Ravimid, mis kaitsevad bioloogilisi membraane kahjustuste eest

Šoki ja isheemia ajal rakkude kahjustusi põhjustavad patogeneetilised tegurid on arvukad. Erinevate organite ja kudede rakud on nende tegurite suhtes ebavõrdselt tundlikud ning samas koes (organis) on kahjustus enamasti fokaalne, peegeldades lokaalsete mikrotsirkulatsioonihäirete ruumilist jaotust ja tsütoagressiivsete ainete mõju, ainevahetushäireid ja ATP sünteesi, "räbude" eemaldamist ja pH nihkeid ning muid muutusi, mida on raske arvestada. Struktuuriliste ja funktsionaalsete häirete (algselt pöörduvate) kompleksi tagajärjel tekib seisund, mida nimetatakse "šokirakuks".

"Šokiraku" patogeneesi paljude omavahel seotud tegurite hulgast tundub metodoloogiliselt kasulik teatud määral kunstlikult välja tuua need, mis on alluvad positiivsele farmakoloogilisele toimele ja võimaldavad formuleerida mitmeid täiendavaid šoki farmakoteraapia lähenemisviise. Neid lähenemisviise on eksperimentaalselt üsna põhjalikult uuritud, kuid kliinilises praktikas rakendatud vaid osaliselt. Täiendavate lähenemisviiside vajadust seletatakse asjaoluga, et raku "šokiseisundisse" ülemineku ennetamisel mängib otsustavat rolli meetmed ja vahendid, mis korrigeerivad süsteemse ja regionaalse verevoolu, hingamise ja hapniku transpordi funktsiooni, hemokoagulatsiooni, happe-aluse tasakaalu ja muude süsteemse taseme terapeutiliste sekkumiste häireid. Seda arvesse võttes saab välja tuua järgmised teadaolevad ja paljutõotavad šokihäirete farmakoloogilise ennetamise ja ravi suunad, peamiselt rakulisel tasandil:

Bioloogilisi membraane kahjustuste eest kaitsvate ravimite väljatöötamine ja uurimine:

1. antioksüdandid (nii looduslikud kui ka sünteetilised);
2. proteolüütiliste ensüümide inhibiitorid;
3. Glükokortikoidid ja teiste farmakoloogiliste rühmade ravimid.

Rakkude energiapotentsiaali suurendavate ravimite väljatöötamine ja uurimine:

1. antihüpoksandid (hüpoksivastased ravimid);
2. oksüdatsioonisubstraadid ja kõrge energiaga ühendid.

Erineva struktuuri ja funktsionaalse tähtsusega rakumembraanid (plasma, endoplasmaatilised, mitokondriaalsed, mikrosomaalsed, lüsosomaalsed koos neile kinnitunud või kindlalt kinnitunud valkudega) moodustavad üle 80% raku kuivmassist. Need loovad struktuurilise aluse hingamisahela elektrontranspordi ensüümide ja oksüdatiivse fosforüülimise, erineva otstarbega valkude ja nukleotiidide adaptiivse ja reparatiivse sünteesi, elektrolüütide (Na, Ca, K, Cl, vee ja hüdroksüül-, fosfaat- ja teiste ioonide) ning paljude metaboliitide energiasõltuvat transporti teostavate ensüümide (mitmesugused ATPaasid) korrastatud paigutusele ja optimaalsele toimimisele. Erinevat tüüpi rakkude spetsiifiline funktsionaalne aktiivsus on tihedalt seotud rakumembraanidega.

Loomulikult põhjustavad membraanide terviklikkuse ja funktsionaalse võimekuse häired erineva iseloomuga šoki ja hüpoksia ajal rakkude aktiivsuse ja elujõulisuse tõsiseid häireid, eriti:

• raku energeetilise seisundi edasine halvenemine hingamise ja fosforüülimise lahtisidumise ning ATP tootmise vähenemise tõttu tarbitud O2 ühiku kohta;
• elektrolüütide tasakaalutuse teke, mis on tingitud membraani ATPaaside (erinevate ioonpumpade) funktsiooni häirest ja ioonide liikumisest läbi membraani, mille poolläbilaskvus väheneb vastavalt ioongradiendile (tsütoplasma ülekoormus Na, Ca ioonidega, K ioonide ammendumine ja muud peenemad nihked mikroelementide koostises);
• biosünteesi aparatuuri toimimise häired ja raku reparatiivse võime vähenemine šokijärgsel perioodil;
• On teada, et lüsosomaalsete membraanide läbilaskvuse suurenemine koos organellides sisalduvate proteolüütiliste ja teiste hüdrolüütiliste ensüümide vabanemisega tsütoplasmasse seob pöörduvalt kahjustatud rakkude autolüüsi protsesse ja kahjustuste üleminekut pöördumatuteks.

See kaugeltki mitte täielik rikkumiste loetelu illustreerib üsna ilmekalt bioloogiliste membraanide farmakoloogilise kaitse probleemi olulisust šoki korral. Probleemi sihipärane arendamine algas aga suhteliselt hiljuti ja praktilisi edusamme võib hinnata väga tagasihoidlikuks.

Membraanikahjustuse patogeneesi tegurid isheemia ja šoki korral, mille teket ja toimet võivad potentsiaalselt farmakoloogilised ained sihtida, on erinevad. Sellest lähtuvalt võib kaitsva toimega ravimeid tinglikult jagada mitmeks rühmaks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Antioksüdandid

Erinevate membraanide lipiidperoksüdatsioonile (LPO) on viimasel ajal omistatud suurt tähtsust pöördumatute rakukahjustuste mehhanismis nekroosiga piirnevates vähenenud verevarustuse piirkondades ja kudede reperfusiooni ajal. LPO viiakse läbi mitteensümaatiliselt, peamiselt rauakomplekside abil hapniku ja keemiliselt agressiivsete vabade radikaalide osalusel, mis võivad tekkida ainevahetushäire korral. Tervetel kudedel on üsna võimas antioksüdantne süsteem, mis hõlmab mitmeid ensüüme (superoksiiddismutaas, katalaas, peroksidaas) ja redokssüsteeme, millel on kõrge taastav aktiivsus ja mis peatavad vabad radikaalid (glutatioon, tokoferool jne). Seleen toimib kofaktorina üsna keerulises endogeense antioksüdantse kaitse süsteemis. LPO faktorite kompleksi ja keha antioksüdantse süsteemi vahel on dünaamiline tasakaal.

Sünteetilised ained (dibunool, 3-oksüpüridiini derivaadid, naatriumseliniit jne) ja looduslikud antioksüdandid (tokoferool, P-vitamiini rühma taimsed katehhiinid, redutseeritud glutatioon jne) võivad toimida eksogeensete farmakoloogiliste antioksüdantidena. Teise rühma ravimid on vähem toksilised, neil on võime lülituda endogeensesse antioksüdantsete reaktsioonide süsteemi ja ilmselt ei vähenda nad antioksüdantsete ensüümide aktiivsust isegi suhteliselt pikaajalisel kasutamisel. