Leukeemia lastel

Lapseea leukeemia on üldnimetus pahaloomuliste kasvajate kohta, mis tekivad vereloomerakkudest ja moodustavad ligikaudu 1/3 kogu laste onkoloogilisest haigestumusest. Onkoloogiline haigestumus (leukeemia, lümfoomid ja soliidtuumorid) on Ukrainas umbes 15 juhtu aastas 10 000 lapse ja nooruki kohta, mis absoluutarvudes on üle 15 000 lapse, kellel diagnoositakse haigus aastas.

Leukeemia esinemissagedus varieerub erinevates piirkondades 4–5 juhtu 100 000 alla 15-aastase lapse kohta, kusjuures haripunkt on 3,5–4-aastaselt. 75% patsientidest on ägeda lümfoblastse leukeemiaga (ALL) lapsed; 15–20% ägeda mitte-lümfoblastse leukeemiaga (ANLL); 1–3% kroonilise müeloidse leukeemiaga (KML); ülejäänud on tuvastamatute ägeda leukeemia (AL) variantidega lapsed.

Äge leukeemia on heterogeenne veresüsteemi kasvajahaiguste (hemoblastooside) rühm, mille puhul luuüdi esmane kahjustus tekib hematopoeetilise päritoluga kasvajarakkude poolt, normaalse vereloome pärssimisega ja kasvajarakkude infiltratsiooniga erinevatesse kudedesse ja organitesse.

Esimese leukeemiahaige kirjelduse andis prantsuse arst Alfred Velpeau, kes ravis 1827. aastal 63-aastast lillepoodnikku, kellel oli raske nõrkus, palavik, hepatosplenomegaalia ja kuseteede kivid. Velpeau märkis selle patsiendi vere sarnasust vedela kaerahelbepudruga ja pakkus, et haigus on seotud mingite "valgete verelibledega". Mõiste "leukeemia" (kreeka keelest tõlgituna - "valge veri") võttis teaduslikku käibesse 1856. aastal saksa patoloog Rudolf Virchow. Kuna Virchow ei suutnud selgitada valgete vereliblede (leukotsüütide) arvu järsu suurenemise põhjust, esitas ta lihtsalt pildi, mida ta perifeerses veres nägi. Pärast seda, kui 1920. aastatel saadi andmeid haiguse patogeneesi kohta, pakkusid Nõukogude teadlased (Ellerman, Kassirsky) välja uued terminid haiguse kirjeldamiseks - "leukeemia" ja "hemoblastoos", mis nende arvates vastasid paremini haiguse olemusele, kuna leukeemiat ei esine kõigil patsientidel ja haigus ise ei ole seotud vere, vaid luuüdiga. Teistes Euroopa keeltes on säilinud traditsiooniline, Virchowi termin "leukeemia".

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Leukeemia epidemioloogia lastel

Ägeda leukeemia esinemissagedus lapsepõlves on 2–5 juhtu 100 000 lapse kohta aastas. Äge lümfoblastne leukeemia (ALL) esineb 75–85% laste leukeemia juhtudest, mistõttu on see lapsepõlves kõige levinum onkoloogiline haigus. ALL esineb kõige sagedamini 2–5-aastastel lastel. Poisid haigestuvad veidi sagedamini kui tüdrukud (1,3:1).

Äge mittelümfoblastne leukeemia (ANLL) esineb sagedusega 0,6–0,8 juhtu 100 000 lapse kohta ja moodustab 18–20% kõigist laste leukeemia juhtudest. Täiskasvanutel on ANLL kõige levinum leukeemia vorm, moodustades 70% juhtudest. Haigestujate keskmine vanus on 60 aastat. Lastel on ANLL sagedasem esimestel eluaastatel, sagedamini poistel.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Leukeemia põhjused lastel

On teada, et äge leukeemia on "klonaalne" haigus. Hematopoeetilistes rakkudes tekkiv mutatsioon viib selle diferentseerumise ebaõnnestumiseni kõige ebaküpsemate vormide (nn blastide) staadiumis koos nende järgneva proliferatsiooniga. Sellisel juhul tekib pahaloomuline kasvaja, mis asendab luuüdi ja takistab normaalset vereloomet. Kasvajarakud (blastid) väljuvad luuüdist verre ja levivad koos vooluga kogu kehas, põhjustades leukeemilist infiltratsiooni erinevatesse kudedesse ja organitesse. Blastide tungimist läbi hematoentsefaalbarjääri koos järgneva blastrakkude infiltratsiooniga membraanidesse ja ajukoesse nimetatakse neuroleukeemiaks.

Kõigil kasvajarakkudel on ühised biokeemilised, morfoloogilised ja immunoloogilised omadused, mis tõestavad nende ühist päritolu ühest muteerunud rakust. Peamine küsimus on, millised on selle somaatilise mutatsiooni põhjused, samuti organismi kaitsesüsteemide suutmatus kasvajaprotsessile vastu seista.

Valdaval enamikul juhtudel on võimatu leida konkreetse patsiendi haiguse etioloogilist tegurit. Usaldusväärselt saab arutleda vaid mõne riskiteguri üle. On teada, et ALL-i esinemissagedus lastel suurenes Jaapanis järsult pärast Hiroshima ja Nagasaki pommitamist. Siiski puuduvad praegu tõendid väikeste kiirgusdooside (näiteks röntgenikiirguse) mõju kohta ägeda leukeemia tekkele. Kiiritusravi, keemiaravi, eriti selliste ravimite nagu etoposiid, teniposiid, tsüklofosfamiid (tsüklofosfamiid), prokarbasiinvesinikkloriid (prokarbasiin) kasutamine mis tahes onkoloogilise haiguse raviks viib mõnedel patsientidel 2–9 aasta pärast ägeda leukeemia (tavaliselt ALL) tekkeni, millel on erilised omadused. See asjaolu võimaldas eristada sekundaarset ALL-i kui ägeda leukeemia eraldi varianti vastavalt tänapäevasele klassifikatsioonile.

