Ravimid, mis suurendavad rakkude energiapotentsiaali

Lihtsustatult võib rakkude (kudede) energeetilist seisundit iseloomustada kui ATP-süsteemi aktiivsete masside suhet - ATP/ADP. Sisuliselt peegeldab see praegust tasakaalu raku elujõulisuse ja funktsioonide säilitamiseks kuluva energia ning substraadi (glükolüütilise) ja oksüdatiivse fosforüülimise ajal ATP tootmise vahel. Viimane mängib muidugi otsustavat rolli ja sõltub täielikult mitokondrite normaalse funktsionaalse struktuuri säilimisest (välis- ja sisemembraanide ioonne läbilaskvus, nende laeng, hingamisahela ja ADP fosforüülimise ensüümide paigutuse ja toimimise korrapärasus jne), hapnikuga varustamisest mitokondrite poolt kasutusläve ületavas koguses, oksüdatiivsete substraatide tarnimisest ja paljudest muudest põhjustest, mida biokeemikud on väga detailselt käsitlenud. Energia tootmise mehhanismi häired "šokirakus" on mitmetähenduslikud, nagu ka neid põhjustavad põhjused. Kahtlemata mängib juhtivat rolli hüpoksia, mis on oma olemuselt keeruline ja tuleneb välise hingamise, kopsuvereringe, vere hapnikutranspordi funktsiooni häiretest, süsteemse, regionaalse ja mikrotsirkulatsiooni häiretest, endotokseemiast. Seetõttu on hüpoksia vastu võitlemine hapnikukaskaadi taastamise erinevatel tasanditel infusioonravi, erinevate kardiovaskulaarsete ja antitrombootiliste ainete abil endiselt peamine viis selle ennetamiseks ja raviks. Bioenergeetiliste häirete teist kõige olulisemat põhjust, mis on suuresti hüpoksiast tingitud, käsitleti eespool - membraanistruktuuride, eriti mitokondrite kahjustusi.

Raku energiahomeostaasi rikkumine ja selle membraanstruktuuride kahjustamine tekitab probleemi farmakoloogidele vahendite väljatöötamisel, mis aitaksid rakku šoki ajal kaitsta ja selle energiametabolismi normaliseerida. "Rakutasandil elustamine" trauma ja šoki korral on üks viis pöördumatute seisundite ennetamise probleemi lahendamiseks. Selle suuna arendamine on seotud uute ideede rakendamisega ja lootustega rahuldava lahenduse leidmiseks keha farmakoloogilise kaitse probleemile trauma ja šoki ajal. Antihüpoksantide, ravimite, mis on võimelised vähendama või kõrvaldama hapnikunälja mõju, väljatöötamine võib olla üks selline paljutõotav lähenemisviis ja mängida võtmerolli metaboolses "raku elustamises" šoki korral.

Raku energeetilise seisundi parandamist saab saavutada kas ATP kulu vähendamisega spetsiifilisele tööle (näiteks barbituraatide suured annused ajuisheemia korral, beeta-adrenolüütikumid või kaltsiumi antagonistid müokardi isheemia korral) või mitokondrite ja raku kui terviku poolt defitsiitse hapniku kasutamise optimeerimise ning ATP tootmise suurendamise teel glükolüüsi ajal ning lõpuks rakusisese ATP varu täiendamisega väljastpoolt sissetoodud kõrge energiasisaldusega ühenditega. Ravimid, mis ühel või teisel viisil suurendavad raku energiapotentsiaali, võib šoki ennetamise ja ravi osas jagada nelja rühma:

1. gutimiini rühma antihüpoksandid (neid ühendavad ühised kaitsvad omadused, väljakujunenud või oletatavad toimemehhanismid);
2. eksogeensed kõrge energiaga ühendid;
3. hingamisahela oksüdatsiooni substraadid, ensüümid ja koensüümid;
4. Teiste farmakoloogiliste rühmade ravimid.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Hingamisahela oksüdatsioonisubstraadid, ensüümid ja koensüümid

