Ravimid, mis suurendavad rakkude energia potentsiaali

Lihtsustatud kujul energiast seisundi rakkudes (kude) võib iseloomustada kui suhtarvuga ATP süsteemide wt - ATP / ADP. Sisuliselt peegeldab praegust tasakaalu energiatarve säilitada elujõulisus ja rakkude funktsiooni ja ATP tootmise substraadis (glycolytic) ja oksüdatiivse fosforüülimise. Viimase play muidugi otsustavat rolli ja sõltub täielikult säilimise normaalse funktsionaalse struktuuri mitokondrid (ioonne läbitavus välimise ja sisemise membraane, nende laengu tellimise asukohta ja toimimist hingamisahela ensüümid ja ADP fosforüülimine jne) hapniku koguses, mis ületavad künnise lehe mitokondrid, oksüdeerivate substraatide tarnest ja paljudest muudest põhjustest, mida biokeemikud väga üksikasjalikult arutlevad. Energiatootmise mehhanismi häired "šokikulis" on mitmetähenduslikud, nagu ka neid põhjustavad põhjused. Kahtlemata juhtiv roll kompleksi milline hüpoksia tõttu respiratoorse distressi, vereringet kopsudes, vere hapnikuga, süsteemne häired, piirkondlik vereringet ja mikrotsirkulatsiooni, endotokseemiata. Seega kontrolli hüpoksia erinevatel tasanditel hapniku kogumine faasis läbi infusioonravile erinevate kardiovaskulaarsete ja tromboosivastast narkootikume endiselt suur viisil selle ennetamiseks ja raviks. Teine põhjus tähtsust bioenergia häired kaugelt tagaplaanile hüpoksia - kahjustatud membraani struktuurid, eelkõige mitokondrid, uuriti eespool.

Rakkude energiakoormuse homöostaasi rikkumine ja selle membraanstruktuuride kahjustamine seab farmakoloogidele ülesande töötada välja vahendid, mis kaitsevad rakku šokis ja normaliseerivad selle energiavahetust. Traumade ja šokkide elustamine rakulisel tasemel on üks viise pöördumatute haiguste ennetamiseks. Selle suuna väljatöötamisel on seotud uute ideede rakendamine ja lootused organismi farmakoloogilise kaitse probleemi rahuldaval lahendamisel traumas ja šokis. Antihüpoksaanide väljaarendamine, ravimid, mis võivad vähendada või kõrvaldada hapnikuvaeguse mõjusid, võivad olla üks sellistest paljutõotavatest lähenemisviisidest ja mängivad võtmerolli šokkade metaboolse "rakkude taaselustamisel".

Paranenud rakuenergia olek võib olla saavutatud kas alandades ATP kulu täita konkreetse operatsiooni (nt suurtes annustes barbituraadid peaaju isheemia, beeta-adrenolüütikumid või kaltsiumiantagoniste südamelihase isheemia) või optimeerides nappide hapniku mitokondrid ja raku kui terviku ja suurendada ATP tootmise glükolüüsil ja lõpuks, kuna täiendada rakusisese ATP fondi manustada väliselt suure energiaga ühendeid. Ravimid, mis ühel või teisel viisil suurendavad raku energia potentsiaali, võib jagada neljaks šoki ennetamise ja ravimise kategooriateks:

1. guatitgrupi antihüpoksandid (neid ühendavad kaitseomaduste ühtsus, väljakujunenud või postuleeritavad toimemehhanismid);
2. eksogeensed suure energiaga ühendid;
3. hingamisahela oksüdeerivad substraadid, ensüümid ja koensüümid;
4. teiste farmakoloogiliste rühmade valmistised.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Oksüdeerumise alused, ensüümid ja hingamisahela koensüümid

Massiivne katehhoolamiinide vabanemise šokis kaasnenud glükoositaluvuses organismi, mis on põhjustatud mitte ainult glükogenolüüs, vaid ka, eriti algfaasis šokk, suurenenenud sisu stimuleerimise tõttu alfa-retseptorite pankrease B-rakkudes. Seetõttu peaks šokkide ja isheemiate raku metabolismi farmakoloogiline regulatsioon parandama glükoosi manustamist rakku ja selle lisamist energia metabolismile. Näitena käesoleva raviviisiks on suunamata mõju südamelihases "repolyarizuyuschego lahendus" metabolism (glükoosi + insuliini + kaalium), lülitades müokardi metabolismi rasvhapete oksüdatsiooni glükoosiks energeetiliselt soodsam. Seda kombinatsiooni kasutatakse edukalt müokardiinfarkti šoki ja teise etioloogia kardiovaskulaarse puudulikkuse raviks. Kasutamise "repolyarizuyuschego lahendus" müokardiinfarkti südamed stimuleeritud glükoosi omastamist, NEFA pärsib oksüdatsiooni aitab kaaliumi priniknoveniyu in südamelihaserakkudes, stimuleerib oksüdatiivse fosforüülimise ja ATP sünteesi. Sarnane toime insuliini, kuid mitte glükoosi juuresolekul avaldab seda guatimine.

Anaeroobsetes tingimustes on peale glükolüüsi ATP süntees võimalik, kui reaktsioonid pööratakse ümber trikarboksüülhappe tsükli dikarboksüülhappes, moodustades sultsinaadi lõpptooteks. Lisaks sellele moodustub fumaraadi suktsinaadist pärssimise käigus lisaks ATP-le oksüdeerunud NAD, kuid selle reaktsiooni piirab suktsinaadi akumulatsioon ja heksoosi defitsiit. Katsed kasutada kliinikus fosforüülitud heksoose nagu Coryi eeter (glükoos-1-fosfaat, fruktoos-1,6-difosfaat) praktiliselt ebaõnnestunud.

Üks põhjuseid substraadi näljahäda korral šokis on mingi ploki tekkimine püruvaadi teele, mis siseneb trikarboksüülhapete tsüklisse. Seetõttu võib raku energia potentsiaali suurendamiseks üks võimalus kasutada trikarboksüülhapete tsükli substraate ja kõigepealt suktsinaati ja fumaraati. Suktsinaadi kasutamine mitmesuguste hapnikurmahaiguste korral on teoreetiliselt hästi põhjendatud MN Kondrashova ja kaasautoritega. (1973). Hapnikuvaegusega rakus kasutab peamiselt merevaikhapet, kuna selle oksüdatsioon ei ole seotud NAD + -ga. See on suktsinaadi vaieldamatu eelis NAD-sõltuvatest substraatidest (nt alfa-ketoglutaraat). Suktsinaatraktis olev oksüdeeriv reaktsioon fumaraadile on "külgne sissekanne" hingamisahelasse ja ei sõltu konkurentsist NAD + teiste substraatidega. Suktsinaadi moodustumine on võimalik ka Robertsoni tsüklis, mille vaheühendid on GABA, GHB ja merevaigukollane aldehüüd. Suktsinaadi moodustumise stimulatsioon on seostatud ka naatriumoksübütaraadi antihüpoksilise toimega. Suktsinaadi ja fumaraadi pealekandmisvastaste plasmaklaaside lisamine preparaatidesse võimaldab oluliselt suurendada nende hemodünaamilisi efekte ja terapeutilist toimet hemorraagilise ja põletustõvega.

Elektroonilise transpordi šoki katkemine hingamisahelas kindlalt toob endaga kaasa vajaduse kasutada ravimeid, mis selektiivselt mõjutavad raku oksüdatsiooni-vähendamise protsesse. Usutakse, et kasutada antigipoksantov elektronaktseptornymi omadused naturaalset tüüpi elektronide kandja tsütokroom c või sünteetilise kandjaid, võimaldada teatud määral kompenseerida lõpliku elektroni vastuvõtja - osaliselt taastuda hapniku ja oksüdatiivse fosforüülimise. Antud konkreetsel eesmärki silmas pidades: "kõrvaldamine" elektronide intermediaadid hingamisahela ja oksüdeerimine püridiini nukleotiidi tsütosoolis; Hoiatus kogunemine kõrgetes kontsentratsioonides laktaati ning pärsib glükolüüsi, tingimuste loomine täiendavad lisaks glükolüüsi, aluspind fosforüülimise reaktsioone varustamise ATP.

Kunstlikke redoks-süsteeme moodustavad valmistised peavad vastama järgmistele nõuetele:

1. optimaalne redokspotentsiaal;
2. konformatsiooniline ligipääs hingamisteede ensüümidega suhtlemiseks;
3. on võimeline teostama nii ühe- kui ka topelt-elektronide ülekannet.

Sellised omadused esinevad mõnel ortobensokinoonil ja 1,4-naftokinoonil.