B-rakuline ALL on seotud Epsteini-Barri viiruse põhjustatud infektsiooniga. Teiste viiruste, eriti retroviiruste, mis põhjustavad leukeemiat laboriloomadel ja vastutavad ka T-leukeemia tekke eest täiskasvanutel, roll ägeda leukeemia tekkes lastel ei ole tõestatud.

Äge leukeemia esineb oluliselt sagedamini teatud geneetiliste haiguste all kannatavatel inimestel. Need on eelkõige DNA parandamise haigused, näiteks Fanconi aneemia, Bloomi sündroom, Nijmegeni sündroom ja teised. Primaarsete immuunpuudulikkuste (ataksia-telangiektaasia Louis-Barri sündroom, X-seotud agammaglobulineemia, raske kombineeritud immuunpuudulikkus jne) korral kannatab esmalt kasvajavastane immuunsus, mis viib pahaloomuliste kasvajate tekkeni. Äge leukeemia esineb populatsioonis keskmisest sagedamini ka lastel, kellel on teised geneetilised haigused, näiteks Downi sündroom.

Mis põhjustab lapsel leukeemiat?

Leukeemia sümptomid lapsel

Ägeda leukeemia kliinilised sümptomid lastel on väga varieeruvad ja koosnevad sümptomitest, mis tekivad luuüdi kasvaja asendamise tagajärjel (ja sellest tulenevalt normaalse vereloome lakkamisest), samuti blastide (kasvajarakkude) infiltratsiooni sümptomitest organites ja kudedes. Patsiendi kliinilise seisundi hindamisel eristatakse järgmisi sündroome.

Aneemiline sündroom: üldine nõrkus, kiire väsimus, kahvatu nahk, süstoolne kahin südame tipus, mis on tingitud aneemiast, mis on seotud luuüdis ebapiisava punaste vereliblede moodustumisega. See viib heemilise hüpoksia tekkeni.

Hemorraagiline sündroom, mis esineb mikrotsirkulatsioonilise (petehhiaal-täpilise) verejooksu tüübi järgi. Selle ilmingud on erineva raskusastmega: väikestest petehhiatest ja ekhümoosidest nahal ja limaskestadel kuni suurte nahaaluste verejooksudeni, tugevate verejooksudeni limaskestadelt (nina-, seedetrakti-, neeru-, emakaverejooks). Verejooksude peamised tunnused on kahjustuse asümmeetria, seos kahjustajaga tekkekoha ja -aja järgi. Leukeemia korral verejooksu põhjuseks on trombotsütopeenia, mis on seotud megakarüotsüütide kadumise või pärssimisega ja trombotsüütide ebapiisava tootmisega luuüdis, mis asendub täielikult kasvajarakkudega.

Hüperplastiline sündroom: maksa ja põrna suurenemine (hepatosplenomegaalia), lümfisõlmede suurenemine (lümfadenopaatia), leukeemiliste infiltraatide ilmumine nahale (leukemiidid), erinevatesse kudedesse ja organitesse (kloroomid või - moodsama termini kohaselt - müeloidsarkoomid). Luuvalu on sagedane sümptom, mis on seotud luuüdi blastse infiltratsiooni, osteoporoosi ja luuümbrise venitusega. Suurenenud lümfisõlmed on tavaliselt valutud, tihedad, "külmad", ei ole ümbritsevate kudedega sulandunud. Maksa ja põrna palpeerimisel määratakse kivine serv, võib esineda valu elundi kapsli venituse tõttu.

Sagedased nakkushaigused tekivad luuüdi leukotsüütide tootmise häire tõttu. Sellisel juhul haigestub laps rasketesse bakteriaalsetesse, seen- ja viirusnakkustesse, millel pole tema lähedastele nähtavat põhjust. Tüüpiline on mitmete nakkuskollete esinemine omavahel mitteseotud piirkondades (näiteks kopsupõletik ja kurjategijate põletik, keskkõrvapõletik ja furunkuloos).

Kasvaja mürgistus: motiveerimata kehatemperatuuri tõus ilma nähtavate infektsioonikolleteta, isutus, kaalulangus, kesknärvisüsteemi asteenia.

Laste leukeemia neuroloogilised sümptomid võivad viidata leukeemilise protsessi levikule kesknärvisüsteemi (neuroleukeemia). Kliiniline pilt sõltub protsessi lokaliseerimisest; kahjustus võib sageli olla täiesti asümptomaatiline. Kõige iseloomulikumad kliinilised tunnused on peavalu, pearinglus, isu suurenemine koos kehakaalu tõusuga. Võivad esineda valu jäsemete lihastes, krambid, oksendamine, kuklalihaste jäikus, Kerningi ja Brudzinsky sümptomid, fokaalsed sümptomid.

Lisaks kirjeldatud tunnustele, mis on iseloomulikud kõikidele ägeda leukeemia tüüpidele üldiselt, on ka selle erinevatel variantidel oma kliinilised tunnused, mis aga ei ole vastuolus haiguse üldiste tunnustega.