Katehhoolamiinide massilise vabanemisega šoki korral kaasneb glükoositaluvuse vähenemine, mis on põhjustatud mitte ainult glükogenolüüs, vaid ka, eriti šoki algfaasis, insuliinitaseme langusest, mis on tingitud pankrease B-rakkude alfa-retseptorite stimuleerimisest. Seetõttu peaks rakulise metabolismi farmakoloogiline regulatsioon šoki ja isheemia korral tagama glükoosi parema kohaletoimetamise rakku ja selle kaasamise energia metabolismi. Sellise terapeutilise lähenemisviisi näiteks on "repolariseeriva lahuse" (glükoos + insuliin + kaalium) sihipärane mõju müokardi metabolismile, lülitades müokardi metabolismi rasvhapete oksüdatsioonilt energeetiliselt soodsamale glükoosile. Sellist kombinatsiooni kasutatakse edukalt šoki raviks müokardiinfarkti ja teiste etioloogiate kardiovaskulaarse puudulikkuse korral. "Repolariseeriva lahuse" kasutamine müokardiinfarkti korral stimuleerib glükoosi imendumist südame poolt, pärsib NEFA oksüdatsiooni, soodustab kaaliumi tungimist müokardiotsüütidesse, stimuleerib oksüdatiivset fosforüülimist ja ATP sünteesi. Gutimiinil on sarnane toime insuliini, kuid mitte glükoosi juuresolekul.

Anaeroobsetes tingimustes on lisaks glükolüüsile võimalik ATP süntees, pöörates trikarboksüülhappe tsükli dikarboksüülosas toimuvaid reaktsioone tagasi, moodustades lõpp-produktina suktsinaadi. Sellisel juhul tekib fumaraadi redutseerimisel suktsinaadiks lisaks ATP-le ka oksüdeeritud NAD, kuid atsidoos, suktsinaadi akumuleerumine ja heksooside puudus piiravad seda reaktsiooni. Katsed kasutada kliinilises praktikas Cori estri tüüpi fosforüülitud heksoose (glükoos-1-fosfaat, fruktoos-1,6-difosfaat) on osutunud vähepraktiliseks eduks.

Üks substraadinälgimise põhjus šokis on omamoodi blokeeringu teke püruvaadi sisenemisel trikarboksüülhappe tsüklisse. Seetõttu võib üheks viisiks raku energiapotentsiaali suurendamiseks olla trikarboksüülhappe tsükli substraatide, eelkõige suktsinaadi ja fumaraadi, kasutamine. Suktsinaadi kasutamist hapnikunälgimise erinevates vormides on teoreetiliselt hästi põhjendanud MN Kondrashova jt (1973). Hapnikunälgimise ajal kasutab rakk peamiselt merevaikhapet, kuna selle oksüdatsioon ei ole seotud NAD+-ga. See on suktsinaadi vaieldamatu eelis NAD-sõltuvate substraatide (näiteks alfa-ketoglutaraadi) ees. Suktsinaadi oksüdatsioonireaktsioon rakus fumaraadiks on omamoodi "külgsissepääs" hingamisahelasse ja ei sõltu konkurentsist teiste substraatidega NAD+ pärast. Suktsinaadi moodustumine on võimalik ka Robertsoni tsüklis, mille vahemetaboliitideks on GABA, GHB ja merevaik-semialdehüüd. Naatriumoksübutüraadi antihüpoksiline toime on seotud ka suktsinaadi moodustumise stimuleerimisega. Suktsinaadi ja fumaraadi lisamine anti-šoki plasmaasendavate lahuste koostisse võimaldab oluliselt suurendada nende hemodünaamilisi toimeid ja terapeutilist toimet hemorraagilise ja põletusšoki korral.

Elektronide transpordi häire hingamisahelas šoki korral tingib tungiva vajaduse kasutada aineid, mis selektiivselt mõjutavad raku oksüdatsiooni-redutseerimise protsesse. Võib eeldada, et elektronaktseptori omadustega antihüpoksantide, näiteks loodusliku elektronkandja tsütokroom C või sünteetiliste kandjate kasutamine võimaldab teatud määral kompenseerida lõpliku elektronaktseptori - hapniku - puudust ja osaliselt taastada oksüdatiivse fosforüülimise. Sel juhul taotletakse teatud eesmärke: elektronide "eemaldamine" hingamisahela vahelülidest ja püridiinnukleotiidide oksüdeerimine tsütosoolis; laktaadi kõrge kontsentratsiooni akumuleerumise vältimine ja glükolüüsi pärssimine, tingimuste loomine lisaks glükolüüsile ka substraadi fosforüülimise reaktsioonidele, mis varustavad ATP-d.

Kunstlikke redokssüsteeme moodustavad preparaadid peavad vastama järgmistele nõuetele:

1. omama optimaalset redokspotentsiaali;
2. omama konformatsioonilist ligipääsetavust hingamisteede ensüümidega suhtlemiseks;
3. on võimelised teostama nii ühe- kui ka kaheelektronset ülekannet.

Selliseid omadusi leidub mõnedes ortobensokinoonides ja 1,4-naftokinoonides.

Seega on ortobensokinoonide esindaja, anilometüül-ortobensokinoon, võimeline interakteeruma nii püridiin-nukleotiidide mitokondriaalse fondiga kui ka eksogeense NAD ja NADH-ga. Sellel ravimil on näidatud võimet kanda elektrone koensüüm Q-st või metadoonreduktaasist mitte ainult tsütokroom C-sse, vaid ka otse hapnikku. Bensokinoonide võime läbi viia glükolipiidide ajal tekkiva NADH ekstramitokondriaalset oksüdatsiooni takistab laktaadi kõrge kontsentratsiooni akumuleerumist ja glükolüüsi pärssimist. Kunstlike elektronkandjate positiivsete omaduste hulka kuulub nende võime pärssida laktaadi tootmist, mis on tugevam kui gutimiinrühma ravimitel, ja suurendada raku pH-d. Lisaks sellele on ortobensokinoonide derivaadid võimelised looma funktsionaalseid ühendusi hingamisahela komplekside, sealhulgas konjugatsioonipunktide vahel, täites samal ajal "süstikufunktsioone", sarnaselt ubikinooniga.

Ubikinoon ehk koensüüm Q on rasvlahustuv kinoon, mis on struktuurilt seotud mitokondriaalse sisemembraaniga, täites rakus kollektorifunktsiooni, kogudes redutseeritud ekvivalente mitte ainult NADH dehüdrogenaasist, vaid ka paljudest teistest flaviin-sõltuvatest dehüdrogenaasidest. Endogeense ubikinooni kasutamine ägeda müokardi isheemiatõvega katses vähendas müokardiinfarkti tsooni suurust, vähendas vere laktaadisisaldust ning seerumi kreatiinkinaasi ja laktaatdehüdrogenaasi aktiivsust. Ubikinoon "leevendas" müokardi isheemilise tsooni CPK ja LDH reservide ammendumist ning müokardi fosfokretiini sisaldust. Ubikinooni positiivset mõju täheldati maksa isheemiatõve korral.

Gutimiini rühma antihüpoksandid

Selle rühma ravimite antihüpoksilise toime mehhanism on polüvalentne ja molekulaarsel tasandil pole seda selgitatud. Paljudes eksperimentaalsetes ja väiksemas arvus kliinilistes uuringutes on ravimite üsna kõrge efektiivsuse kohta käivad tõendid fenomenoloogilised. Selles rühmas on paremini uuritud kui teistes gutimiini ja amtisooli kaitsvat toimet šoki, müokardi- ja ajuisheemia, neerude, maksa ja loote emakasisese hüpoksia korral. Gutimiin ja selle analoogid vähendavad kudede hapnikutarvet ning see vähenemine on kergesti pöörduv ja saavutatakse hapniku säästliku kasutamise, mitte organite funktsionaalse aktiivsuse vähenemise tulemusena.

Nagu teada, piirab šoki korral glükolüüsi produktide (peamiselt laktaadi) akumuleerumine koos oksüdatsioonisubstraatide defitsiidi ja püridiinnukleotiidide redutseerimise suurenemisega glükolüüsi intensiivsust, pärssides laktaatdehüdrogenaasi aktiivsust. Nendes tingimustes on võimalik saavutada glükolüüsi ülekandumine alkaadi rajale kas glükoneogeneesi mobiliseerimise või Krebsi tsükli lülitamise teel püruvaadi oksüdeerimisele rasvhapete asemel. Gutimiini ja selle analoogide kasutamine võimaldab rakendada peamiselt esimest farmakoloogilist lähenemist. Selle rühma ravimid suurendavad glükoosi transporti hüpoksia all olevatesse rakkudesse, aktiveerivad glükolüüsi ajus, südames, maksas ja peensooles. Samal ajal vähendavad nad laktaadi akumuleerumist organites ja metaboolse atsidoosi sügavust. Piisava hapnikuvarustuse korral maksas ja neerudes stimuleerivad gutimiini rühma ravimid glükoneogeneesi, pärsivad katehhoolamiinide ja AKTH poolt indutseeritud lipolüüsi.

Gutimiin ja selle analoogid stabiliseerivad bioloogilisi membraane, säilitades nende elektrilise potentsiaali ja osmootse takistuse, vähendavad paljude ensüümide (LDH, CPK, transferaasid, fosfataasid, katepsiin) vabanemist rakkudest. Üks olulisemaid gutimiini rühma antihüpoksantide kaitsva toime ilminguid membraanistruktuuridele on mitokondrite struktuurilise terviklikkuse ja funktsionaalse aktiivsuse säilitamine hapnikuvaeguse ajal. Gutimiin hoiab ära mitokondrite membraanide kaltsiumi transpordifunktsiooni häireid, soodustades seeläbi konjugatsiooni ja fosforüülimise säilimist.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Eksogeensed kõrge energiaga ühendid

ATP parenteraalset manustamist on tehtud arvukalt katseid rakkude ainevahetusprotsesside reguleerimiseks šoki ja isheemia ajal. Eksogeense ATP olulise energeetilise panuse eeldamine rakuenergiasse on ebareaalne, kuna see hüdrolüüsub kiiresti, kui ravimit manustatakse veresoontesse. ATP lisamine liposoomidesse on võimaldanud pikendada ravimi toimet ja suurendada selle antihüpoksilist aktiivsust.

