Krooniline granulomatoosne haigus

Krooniline granulomatoosne haigus on pärilik häire, mille põhjustab neutrofiilide superoksiidi anioonide moodustumise süsteemi defekt vastusena mikroorganismide stimulatsioonile. See häire põhineb geneetiliselt programmeeritud struktuurimuutustel või ensüümi NADPH oksüdaasi puudulikkusel, mis katalüüsib hapniku redutseerimist aktiivseks vormiks – superoksiidiks. Superoksiid on hingamispurske peamine komponent, mis hävitab mikroorganisme. Geneetilise defekti tõttu on blokeeritud nende bakterite ja seente rakusisene surm, mis on võimelised tootma oma katalaasi (katalaasipositiivsed - Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.). Sõltuvalt defekti raskusastmest on kroonilise granulomatoosse haiguse 4 peamist tüüpi: moodustumise täielik puudumine (X-seotud vorm - 75% juhtudest), osaline puudulikkus, struktuuriline defekt, mis viib NADPH oksüdaasi moodustumise düsfunktsiooni või regulatsioonini. Haiguse aluseks olevate geenide ümberkorralduste lokaliseerimine ja iseloom ning variantide kliinilised tunnused on teada.

Kroonilise granulomatoosse haiguse esinemissagedus on 1:1 000 000 kuni 1:250 000 elanikkonnast (1 juhtum 200 000–250 000 elussünni kohta). Enamasti haigestuvad poisid, palju harvemini tüdrukud.

Kroonilise granulomatoosse haiguse anamnees

Kaks aastat pärast Brutoni 1952. aastal avaldatud gammaglobulineemia kirjeldust kirjeldasid Janeway jt (1954) viit last, kellel olid rasked, korduvad ja eluohtlikud Staphylococcus aureus'e, Proteuse või Pseudomonas aeruginosa põhjustatud infektsioonid. Täheldati seerumi immunoglobuliinide taseme tõusu. 1957. aastal kirjeldasid kaks sõltumatut aruannet (Landing ja Shirkey ning Good jt) ning seejärel Berendes ja Bridges 1957. aastal mitut poissi, kellel oli mädane lümfadeniit, hepatosplenomegaalia, raske kopsuhaigus, mädased nahakahjustused ja hüpergammaglobulineemia. Spetsiifilise antikeha vastus oli normaalne ja gammaglobuliinide kontsentratsiooni tõus vastas nakkusprotsessi raskusastmele. Kõigi laste varajane suremus vaatamata intensiivsele ravile andis aluse Bridges jt tööle. 1959. aastal nimetati see sündroom "lapsepõlve fataalseks granulomatoosiks". 1967. aastal kirjeldasid Jonston ja McMurry 5 poissi ja võtsid kokku 23 varem kirjeldatud patsienti, kellel esines kliiniline sündroom hepatosplenomegaalia, korduvad mädased infektsioonid ja hüpergammaglobulineemia. Kõik patsiendid olid poisid, kellest 16-l oli vend või vennad sarnaste kliiniliste sümptomitega, mis viitasid haiguse X-kromosoomiga seotud pärandumisele. Jonston ja McMurry pakkusid välja nimetada selle sündroomi "krooniline fataalne granulomatoosiks". Samal aastal kirjeldasid Quie jt neutrofiilide rakusisese bakterite hävitamise kõrvalekaldeid ja sellest ajast alates on kasutatud terminit "krooniline granulomatoosne haigus". Huvitaval kombel nimetatakse seda haigust prantsuse keeles "granulomatose septique chronique", mis tähendab "krooniline septiline granulomatoosi".

Kroonilise granulomatoosse haiguse patogenees

Krooniline granulomatoosne haigus tekib NADPH oksüdaasi ensüümi defekti tagajärjel, mis katalüüsib müeloidse seeria rakkudes fagotsütoosiga tavaliselt kaasnevat "hingamispurset". "Hingamispurske" viib vabade hapnikuradikaalide moodustumiseni, millel on kriitiline roll patogeensete bakterite ja seente rakusisesel hävitamisel. Mikroorganismide seedimise häire tõttu säilinud fagotsütoosi korral toimub infektsiooni hematogeenne levik neutrofiilide kaudu. Selle tulemusena kannatavad kroonilise granulomatoosse haigusega patsiendid raskete korduvate infektsioonide all, mida põhjustavad rakusisesed patogeenid. Lisaks sellele tekib kroonilise granulomatoosse haigusega patsientidel siseorganite (söögitoru, magu, sapiteede, kusejuha, põis) difuusne granulomatoos, mis on üsna sageli obstruktiivsete või valulike sümptomite põhjuseks.

Ensüüm NADPH oksüdaas koosneb neljast alaühikust: gp91-phox ja p22-phox, mis moodustavad tsütokroom b558, ja kahest tsütosoolsest komponendist - p47-phox ja p67-phox. Kroonilise granulomatoosse haiguse võib põhjustada ükskõik millise nimetatud komponendi defekt. Mutatsioon gp91-phox geenis, mis lokaliseerub X-kromosoomi lühikesel harul (Xp21.1), viib haiguse X-kromosoomiga seotud variandi tekkeni ja seda leidub 65%-l kõigist kroonilise granulomatoosse haigusega patsientidest. Ülejäänud 35% kroonilise granulomatoosse haiguse juhtudest päranduvad autosomaalselt retsessiivselt (AR). p47-phox subühikut kodeeriv geen lokaliseerub 7. kromosoomis kuni 23. kromosoomini (25% CGD AR-ist), p67-phox lokaliseerub 1q25 kromosoomis (5% CGD AR-ist) ja p22-phox lokaliseerub 16q24 kromosoomis (5% CGD AR-ist).

Kroonilise granulomatoosse haiguse sümptomid

Kroonilise neeruhaiguse kliinilised ilmingud - reeglina tekivad lastel esimese kahe eluaasta jooksul rasked korduvad bakteriaalsed või seeninfektsioonid. Sagedus ja raskusaste varieeruvad sõltuvalt kroonilise granulomatoosse haiguse variandist. Tüdrukud haigestuvad vanemas eas, haiguse kulg on mõõdukas kuni kerge. Peamine kliiniline tunnus on granulomatoossete moodustumine. Põhiliselt on mõjutatud kopsud, nahk, limaskestad ja lümfisõlmed. Iseloomulikud on maksa- ja subhepaatilised abstsessid, osteomüeliit, perianaalsed abstsessid ja fistulid. Võivad esineda meningiit, stomatiit ja sepsis. B. cepatia põhjustatud kopsupõletik on äge, antibiootikumidega vale ravi korral on surma tõenäosus suur; Seeninfektsioonid, eriti aspergilloos, on samuti äärmiselt ohtlikud ja neil on pikaajaline krooniline kulg koos lümfadeniidi, hepatosplenomegaalia, koliidi, neerude, põie ja söögitoru kahjustustega.

Kroonilise granulomatoosse haiguse sümptomid

Kroonilise granulomatoosse haiguse diagnoosimine

Kroonilise granulomatoosse haiguse peamine diagnostiline kriteerium on NBT (NitroBlue Tetrazolium) test ehk neutrofiilide kemoluminestsentstest. Meetodid on väga tundlikud, kuid diagnostiliste vigade vältimiseks vajavad nad hoolikat testimist ja tulemuste tõlgendamist. Haruldasemate haiguse variantide korral testitakse neutrofiilide ekstrakte tsütokroom b ₅₅₈ sisalduse suhtes immunoblotanalüüsi või spektraalanalüüsi abil. Kõige täpsemad, kuid vähem kättesaadavad on molekulaarbioloogilised meetodid kroonilise granulomatoosse haiguse diagnoosimiseks, mille käigus määratakse vastavate geenide struktuurilised defektid.

Kroonilise granulomatoosse haiguse diagnoosimine

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Kroonilise granulomatoosse haiguse ravi

Õigeaegse diagnoosimise, piisava ennetamise ja nõuetekohase ravi korral on kroonilise granulomatoosse haigusega lastele võimalik tagada rahuldav elukvaliteet. Rasketel juhtudel ja puude riski korral on radikaalseks raviks allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine, mille teostamise otsus sõltub paljudest teguritest ja tehakse kollektiivselt; sellist ravi viiakse läbi kõrgelt spetsialiseerunud kliinikutes. Geeniteraapia lähenemisviise arendatakse, kuid seni on see puhtalt eksperimentaalne meetod.

Kroonilise granulomatoosse haiguse ravi