Üldine lümfadenopaatia on tüüpilisem ALL-i erinevate variantide, samuti AML-i M4 ja M5 variantide puhul. T-lineaarse ALL-i korral esineb sagedamini mediastiinumi lümfoidorganite (tüümuse ja lümfisõlmede) kahjustust, mille tüsistuseks on hingamisteede obstruktsioon, ülemise õõnesveeni kompressioonisündroom (keha ülemise poole turse). Küpset B-lineaarset ALL-i iseloomustab kasvajamassi kiire kasv ja hüperplastiline sündroom avaldub sagedamini lümfoidkoe suurenemisena pea ja kaela piirkonnas.

APL-i M2 variandis esinevad kloroomid sagedamini kui teist tüüpi leukeemia korral. APL-i M4 ja M5 variantide puhul täheldatakse sagedamini igemete hüperplaasiat. Ägeda promüelotsüütilise leukeemia (leukeemia t(15; 17) või M3 vastavalt FAB-ile) korral tekib raske hemorraagiline sündroom, mis on seotud peamiselt koagulopaatiaga ja millega kaasneb seetõttu hematoomitüüpi verejooks. Disemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni sündroomi ilmingud võivad alata ka haiguse avaldumisega APL-i M4 variandis. M4 varianti iseloomustab kesknärvisüsteemi esialgse kahjustuse - neuroleukeemia - sagedasem esinemine. Kliinilises pildis on erütroblastilisele leukeemiale iseloomulikud artralgia, serosiit ja hemolüütiline aneemia. ONLL-i megakarüoblastset varianti iseloomustab müelofibroos ja osteoskleroos, mis raskendab oluliselt luuüdi punktsioonibiopsiat ja muudab punktsiooni morfoloogilise uuringu tõlgendamise problemaatiliseks.

Leukeemia sümptomid lastel

Leukeemia klassifikatsioon

Juba 1889. aastal pakkus Ebstein välja leukeemia polümorfismi ja tegi ettepaneku jagada see ägedaks ja krooniliseks ning Naegeli 1900. aastal lümfoidseks ja müeloidseks. Haiguse olemuse tundmaõppimise süvenemisega, patsientide uurimismeetodite uute tekkimistega ja ravitulemuste võrdlemisega, mis varem tundusid olevat sama leukeemia vormi sarnased sordid, saab üha selgemaks, kui suur ja heterogeenne haiguste rühm peitub nime "leukeemia" all.

1976. aastal välja pakutud Prantsuse-Ameerika-Briti klassifikatsioon (FAB) on maailmas endiselt üldtunnustatud. See näeb ette ägedate leukeemiate jaotuse vastavalt kasvajarakkude morfoloogilistele omadustele. Eristatakse ägedat lümfoblastset leukeemiat ja ägedat mitte-lümfoblastset leukeemiat.

Äge lümfoblastne leukeemia (ALL).

• L1 - ALL väikese lümfoblasti morfoloogiaga.
• L2 - ALL suure polümorfse lümfoblasti morfoloogiaga.
• L3 - ALL, mille morfoloogia on suur polümorfne lümfoblast koos vakuoolidega.

Äge mitte-lümfoblastne leukeemia (ANLL).

• M0 - diferentseerumata leukeemia.
• Ml - müeloblastiline leukeemia ilma küpsemiseta.
• M2 - müeloblastiline leukeemia küpsemisega.
• M3 - promüelotsüütleukeemia.
• M4 - müelomonotsüütleukeemia ja müelomonotsüütleukeemia koos eosinofiiliaga (M4eo).
• M5 - monoblastiline leukeemia (M5a) ja monotsüütiline leukeemia (M5b).
• MB - erütromüeloos.
• M7 - megakarüoblastne leukeemia.

Kahjuks selgus, et kasvajarakkude morfoloogilised tunnused ei anna meile täielikku teavet sortide, eeldatava prognoosi kohta ega võimalda alati orienteeruda konkreetse patsiendi ravitaktika valikul. Seetõttu pakkus Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) 2001. aastal välja uue ägeda leukeemia klassifikatsiooni, mis pidi ühitama arstide ja morfoloogide seisukohti. Äge mitte-lümfoblastne leukeemia (ANLL).

ONLL iseloomulike geneetiliste kõrvalekalletega:

• ONLL koos 8. kromosoomi translokatsiooniga 21. kromosoomi, mille tulemuseks on AML1/ETO geeni moodustumine (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL koos 16. kromosoomi inversiooni või translokatsiooniga (inv 16(p 13q22) või t(16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL koos 15. kromosoomi translokatsiooniga 17. kromosoomi a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL koos 11. kromosoomi erinevate anomaaliatega (11 r23).
• ONLL mitmerealise düsplaasiaga:
• ONLL preleukeemilise haiguse (müelodüsplastiline sündroom või müeloproliferatiivne haigus) taustal;
• ONLL ilma tõestatud preleukeemilise haiguseta, kuid vähemalt 50% rakkude düsplaasiaga, millel esinevad mitmed müeloidse diferentseerumise liinid.
• Raviga seotud ANLL on sekundaarne ANLL. See tüüp tekib patsientidel, kes on varem saanud keemiaravi mõne muu onkoloogilise haiguse raviks.
• ONLL, mis ei kuulu eelmisse kolme rühma, klassifitseeritakse RAV-klassifikatsiooni morfoloogiliste kriteeriumide järgi, kus eristatakse 8 alatüüpi. Selles rühmas eristatakse variante, mis esinevad lapsepõlves eraldi (äärmiselt harva):
  • äge basofiilne leukeemia;
  • äge panmüeloos koos müelofibroosiga;
  • müeloidne sarkoom.