Seega esindaja orto-bensokinoonid anilo-metüül-orto-bensokinoon on võimelised reageerima nii mitokondriaalse püridiini nukleotiidi fondi ja eksogeenne NAD ja NADH. On leitud, et sellel ravimil on võime koensüümi Q või metaandioon-reduktaasi elektronide ülekandmiseks mitte ainult tsütokroom C, vaid ka otse hapnikku. Bensokinoonide võime läbi viia glükoliitide käigus moodustunud NADH-i ekstra-mitokondrite oksüdatsioon takistab kõrgete laktaadikontsentratsioonide kogunemist ja glükolüüsi inhibeerimist. Tehislike elektronkandurite positiivsed omadused on nende võime inhibeerida laktaadi tootmist, mis on rohkem väljendunud kui guatitgrupi omadused, ja suurendada rakkude pH-d. Koos sellega ortobenzohinonov derivaadid on võimelised suhtlemine funktsionaalsed hingamisahela kompleksid, sealhulgas sidumist vastavaid seadmeid täites selle "shuttle funktsiooni" sarnaselt ubikinoon.

Ubikinoon või koensüüm Q on rasvlahustuvate kinoonil, struktuurselt lähedased sisemembraani mitokondrite, sooritab kollektiivse funktsiooni rakus, kogudes ekvivalenti taastunud mitte ainult NADH dehüdrogenaasi, aga ka mitmed teised flavinzavisimyh dehüdrogenaasid. Kasutamise endogeensed ubikinoon eksperimendi käigus äge müokardi isheemia vähendas infarkti suurust südamelihase tsoonis vähenemine veres laktaadi ja kreatiinkinaasi aktiivsus seerumis ja lakgatdegidrogenazy. Ubikinoon "pehmenenud" ammendumine tsoonis isheemilise müokardi aktsia CK ja LDH ja sisu fosfokreltina südamelihases. Ubikinooni positiivne toime täheldati maksa isheemia korral.

Guatitgrupi antihüpoksandid

Selle rühma preparaatide antihüpoksilise toime mehhanism on polüvalentne ja molekulaarsel tasemel tegelikult ei selgita. Paljude eksperimentaalsete ja väiksemate kliiniliste uuringute puhul on tõendeid ravimite üsna kõrge efektiivsuse kohta fenomenoloogilise iseloomuga. Selles rühmas on guatiinatsiooni ja amtisooli kaitstav toime parem kui teised, šokk, müokardi ja aju isheemia, neerud, maks ja emakasisesed loote hüpoksiad. Gutimiin ja selle analoogid vähendavad kudede hapnikutarve ja see vähendamine on kergesti pööratav ning saavutatakse hapniku ökonoomse kasutamise, mitte elundite funktsionaalse aktiivsuse vähenemise tõttu.

Kui šokk teadaolevalt koguneda glükolüüsi toodete (peamiselt laktaadi) kombinatsioonis puudujääk oksüdatsiooni substraate ning suurendades intensiivsust vähendamise püridiini piirata glükolüüsi inhibeerivad laktaatdehüdrogenaasi. Nendes tingimustes on võimalik saavutada üleandmise glükolüüsi alaktatny tee või mobilisatsiooni glükoneoge Krebsi tsüklis või aktiveerida püruvaadi oksüdatsiooni asemel rasvhappeid. Guatiini ja selle analoogide kasutamine võimaldab meil põhimõtteliselt mõista esimest farmakoloogilist lähenemist. Selle rühma preparaadid suurendavad glükoosi transportimist rakkudesse hüpoksilistes tingimustes, aktiveerivad glükolüüsi ajus, südames, maksas ja peensooles. Samal ajal vähendavad nad laktaadi akumuleerumist elundites ja metaboolse atsidoosi sügavust. Tingimustes piisava hapnikusisaldusega ja maksa neeru preparaadid gutiminovoy rühma stimuleerib glükoneogeneesi, pärsivad lipolüüsi indutseeritud ACTH ja katehhoolamiinide.

Gutimine ja selle analoogid stabiliseeritud biomembraane säilitades samal ajal nende elektriline potentsiaal ja osmootne resistentsus, vähendada saagist rakud mõnede ensüümide (LDH, CPK, transferases, fosfotaasid kathepsiin). Üks peamisi ilminguid kaitsvat toimet antigipoksantov gutimine rühmad membraanile struktuur on säilitada struktuurse terviklikkuse ja funktsionaalse aktiivsuse mitokondrite hapnikupuudust. Gutimine pärsib mitokondrite membraanide kaltsiumitranspordi funktsiooni häirimist, soodustades seeläbi konjugatsiooni ja fosforüülimist.