Suur hulk uuringuid on pühendatud ATP-M5C12 kompleksi kasutamisele erinevates ägeda rakulise "energiakriisi" vormides: hemorraagiline šokk ja rasked põletused, sepsis ja peritoniit, endotoksiinšokk ja isheemiline maksakahjustus. On veenvalt tõestatud, et erinevate organite (süda, maks, neerud) šoki ja isheemia korral normaliseerib ATP-M5C12 energiahomeostaasi ja rakkude funktsioone, korrigeerides ainevahetushäireid ja stimuleerides endogeense ATP sünteesi protsesse, kuid selle kliinilise kasutamise kohta teave puudub. ATP-M5C12 toimemehhanism rakulisel tasandil ei ole täiesti selge. On teada, et tsütoplasmas, mida iseloomustab kõrge Mg2+ ioonide sisaldus, esinevad ATP ja ADP peamiselt komplekside kujul magneesiumiga - M5-ATP2~ ja MgADP~. Paljudes ensümaatilistes reaktsioonides, milles ATP osaleb fosfaatrühma doonorina, on ATP aktiivseks vormiks just selle kompleks magneesiumiga - M5ATP2~. Seetõttu võib eeldada, et eksogeenne ATP-M5C12 kompleks on võimeline rakku jõudma.

Teine kõrge energiasisaldusega fosfaatide esindaja, fosfokreatiin (neoton), on edukalt terapeutilistel eesmärkidel müokardi isheemia korral kasutusel. Fosfokreatiini kaitsev toime müokardi isheemia korral tuleneb selle akumuleerumisest müokardis, adeniini nukleotiidide kogumi säilimisest ja rakumembraanide stabiliseerumisest. Arvatakse, et kardiomüotsüütide sarkolemma vähem väljendunud kahjustus ja adeniini nukleotiidide vähem väljendunud hüdrolüüs isheemilises müokardis pärast fosfokreatiini sissetoomist on ilmselt seotud 5-nukleotidaasi ja fosfataasi aktiivsuse pärssimisega. Fosfokreatiin põhjustab sarnaseid toimeid ka müokardi isheemia korral.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Teiste farmakoloogiliste rühmade ravimid

Sellesse ravimirühma tuleks lisada naatrium-ousibutüraat ja piratsetaam.

Naatriumoksübutüraat (gamma-hüdroksübutüürhape, GHB) omab väljendunud antihüpoksilist toimet ja suurendab organismi, sealhulgas aju, südame ja võrkkesta kudede vastupanuvõimet hapnikuvaegusele ning omab raskete vigastuste ja verekaotuse korral šokivastast toimet. Selle mõju spekter rakkude ainevahetusele on väga lai.

GHB regulatiivne toime rakkude ainevahetusele saavutatakse kontrollitud mitokondriaalse hingamise aktiveerimise ja fosforüülimise kiiruse suurendamise kaudu. Ravim on võimeline aktiveerima tsütokroomoksüdaasi, kaitsma ekstramitokondriaalset ATP kogumit ATPaasi hüdrolüüsi eest ja pärssima laktaadi akumuleerumist kudedes. GHB antihüpoksilise toime mehhanism ei piirdu ainult oksüdatiivse metabolismi stimuleerimisega. GHB ja selle redutseerimisprodukt, merevaikhape, takistavad hüpoksiale iseloomulike lämmastiku ainevahetushäirete teket, takistades ammoniaagi ja alaniini akumuleerumist aju- ja südamekudedes ning suurendades glutamaadi kontsentratsiooni.

Piratsetaam (nootropiil) on GABA tsükliline vorm, kuid selle farmakoloogilised omadused ei ole seotud GABA retseptoritele avalduva toimega. Ravim stimuleerib ajus oksüdatsiooni-redutseerimise protsesse ja suurendab selle vastupidavust hüpoksiale. Kogemused ravimi kasutamisega ajuisheemia katsetes ja kliinilistes uuringutes näitavad, et parim toime on täheldatud selle varajasel kasutamisel koos proteaasi inhibiitoritega (trasülool või godox).