Eraldi eristatakse ägedat bifenotüübilist leukeemiat, mille puhul kasvajarakud kannavad müeloidsete ja lümfoidsete diferentseerumisliinide morfoloogilisi, tsütokeemilisi, immunoloogilisi tunnuseid või samaaegselt B- ja T-lineaarseid tunnuseid. Sellesse ägeda leukeemia rühma kuuluvad ka nn bilineaarsed variandid, kui kasvaja koosneb mitmest sõltumatust blastrakkude kloonist.

Äge lümfoblastiline leukeemia (ALL) jaguneb variantideks vastavalt lümfoblastide immunoloogilistele omadustele, mis reageerivad ebaõnnestumisele T- või B-lümfotsüütideks diferentseerumise erinevates etappides.

T-lineaarsed valikud:

• pro-T;
• eel-T;
• küps T.

B-lineaarsed valikud:

• pro-B;
• eel-eel-B (või üldine);
• eel-B;

F on küps B-rakkude variant, millel on FAB-i järgi b3-rakkude morfoloogia.

Lisaks eristatakse ALL-i, millel on iseloomulikud geneetilised kõrvalekalded.

• ALL Philadelphia kromosoomiga t(9;22)(q34;ql1) BCR/ABL.
• ALL translokatsiooniga t(4;l1)(q21;q23) MLL/AF4.
• ALL translokatsiooniga t(12;21) TEL/AM L.

WHO klassifikatsioon võimaldab täpsemalt identifitseerida erinevaid terapeutilisi rühmi ja määrata haiguse prognoosi. ONLL variante t(8;21), t(15;17), inv16 ja ligikaudu vastavaid morfoloogilisi variante FAB järgi (M2, M3, M4eo) iseloomustab polükemoteraapia ajal suhteliselt soodne prognoos. Samal ajal iseloomustab ONLL variante llq23 MLL, sekundaarset ONLL-i ja multilineaarse düsplaasiaga ONLL äärmiselt halb prognoos, hoolimata tänapäevaste protokollide kohaselt läbi viidud keemiaravist.

ALL-i puhul on kõige ebasoodsam prognoos Philadelphia kromosoomiga ALL-i ja esimesel eluaastal esineva infantiilse ALL t(4;11) korral. Samal ajal reageerivad ravile suhteliselt hästi ALL t(12;21) ja hüperdiploidsed variandid, mille puhul kasvajarakkudes on suurenenud kromosoomide arv.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Kuidas ära tunda leukeemiat lastel?

Diagnoos põhineb iseloomulikul kliinilisel pildil, anamneesil ja laboratoorsetel testidel. Ägeda leukeemia kahtluse korral on vaja teha täielik vereanalüüs koos kohustusliku leukotsüütide arvu arvutamisega. Ägeda leukeemia täieliku vereanalüüsi peamisteks tunnusteks on ka normaalse vereloome pärssimisele viitavad tunnused - aneemia, trombotsütopeenia, agranulotsütoos (hemoglobiini, erütrotsüütide, trombotsüütide ja neutrofiilide taseme langus). Leukotsüütide arvu arvutamisel on iseloomulik leukeemiline gaping - varajaste granulotsüütide eellasrakkude (blastid, müeloblastid, promüelotsüüdid) ilmnemine, mis perifeerses veres tavaliselt puuduvad, ja küpsete segmenteeritud neutrofiilide ilmnemine hiliste eellasrakkude puudumisel, mis võivad esineda leukemoidreaktsioonis (ribakujulised neutrofiilid, metamüelotsüüdid). Blastrakkude ilmumine leukotsüütide valemisse aneemia, trombotsütopeenia ja agranulotsütoosi korral teeb ägeda leukeemia diagnoosi ilmseks juba üldise vereanalüüsi käigus, kuid diagnoosi kinnitamiseks ja ägeda leukeemia tüübi määramiseks on vajalik luuüdi biopsia.

Luuüdi uuring tehakse tavaliselt ülemise eesmise või tagumise niudeluu punktsioonbiopsia abil. Mõnikord tehakse rinnakuluu ülemise kolmandiku punktsioon (rinnaku punktsioon) ja lastel esimestel elunädalatel kannaluu või sääreluu kühmu punktsioon. Selle tulemusel saadakse vedel punane luuüdi, mida morfoloogiliselt, tsütokeemiliselt, immunoloogiliselt ja geneetiliselt testitakse ägeda leukeemia tüübi kindlakstegemiseks. Biopsia tegemisel tuleks alati kasutada referentstestimise põhimõtet (sarnaste analüüside tegemine erinevates sõltumatutes laborites).

Luuüdi morfoloogiline (tsütoloogiline) uuring on hematopoeetiliste rakkude (müelokarüotsüütide) arvu loendamine standardvärvimise abil. Selle loenduse tulemus on müelogramm, mis näitab luuüdi rakkude populatsioonide protsenti. Ägeda leukeemia diagnoosimise kriteeriumiks on leukeemiliste (blastsete) rakkude osakaal üle 30% (WHO kriteerium - üle 20%). Morfoloogiline uuring määrab ka blastsete rakkude struktuurilised tunnused, mis koos nende tsütokeemiliste omadustega on leukeemia RAB-klassifikatsiooni aluseks.

