0,5 ml (1 annus) viaalides ja ühekordselt kasutatavates süstaldes, mida hoitakse temperatuuril 2–8 °C valguse eest kaitstult; mitte külmutada.

HPV vaktsiinid on kantud juhtivate majanduslikult arenenud riikide immunoprofülaktika kalendritesse. Kuna iga vaktsineerimise maksimaalne toime saavutatakse enne kokkupuudet nakkusega, on vaktsineerimise otstarbekus enne seksuaalelu algust vaieldamatu, eriti kuna noorukite seroloogiline vastus on kõrgem kui naistel. Kanadas, Austrias ja Belgias manustatakse vaktsineerimisi alates 9–10-aastasest vanusest, USA-s, Austraalias ja 11 Euroopa riigis alates 11–12-aastasest vanusest. Lisaks soovitavad 5 riiki naiste vaktsineerimist kuni 18–20-aastaseks saamiseni ja 3 riigis kuni 25-aastaseks saamiseni. Andmed HPV ülekande üsna kõrge taseme püsimise kohta 25–45-aastaselt näitavad naiste vaktsineerimise õigustatust selles vanuses.

Arvestades, et meeste nakatumine mängib rolli HPV levikus, kaalutakse ka ettepanekut vaktsineerida noorukeid poisse, kuigi matemaatiline modelleerimine näitab väikest efektiivsuse suurenemist, kui saavutatakse naiste kõrge vaktsineerimise tase.

Enne kalendrisse lisamist peaks vaktsineerimine toimuma vabatahtlikkuse alusel immunoprofülaktika keskuste ja noorukite meditsiinikeskuste kaudu, samuti piirkondlikul tasandil, peamiselt piirkondades, kus on kõrge emakakaelavähi esinemissagedus.

Inimese papilloomiviiruse vaktsineerimise vastunäidustused

Ülitundlikkus HPV vaktsiini komponentide suhtes, ülitundlikkusreaktsioonid vaktsiini varasema annuse suhtes.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Inimese papilloomiviiruse vaktsiini kõrvaltoimed

Kõige sagedamini registreeritakse valu süstekohas ja peavalu, lühiajaline palavik, iiveldus, oksendamine, lihasvalu, liigesvalu. Mõnel juhul võib tekkida pearinglus, lööve, sügelus, vaagnaelundite põletik, mille esinemissagedus ei ületa 0,1%. Vaktsineeritud ja kontrollrühmas ei erinenud viljastumiste, spontaansete abortide, elussündide, tervete vastsündinute ja kaasasündinud väärarengutega laste arv. Autoimmuunhaiguste, perifeersete neuropaatiate, sh Guillain-Barré sündroomi ja demüeliniseerivate protsesside juhtude arv vaktsineeritud inimestel ei erinenud kogu populatsiooni omast.

HPV vaktsiini ja B-hepatiidi vaktsiini koosmanustamise võimalikkus on tõestatud; seda uuritakse seoses Menactra, Boostrixi ja teiste vaktsiinidega.