Ravimid, mis kaitsevad bioloogilisi membraane kahjustuste eest

Patogeneetilised tegurid, mis põhjustavad rakukahjustuse šokist ja isheemiast, on arvukad. Rakud erinevate elundite ja kudede ei ole võrdselt tundlikud need tegurid, ja samas koes (elundi) vigastuse sageli fookuskaugusega looduses, peegeldades ruumilise jaotuse kohalike mikrotsirkulatsiooni häireid ja mõju tsitoagressivnyh ainete vahetada ja ATP sünteesi häired tagasitõmbamist "räbu" ja pH nihked, muud raskesti kontode muutused. Struktuursete ja funktsionaalsete häirete kompleksi (alguses pöörduv) tõttu moodustub riik, mida nimetatakse "šokkukelluks".

Mitmete omavahel seotud tegurid patogeneesis "Shock rakud" on metodoloogiliselt kasulik eraldada teatud määral kunstlik need, mis võimalda positiivne farmakoloogiliste toimete ja võimaldab meil sõnastada mitmed täiendavad lähenemisviisid farmakoteraapia šokk. Neid lähenemisviise on laialdaselt uuritud katseliselt, kuid osaliselt realiseeritud kliinilises praktikas. Vajadus täiendavate lähenemisviiside sest oluline ennetamisel üleminek rakkude "šokk" kuulub meetmete ja vahenditega, korrigeeriv häired ja piirkondlike verevoolu, hingamise ja vere hapnikuga, vere hüübimine, happe-leelistasakaalu ja muude ravivõtete süsteemi tasandil. Arvestades seda olukorda on järgmised tuntud ja vikusuundade peamiselt rakutasandil farmakoloogilise ennetamiseks ja raviks häired šokis:

Bioloogiliste membraanide kahjustust kaitsvate ravimite väljatöötamine ja uurimine:

1. antioksüdandid (looduslikud ja sünteetilised);
2. proteolüütiliste ensüümide inhibiitorid;
3. glükokortikoidid ja teiste farmakoloogiliste rühmade preparaadid.

Ravide energia potentsiaali suurendavate ravimite väljatöötamine ja uurimine :

1. antihüpoksiidsed ravimid (antihüpoksiidsed ravimid);
2. oksüdeerivad substraadid ja makroergilised ühendid.

Erinev struktuur ja funktsionaalse tähtsuse rakumembraani (plasma, tsütoplasmaatiline mitokondrite, mikrosomaalsetel, lüsosoomi tükis või kindlalt adsorbeerunud valgud neist) moodustavad üle 80% raku kuivmassi. Nad loovad struktuurilise aluse nõuetekohast eraldamise ja optimaalse operatsiooni ensüümide hingamisahela elektronide transporti ja oksüdatiivse fosforüülimise, adaptiivsed ja repareerivate sünteesi erinevaid funktsioone valke ja nukleotiide, ensüümid (eri ATP-ASE) tegeleb lenduvate transpordikulud elektrolüüdid (Na ioonid, Ca, K , Cl, vesi- ja hüdroksüül-, fosfaat ja muud ioonid) ja mitmed metaboliidid. Erinevat tüüpi rakkude spetsiifiline funktsionaalne aktiivsus on tihedalt seotud rakumembraanidega.

Loomulikult põhjustavad mitmesuguse šoki ja hüpoksiidi membraanide terviklikkuse ja funktsionaalse võimekuse rikkumised rakkude aktiivsust ja elujõulisust, eriti:

• rakkude energia seisundi edasine halvenemine seoses hingamise ja fosforüleerimise lahutamisega ja ATP tootmise vähenemisega ühiku kohta, mida tarbitakse 02;
• Areng elektrolüütide tasakaalu häire tõttu düsfunktsiooniga membraani ATP-ase (erinevad ion pumbad) ja nihkumise ioonid kaob läbi poolläbilaskva membraani vastavalt ioonne gradient (ülekoormuse tsütoplasmas ioonid Na, Ca, K ioonid ammendumine ja muu peenem nihkeid microelement koostises)
• biosünteetiliste seadmete toimimise häired ja raku parandamise võime vähenemine post-šoki perioodil;
• suurenenud läbilaskvus lüsosoomi membraane ligipääsu tsütoplasmas organellide suletud proteolüütilise ja muud hüdrolüütilisi ensüüme teadaolevalt seondub pöörduvalt autolüs protsesse kahjustatud rakud ja üleminek pöördumatut kahjustust.

See, kaugel täieliku rikkumiste nimekirjast, illustreerib piisavalt eredalt bioloogiliste membraanide farmakoloogilise kaitse probleemi šokis. Kuid probleemi sihipärane areng on käivitatud suhteliselt hiljuti ja praktilisi edusamme on seni olnud võimalik hinnata nii väga tagasihoidlikult.

Erinevad erinevad membraanikahjustuste patogeneesid isheemias ja šokis, mille moodustumine ja toime võivad olla potentsiaalselt sihtmärgiks. Seega võivad ravimid, millel on kaitsev toime, jagada tingimustega mitmeks rühmaks.

[1], [2], [3], [4], [5]

Antioksüdandid

Lipiidide peroksüdatsioon (LPO) erinevate membraanide hiljuti väga tähtsaks mehhanismis pöördumatu rakukahjustusi koos nekroos piiritsoonide verevoolu vähenemisele ja kudede reperfusiooni ajal. LPO teostatakse mitteensümaatiliselt, peamiselt rauakompleksside kaasates hapniku ja keemiliselt agressiivsete vabu radikaale, mis võivad tekkida ajal ainevahetuse häirega. Tervetes koe olemas piisavalt tugev antioksüdant, mis sisaldab mitmeid ensüüme (superoksiiddismutaas, katalaas, peroksüdaas) ja redokssistem kõrge aktiivsuse vähendamisele pealtkuulamist vabu radikaale (glutatioon, tokoferool, jne). Koefektor endogeense antioksüdandi kaitse üsna keerulises süsteemis on selenium. LPO faktorite kompleksi ja keha antioksüdantse süsteemi vahel on dünaamiline tasakaal.

Eksogeensed farmakoloogilise antioksüdandid võivad toimida sünteetiline aine (BHT, derivaadid 3-hüdroksüpüridiini, naatrium Selin jt.) Ja looduslikke antioksüdante (tokoferoolide, taimsed catechins rühma vitamiini F, redutseeritud glutatiooni jne). Drugs teise grupi olla madalam toksilisus, võime tuleb inkorporeerida endogeensed antioksüdantsüsteemi reaktsioone ja ilmselt ka siis, kui suhteliselt pikaajaliseks kasutamiseks ei vähendanud aktiivsust antioksüdant ensüüme. Sünteetilised antioksüdandid on mitte ainult mürgisem, vaid ka järk pärsivad koe antioksüdant ensüüme, mis piiravad füsioloogilised kaitset. Seetõttu saab neid rakendada ainult LPO aktiveerimise kõrgusel.

On palju väljaandeid, katseliselt kinnitades sobivuse mahasurumiseks lipiidide peroksüdatsiooni modelleerimisel äge müokardi isheemia järgneb reperfusioon, septilise, endotoksiline hemorraagiline ja traumaatiline šokk. Kuna kasutatakse looduslikke antioksüdante (lisaks redutseeritud glutatiooni) ägeda olukordades on tehniliselt võimalik tänu nende vees lahustuvuse, eksperimentides erinevate autorite levinumaid sünteetiliste narkootikumide, millel on ka suurem antioksüdantsust. Nende tulemused üsna arvukalt katseid võib hinnata positiivselt: täheldatud vähenemist suurusest nekroos ala südamelihase isheemia tõttu säilimise piirialadelt sageduse vähendamine Tugeva rütmihäired ja šokis - pikendamist eluiga katseloomadel ja suurenenud tähtajaliste ellujäämist. Seega selles suunas farmakoloogilise kaitse bioloogilisi membraane kahjustuste löögi ja müokardiinfarkti (mõlemad võimalike põhjustena kardiogeenne šokk) tunnustama paljulubav. Vaatamata hea teoreetiline põhjendus antioksüdantide kasutamist nagu hüdroksüülrühm püüniste kogemus nende kliinilise rakenduse on liiga väike ja tulemused on suuresti vastupidine.

[6], [7], [8], [9], [10]

Proteolüütiliste ensüümide inhibiitorid

Tähenduses narkootikumide tarvitamist selles grupis (trasilol, contrycal, Halidorum jt.), Seisneb pärssima sekundaarse kahjulik autolüütilise toime lüsosoomi proteolüütiliste ensüümide, mida vabastavad tänu suurenenud läbilaskvus membraani Lüsosoomide vererakud ja kudede elemente tingitud hüpoksia, atsidoos, rikkudes nende terviklikkuse ja mitmete kohalike bioloogiliselt aktiivsete ainete (autakoidide) mõjul. Vabanev proteolüütiliste ensüümide omakorda hakkavad hävitama valku ja membraani kompleksid hõlbustavad ka tõlke "šokk rakk" seisundis pöördumatuid kahjustusi.

Paljud autorid on mitmes eksperimentides näidanud proteolüütiliste ensüümide inhibiitorite positiivset mõju erinevate geneesišokkide, müokardi infarkti šokkide käigus. See andis aluse proteolüüsi inhibiitorite praktiliseks rakendamiseks šokis ja müokardi infarktis rahuldavate tulemustega. Loomulikult ei lahenda probleemi tervikuna, on need abinõud kasulikud täiendavad šokiteraapia tegurid.

Glükokortikoidid ja teiste farmakoloogiliste rühmade preparaadid

Glükokortikoidid mõjutavad keha mitmetahulist toimet ning nende tõhusus septilises ja anafülaktilises šokis ei tekita tänapäeval kahtlust. Nagu šoki taotluse makrodoz glükokortikoidide (deksametasoon, jne) In müokardiinfarkti ja ajuisheemia, esimese ülioptimistlikud kliinilise hinnangu asendati ja tõkestada suhe isegi negation kasuliku preparaadid. Antud lõigu kehas olevate glükokortikoide mitmepoolsest toimest on soovitatav isoleerida nende kaitsev toime bioloogilistele membraanidele. See efekt suuresti (või üks) tingitud võime glükokortikoidide geneetilise aparaadi rakkude aktiveerimiseks spetsiifiliste valkude sünteesimist - lipokortinov toime pärssimisel lüsosoomi fosfolipaas. Glükokortikoidide membraani stabiliseeriva toime teistel eeldatavatel mehhanismidel ei ole veel piisavalt tõsist põhjendust.