Tsütokeemiline uuring põhineb blastrakkude erinevate diferentseerumisliinide tuvastamisel, hinnates neis erinevate biokeemiliste markerite (peamiselt ensüümide) olemasolu. Kõrge müeloperoksidaasi (MPO) aktiivsus on spetsiifiline müeloidsele, granulotsüütilisele diferentseerumisliinile. Lümfoblastid ja megakarüoblastid on alati MP O-negatiivsed. Monoblastid võivad olla kas MPO-positiivsed või negatiivsed. Reaktsioon lipiididele Sudaani mustaga on vähem spetsiifiline, see on tavaliselt positiivne samades rakkudes kui MPO. Harvadel juhtudel märgitakse Sudaani-positiivseid lümfoblaste. Seega hõlmavad MPO- ja Sudaani-positiivsed leukeemia variandid FAB järgi M1, M2, M3 ja M4 variante. Monotsütaarse ja megakarüotsütaarse diferentseerumisseeria marker on naatriumfluoriidi poolt inhibeeritud mittespetsiifiline esteraas (alfa-naftüülesteraas), st M4, M5 ja M7 variante FAB järgi võib pidada NE-NaP-positiivseteks. Glükogeeni värvimist (PAS-reaktsioon) kasutatakse ALL-i ja ALL-i diferentsiaaldiagnostikas. Lümfoblastides avaldub PAS-reaktsioon graanulitena, müeloidse päritoluga rakkudes aga täheldatakse tsütoplasma difuusset värvumist. On ka teisi tsütokeemilisi teste, kuid see meetod ei võimalda määrata kõiki WHO klassifikatsiooni järgi eristatavaid ägeda leukeemia tüüpe. Selle peamine rakendusala on müeloidne leukeemia. Igal konkreetsel juhul saab erinevat tüüpi ägeda leukeemia diagnoosi panna ainult kõigi uurimismeetodite (morfoloogilised, tsütokeemilised, immunoloogilised, geneetilised) põhjal.

Immunoloogiline testimine on väga oluline eelkõige ALL-i variantide määramiseks, aga ka AML-i variantide diferentsiaaldiagnostikaks. Meetod põhineb erinevate diferentseerumisliinide ja küpsusastmete leukeemiarakkude membraani- ja tsütoplasmaatiliste markerite määramisel märgistatud monoklonaalsete antikehade abil. Selle meetodi abil määratud kasvajarakkude markerite komplekti nimetatakse immunofenotüübiks. Viimastel aastatel on immunofenotüüpimise tulemuste hindamisel kõige laialdasemalt kasutatud voolutsütomeetria meetodit, mis võimaldab märgistatud rakuliste elementide arvu automaatselt loendada ja seega teha lõpliku järelduse luuüdi punktsiooni päeval. Blastrakkude immunofenotüübi hindamiseks kasutatakse leukotsüütide antigeenide rahvusvahelist diferentseerumisklastrite süsteemi (CD). ALL-i diagnoosimiseks on oluline määrata nn varajased markerid, mis esinevad diferentseerumata lümfoblastidel (CD34, CD10) ning B-rakkude (CD19, CD20, CD22) ja T-rakkude (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8) diferentseerumisliinide antigeenidel. Immunofenotüübi põhjal saab ALL-i variandi lõpliku diagnoosi panna vastavalt tänapäevasele klassifikatsioonile. ANLL-i puhul on vaja määrata vereloome tüvirakkude (CD34), müeloblastide ja monoblastide (CD 13, CD33), megakarüoblastide (CD61), erütroblastide (glükoforiin A) ja teiste erinevate küpsusastmetega rakkudel esinevate markerite antigeene.

Geneetiline testimine hõlmab tavaliselt WHO klassifikatsiooni kohaselt täpse diagnoosi seadmiseks vajalike kõige iseloomulikumate ja sagedamini esinevate geneetiliste kõrvalekallete otsimist. Selleks kasutatakse molekulaargeneetilist testimist, mis põhineb polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) põhimõttel. Otsitakse spetsiifilisi mutatsioone (kimäärseid geene). PCR võimaldab mitte ainult diagnoosida erinevat tüüpi leukeemiat, vaid ka hinnata ravi tulemusi, nn minimaalset jääkhaigust (MRD), olukorras, kus luuüdis on endiselt morfoloogilise testimise käigus eristamatute blastrakkude populatsioon. Mõnel juhul kasutatakse standardset tsütogeneetilist testimist (karüotüüpimist), mis võimaldab hinnata kogu kromosoomide komplekti. See on hädavajalik kromosoomide arvu muutuste diagnoosimiseks ja haruldaste aberratsioonide otsimiseks. Lisaks kasutatakse fluorestsentse in situ hübridisatsiooni (FISH) meetodit, mis võimaldab DNA-sondide abil suure täpsusega tuvastada kimäärseid geene, kasutades näiteks luuüdi valmis tsütoloogilisi preparaate.

Kesknärvisüsteemi kahjustuse (neuroleukeemia) avastamiseks on vaja uurida ka tserebrospinaalvedelikku; selleks tehakse nimmepunktsioon. Määratakse valgu ja glükoosi tase ning tehakse sette tsütoloogiline uuring (tsütoos). Diagnostiline on 5 või enama blastraku tuvastamine mikroliitris. Iseloomulike neuroloogiliste sümptomite esinemisel ja diagnostilise arvu kasvajarakkude puudumisel tserebrospinaalvedelikus tehakse neuroleukeemia diagnoosimiseks pea kompuuter- või magnetresonantstomograafia.