[7], [8], [9]

Eksogeensed suure energiaga ühendid

ATP-d parenteraalselt manustatakse, et reguleerida metaboolseid protsesse šokis ja isheemia korral rakus. Eksogeense ATP kaalukas energiapanuse arvutamine raku energiale on väike, sest kui ravimit süstitakse veresoonde, hüdrolüüsub see kiiresti. ATP lisamine liposoomidesse võimaldas ravimi toimet pikendada ja selle antihüpoksilist aktiivsust suurendada.

Suur hulk uuringuid pühendatud kasutamine ATP-M5S12 kompleksi erinevates vormides ägeda "energia krisiza" rakud: hemorraagilise šoki ja raskeid põletushaavu, sepsis, peritoniit, endotoksiline šokk ja isheemilise maksakahjustusi. Veenvalt tõestatud, et kui šokk ja isheemia mitmesuguste organite (süda, maks, neerud) ATP-M ^ C ^ normaliseerib homöostaasi ja rakkude funktsiooni, korrigiruya rikkumisi selle metabolismi stimuleerides protsesse sünteesi endogeensed ATP, kuid informatsioon selle kliiniliste taotluses nr. ATP-M5C12 toimemehhanism rakkude tasemel ei ole täiesti selge. On teada, et tsütoplasmas mida iseloomustab kõrge sisaldus ioonide Mg2 +, ATP ja ADP esinevad peamiselt komplekside kujul magneesiumi - M5-ATF2 MgADF ~ JA ~. Paljudel ensüümreaktsioonide milles ATP osaleb kui doonorina fosfaatrühma, aktiivse vormi ATP ongi selle kompleksi magneesiumi - M5ATF2 ~. Seetõttu võib eeldada, et eksogeensest kompleksist ATP-M5C12 on võimalik rakku jõuda.

Teine kõrge energiasisaldusega fosfaatide, fosfokreatiini (neotoni) esindaja kasutatakse edukalt müokardi isheemiale ravi eesmärgil. Kaitsvat toimet phosphocreatine müokardiisheemiga südamelihases ladestumise tõttu, püsivust adeninnukleotidnogo basseini ja stabiliseerimisel rakumembraane. Usutakse, et nõrgemini kahjustada sarcolemma kardiomüotsüütide ja nõrgemini hüdrolüüs adeniinnukleotiididest isheemilise müokardi pärast manustamist phosphocreatine seotud, näiliselt pärssimisaktiivsuse ja 5-nukletidaasi fosfataas. Sarnased mõjud müokardi isheemiale on tingitud fosfokreatiinist.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Preparaadid teistest farmakoloogilistest rühmadest

Selle ravimi rühma hulka kuuluvad naatrium oushibüraat ja piratsetaam.

Naatrium hüdroksübutüraatpolümeer (GHB, GHB) omab väljendunud vastast aktiivsust ja suurendab organismi vastupanuvõimet, sealhulgas ajukude, süda ja võrkkesta hüpoksia ning annab põrumiskindlust efekti raske trauma ja verekaotus. Selle toime spekter raku metabolismile on väga ulatuslik.

GHB regulatoorne toime rakkude metabolismile toimub mitokondrite reguleeritud hingamise aktiveerimise ja fosforüleerimise kiiruse suurendamise kaudu. Sellisel juhul on ravim suuteline aktiveerima tsütokroomoksüdaasi, kaitsma AT-P-hüdrolüüsist ekstra-mitokondrite ATP-d, pärssides akumulatsiooni laktaadikudes. GHB antihüpoleksilise toime mehhanism ei piirdu oksüdatiivse ainevahetuse stimuleerimisega. GHB ja selle taandamissaaduse - suktsinaatsemialdehüüdi - tekkimise vältimiseks iseloomuliku hüpoksia lämmastiku ainevahetuse häirete, takistades akumulatsiooni ajukoes südame ja ammoniaagist, alaniin ja suurenevate kontsentratsioonide glutamaadi.

Pürasetam (nootropiil) on GABA tsükliline vorm, kuid selle farmakoloogilised omadused ei ole seotud GABA retseptorite toimega. Ravim stimuleerib redoksprotsessi ajus ja suurendab resistentsust hüpoksiale. Ravimi kasutamise kogemus eksperimendis ja tserebraalse isheemiaga kliinikus näitab, et parimat toimet täheldatakse selle varajases kasutamises kombinatsioonis proteaasi inhibiitoritega (trasilool või gadoks).