Fosfolipaas (A ja B) lüsosomaalsed rünnata põhikomponendid bioloogilisi membraane (plasmamembraani ja organellid) - fosfolipiidide, põhjustades nende hävitamise struktuuriliste ja funktsionaalsete lagunemist erinevaid membraane. Pärssimine fosfolipaas pärsib samuti vabanemist arahhidoonhappe membraani ja selle kaasamist metaboolse kaskaadi moodustamaks leukotrieenid, prostaglandiinid ja nende sekundaarsed tooteid (trombakseenid prostatsükliiniga). Seega takistatakse samaaegselt nende keemiliste vahendite funktsioone allergiliste, põletikuliste ja trombootiliste protsesside korral.

Siiski tuleks rõhutada, et energia puuduse tingimustes võib lipokortiinide väga energiamahukas süntees olla keeruline ja fosfolipaaside vahendatud inhibeerimise mehhanism võib osutuda ebausaldusväärseks. See viis teadlaste otsida lihtsaid sünteetilisi aineid, mis suudavad selektiivselt inhibeerida fosfolipaaside hüdrolüütilist toimet. Esimesed edusammud selles suunas võimaldavad meil optimistlikult hinnata sellise lähenemisviisi väljavaateid molekuli struktuuride autolüütilise kahjustuse kaitsmiseks "šokkide puhul".

Teine tegur membraanis kahjulik šokk ja müokardiinfarkti pole suitsetamine esterdatud rasvhapete (NEFA) pikk (C12-C22) süsinikuahelaga mis omavad biomembraane pesuvahendi efekti. Selle patoloogiaga kaasneva stressi korral on üsna soodsad tingimused - katehhoolamiinide ja AKTH-i väljaheide. Need stressihormoonidele läbi (katehhoolamiinide - via beeta-AP), aktiveerida adenülaattsüklaasi rasvarakkudes kanda aktiivseks vormiks lipaasid jagada rasvavarude ning juurdepääs märkimisväärses koguses verd NEFA. Viimane mõjutab mitte ainult membraanidele kahjulikku toimet, vaid ka konkurentsi tõttu glükoosi kasutamist rakkude poolt. Kõige eraldiseisev pärssiv toime saagist NEFA on stressprotektivnye ravimid ja beeta-adrenolüütikumid (propranolool või propranolool jt.). Beeta-adrenoretseptorite kasutamine piirdub müokardiinfarkti esialgse staadiumiga, kui neil ei ole vastunäidustusi. Sel juhul võib nende panus olla märkimisväärne, kuid stressi kaitsevahendid on sagedamini levinud.

Liigse NLC vähendamiseks on veel üks võimalus suurendada nende kasutamist rakkude poolt üldises lõplikus oksüdatsioonirajas mitokondrites. Üks NEFICi kasutamist piiravatest etappidest on selle transport läbi mitokondrite sisemise membraani. Protsess toimub läbi transferase ja madalmolekulaarse transpordi kandja - karnitiini. Synthesis karnitiin on üsna lihtne ja selle kasutamist eksperimentaalsed ja kliinilised südamelihase isheemia ja šokk vähendab tase NEFA veres tänu nende intensiivsemat kasutamist kudedes ja nekroos panustab suuruse vähenemine sobivalt soodsam käigus šokk.

Membraani stabiliseerivat toimet ja on rühm ravimeid vastast omadused, mis parandavad mingil moel energia potentsiaali rakke. Kuna säilitamiseks poolläbilaskvust bioloogilisi membraane ja erinevate transpordiga ATP-ase (ioonpumba) vajab pidevat voolu ATP energiasääst funktsionaalse membraani struktuur, võta oma pinnal, võime membraaniretseptorid reageerida neurotransmitterite ja hormoone ja mitokondrid - teostada oksüdatiivse fosforüülimise on otseselt seotud koos raku energia potentsiaaliga. Seega spetsiifiliste vastast ravimite mõju selles grupis, samuti kõrge eksogeensete ühendite juba olemuslikult aitab membraanile stabiliseerimise hapnikupuuduse tingimustes kaasnevad mistahes tüüpi šokk. Lisaks võivad mõned ravimid vastast (. Gutimine, amtizol, etamerzol jne) omane vastast aktiivsust selgelt parem tokoferooli - mingi standard antioksüdante. Erinevalt vastast ained (antigipoksantov), millele antioksüdantsed omadused on valikulised ja kujutavad endast kasulikku lisaks neile põhitegevust tüüpilised antioksüdantide (BHT, oksimetatsin, tokoferool jne), Täiesti puudub toimeta.