Neuroleukeemia diagnoosimiseks on vaja pöörduda spetsialistide (neuroloogi ja oftalmoloogi) poole. Sellega seoses on silmapõhja uurimine ülioluline. Iseloomulikult kaovad arterite ja veenide värvuse erinevused. Veenid on laienenud, looklevad, täisverelised, aeglane verevool neis meenutab liiva valamist liivakella. Perifeersetes lõikudes on veenide seinad kaetud valkja "hülsiga", mis kujutab endast paravasaalseid blastide kogunemisi. Mõnikord leitakse valkjaid sõlmi, mida ümbritseb punakas ääris. Sageli täheldatakse võrkkesta hägustumist, nägemisnärvi ketta piiride laienemist. Mõnikord võib näha verejookse ja sellest tulenevat võrkkesta irdumist.

Kõhuõõne ja retroperitoneaalse ruumi ultraheliuuring (UH) tehakse kõigile ägeda leukeemia kahtlusega patsientidele. See võimaldab tuvastada parenhümatoossete organite fokaalseid leukeemilisi kahjustusi, suurenenud lümfisõlmi ja kloroomide teket vistseraalses koes. Munandite ultraheli poistel on kahjustuste diagnoosimisel väga oluline, kuna need võivad tulevikus sageli muutuda retsidiivi allikaks.

Rindkere röntgenülesvõtet kasutatakse mediastiinumi kopsude ja lümfoidorganite kahjustuste diagnoosimiseks.

Äge leukeemia lastel on raske süsteemne haigus, mis ühel või teisel viisil mõjutab kõiki keha organeid ja süsteeme. Seetõttu tehakse nende kahjustuste diagnoosimiseks kõigile patsientidele biokeemiline vereanalüüs, mille käigus määratakse kohustuslikus korras jääklämmastik (kusihape, uurea, kreatiniin), maksa- ja pankrease ensüümide aktiivsus (ALT, AST, γ-GTP, aluseline fosfataas, LDH, amülaas), valgu kogukontsentratsioon, otsene ja kaudne bilirubiin, elektrolüüdid, ägeda faasi vastuse näitajad (C-reaktiivne valk, seromukoid). Esmatähtis on rakkude lagunemise näitajate (kaaliumikontsentratsioon, kusihape, LDH aktiivsus) määramine, mis võib viidata sellise tõsise tüsistuse esinemisele nagu äge tuumorilüüsi sündroom, mis nõuab kohest ravi.

Raskete süsteemsete häirete kindlakstegemiseks hinnatakse ka südamelihase seisundit (elektrokardiograafia, ehhokardiograafia), hemostaasi süsteemi (koagulogramm) ja kuseteede süsteemi (üldine uriinianalüüs). Tehakse seerumi immunoglobuliinide taseme uuringud, seroloogilised testid mitmesuguste transfusiooniga seotud infektsioonide (HIV, süüfilis, hepatiit, SMU) ja oportunistlike infektsioonide (mükoplasma, klamüüdia, herpesviirused, tuulerõuged, Epstein-Barri tõbi) suhtes.

Diferentsiaaldiagnostika

Diferentsiaaldiagnostikat tehakse eelkõige nn leukemoidreaktsioonidega, mille puhul toimuvad muutused üldises vereanalüüsis (tuvastatakse eellasrakud, atüüpilised leukotsüüdid, aneemia) ning võib esineda ka hepatosplenomegaalia, lümfadenopaatia. Need muutused on haiguse reaktiivsed ilmingud (enamasti nakkusprotsess).

Nakkuslik mononukleoos on Epsteini-Barri viiruse põhjustatud haigus, millele on iseloomulik palavik, hepatosplenomegaalia, generaliseerunud lümfadenopaatia, atüüpilised mononukleaarsed rakud üldises vereanalüüsis, aneemia ja trombotsütopeenia.

Generaliseerunud tsütomegaloviirus ja muud oportunistlike patogeenide põhjustatud infektsioonid võivad esineda sarnaste sümptomitega, mis on eriti tüüpiline väikelastele. Vanematel lastel tuleb sageli teha diferentsiaaldiagnoos tuberkuloosiga.

Raskete septiliste protsesside korral võib üldises vereanalüüsis esineda aneemia, trombotsütopeenia, leukotsütoos koos eellasrakkude ilmnemisega, kuni blastideni.

Mitmete sidekoe süsteemsete haiguste, peamiselt süsteemse erütematoosse luupuse ja pannikuliidi korral võib pantsütopeenia esineda koos palaviku, hepatosplenomegaalia ja hemorraagilise lööbega.

Teised süsteemsed verehaigused on aplastiline aneemia, krooniline müeloidne leukeemia blastses kriisis jne. Pantsütopeenia võib kaasneda raske B12-vitamiini ja folaadipuudulikkusega megaloblastilise aneemiaga. Sarnased hemorraagilise sündroomi ja trombotsütopeenia ilmingud esinevad ka idiopaatilise trombotsütopeenilise purpura korral, mõnikord koos posthemorraagilise aneemia ja lümfadenopaatiaga (reaktiivse nakkusliku päritoluga). Pantsütopeenia võib kaasneda aplastilise kriisi kuluga ning aneemia ja leukotsütoos varajaste eellasseisundite ilmnemisega - hemolüütilise kriisi kulg mitmesuguste hemolüütiliste aneemiate korral.

Tahkete kasvajate metastaaside korral võib esineda pantsütopeenia, mille korral luuüdis avastatakse blastrakke.

Üldise vereanalüüsi reaktiivsete muutuste eripäraks on ägedale leukeemiale iseloomuliku leukeemilise lõhe puudumine, eellasrakkudel on kasvajast erinev morfoloogia. Heaks abiks diferentsiaaldiagnoosi läbiviimisel võib olla üksikasjalik anamnees ja täiendavate, peamiselt seroloogiliste uuringute määramine. Kõigil kahtlastel juhtudel on soovitatav läbi viia luuüdi punktsioonbiopsia. Tuleb meeles pidada, et nakkushaiguse avastamine ei välista ägeda leukeemia diagnoosi, vaid vastupidi, see võib olla üks sümptomitest, mis lubab seda kahtlustada.

Leukeemia diagnoosimine lapsel

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Leukeemia ravi lastel

Ägeda leukeemia ravi lastel peaks toimuma ainult spetsialiseeritud haiglas, kus on olemas vajalikud tehnilised võimalused: laboriruumid, intensiivravi osakond või palat, vereülekande seadmed, koolitatud ja kvalifitseeritud personal.

Ägeda leukeemia ravi lastel põhineb polükemoteraapial, mis, nagu ka teiste onkoloogiliste haiguste ravis, on ette nähtud raviprotokolliga. Protokoll on reeglite kogum, mis kajastab konkreetse keemiaravi ravimi ajastust, annuseid, manustamisviisi ja -tingimusi, määratleb kohustuslike uuringute loetelu nii esmaseks diagnostikaks kui ka ravi efektiivsuse hindamiseks, jälgides nn minimaalset jääkhaigust. Protokoll määratleb ka dispanseri jälgimise ajastuse ja tingimused. Sõltuvalt konkreetse onkoloogilise haiguse vormi esinemissagedusest populatsioonis on olemas rahvusvahelised ja riiklikud protokollid, mis ühendavad terveid hematoloogiakliinikute võrgustikke. Üks neist kliinikutest vastutab konkreetse onkoloogilise haiguse nosoloogilise vormi uurimiskeskuse eest ning tegeleb iga konkreetse patsiendi ravi kohta käiva teabe kogumise, teadusliku ja statistilise töötlemisega, pakub nõustamisabi, diagnostiliste testide referentsrevisjoni, töötab välja protokolli uuenduse, mis põhineb omandatud empiirilistel kogemustel ja kaasaegsetel põhiarengutel. Uurimiskeskuse teine oluline funktsioon on patsientide randomiseerimine. Sarnase diagnoosi ja kliinilise seisundiga patsiendid saavad ravi eri etappides erinevat ravi. Saadud rühmade ravitulemusi võrreldakse ja saadud andmeid kasutatakse protokolli täiustamiseks.

Kaasaegne lähenemine hõlmab laste ägeda leukeemia erinevate variantide spetsiifilist ravi, jagades need mitmete tunnuste järgi erinevatesse terapeutilistesse rühmadesse vastavalt riskifaktoritele. Erinevad kliinikud kasutavad ägeda leukeemia erinevate vormide raviks erinevaid protokolle. Keemiaravi ravimite kombinatsioonid, annused ja manustamisviisid erinevad. ALL-ravi erinevates etappides kasutatakse tavaliselt glükokortikoide (prednisoloon, deksametasoon, metüülprednisoloon), alkaloide (vinkristiin), antratsükliine (daunorubitsiin), ensüüme (beeta-asparaginaas), antimetaboliite (metotreksaat, merkaptopuriin, tioguaniin, tsütarabiin), alküülivaid aineid (tsüklofosfamiid, ifosfamiid) jne. AML-i raviks kasutatakse peamiselt antratsükliine (daunorubitsiin, idarubitsiin, mitoksantroon), antimetaboliite (tsütarabiin, purinetool), alkaloide (etoposiid) jne.

Laste ägeda leukeemia polükemoteraapia klassikalised põhimõtted on järkjärgulise ravi rakendamine: remissiooni esilekutsumine, konsolideerimine, säilitusravi, tüsistuste (näiteks neuroleukeemia) ennetamine või ravi.

Induktsiooni peamine eesmärk on saavutada kliiniline ja hematoloogiline remissioon - haiguse kliiniliste sümptomite ja blastrakkude kadumine luuüdist (müelogrammis alla 5%).

Järgmine etapp on konsolideerimine, mille käigus kasutatakse tavaliselt teisi keemiaravi ravimite kombinatsioone, mille eesmärk on võidelda haiguse minimaalsete ilmingute vastu (luuüdis olev jääkkasvaja mass, mida ei saa tavapärase tsütoloogilise uuringuga tuvastada ja mis nõuab molekulaargeneetiliste meetodite kasutamist). Minimaalse jääkhaiguse kadumine iseloomustab molekulaarset remissiooni.

Säilitusravi hõlmab pikaajalist madala annusega keemiaravi ravimite kasutamist haiguse varajaste ägenemiste ennetamiseks. Praegu ei kasutata säilitusravi kõigi ägeda leukeemia tüüpide korral.

Neuroleukeemia ravi on keeruline ülesanne, kuna keemiaravi ravimid suukaudselt või parenteraalselt manustatuna tungivad halvasti läbi hematoentsefaalbarjääri. Kesknärvisüsteemi kahjustuseta patsientidel on vaja läbi viia neuroleukeemia profülaktikat, mis seisneb keemiaravi ravimite regulaarses intratekaalses manustamises nimmepunktsioonide ajal ja profülaktilises kolju kiirituses. Neuroleukeemia raviks kasutatakse ka keemiaravi ravimite intratekaalset manustamist, millele järgneb kiiritus. Sellisel juhul paigaldatakse aga spetsiaalne Ommaya reservuaar, mis võimaldab keemiaravi ravimeid sagedamini manustada kesknärvisüsteemi (otse aju vatsakestesse).

Viimastel aastatel on pööratud erilist tähelepanu alternatiivsete ravimite, näiteks diferentseerumist soodustavate ainete ja monoklonaalsete antikehade kaasamisele raviprotokollidesse koos keemiaraviga. Ägeda promüelotsüütilise leukeemia [APML 1(15;17)] raviks kasutatakse koos keemiaraviga A-vitamiini derivaati tretinoiini (ATRA). Sellel puudub tsütostaatiline toime, st see ei tapa kasvajarakke, vaid võimaldab neil küpseda, diferentseeruda ja seejärel apoptoosi läbida, nagu kõigil mitte-kasvajarakkudel organismis. Tretinoiini kasutamine APML 1(15;17) ravis on võimaldanud saavutada müeloidse leukeemia puhul enneolematult kõrge elulemuse - 85% selles patsientide rühmas.

Lisaks kasutatakse küpse raku B-ALL-i raviks praegu monoklonaalseid CD20-vastaseid antikehi (rituksimab), mis võimaldavad kasvajarakke fikseerida, et tugevdada keemiaravi ravimite mõju neile. Kliiniliste uuringute etapis töötatakse välja ka teisi diferentseeruvaid aineid - türosiinkinaasi inhibiitorid (imatiniibmesülaat), histoonatsetülaasi inhibiitorid (depakin), monoklonaalsed antikehad - anti-CD33 (gemtuzumab), anti-CD52 (alemtuzumab), interleukiinid ja paljud teised.

Üks peamisi terapeutiliste protokollide väljatöötamise valdkondi on meetodite väljatöötamine nn minimaalse jääkhaiguse (MRD) hindamiseks – see on seisund, mille puhul jääb alles väike kasvajarakkude populatsioon, mida valgusmikroskoopiaga ei ole võimalik tuvastada. Sellises olukorras saab blastide olemasolu määrata ainult molekulaarsete meetodite abil. Just MRD vastu võitlemisele on kogu ravi suunatud pärast esimese etapi – remissiooni indutseerimise – lõppu. MRD hindamismeetodite standardiseerimine võimaldab polükemoteraapia järgmistes etappides uuesti tuvastada patsientide riskirühmi ja tõhusamalt ennetada haiguse taastekke.

Allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist (HSCT) (luuüdi, perifeerse vere tüvirakud, nabaväädi veri) kasutatakse mitmete ägeda leukeemia variantide, peamiselt ägenemiste ja kõrge riskiga patsientide raviks. HSCT meetodi näidustused ja omadused määratakse samuti igal konkreetsel juhul raviprotokolliga ning sõltuvad ägeda leukeemia variandist, riskigrupist, seotud doonori olemasolust ja siirdamise histoloogilise sobivuse astmest. Peamine toimepõhimõte on müeloablatsioon (retsipiendi luuüdi, mis sisaldab kasvajarakke, radikaalne eemaldamine), samuti kasvajavastase immuunsuse aktiveerimine transplantaadi ja leukeemia vastasseisu põhjal.

Kuidas ravitakse leukeemiat lastel?

Leukeemia prognoos lastel

Äge leukeemia lastel, nagu ka teised onkoloogilised haigused, viib ilma spetsiifilise ravita 100% juhtudest surmaga. Kaasaegse ravi tulemusi hinnates räägitakse viieaastasest elulemusest, mis võib olla üldine (välja arvatud retsidiivi esinemine) ja sündmustevaba (võttes arvesse retsidiivi tekke juhtumeid). Nende näitajate peamine määrav tegur on kasvaja bioloogia, eelkõige selle geneetiline variant, samuti morfoloogilised, immunoloogilised variandid, nagu eespool mainitud. Teatud rolli mängib ka patsiendi kliiniline seisund diagnoosimise ajal. Sellisel juhul on oluline leukotsütoosi hulk perifeerses veres, neuroleukeemia olemasolu või puudumine ja patsiendi vanus. ALL-iga patsientide üldrühma puhul on sündmustevaba elulemus 70%, ONLL-iga patsientidel - 50%.

Ambulatoorne jälgimine ja soovitused määratakse igal konkreetsel juhul raviprotokolliga ning sõltuvad ägeda leukeemia tüübist ja riskirühmast. Ambulatoorne jälgimine peab toimuma spetsialiseeritud hematoloogiakeskuses. Selle peamised põhimõtted on haiguse remissiooni kinnitamine, regulaarsed läbivaatused, üldine vereanalüüs ja vajadusel minimaalse jääkhaiguse, siseorganite funktsioonide ja kesknärvisüsteemi seisundi jälgimine.

HSCT-i läbinud patsiendid läbivad spetsiaalse järelkontrolli. Need patsiendid vajavad siirdamisjärgse seisundi jälgimist (kimärismi testimine - doonori hematopoeetiliste süsteemi molekulaarsete markerite olemasolu), nn transplantaadi-peremehe vastu suunatud haiguse jälgimist ja nakkusliku staatuse hindamist (peamiselt regulaarne sõeluuring mitmesuguste viirusnakkuste suhtes).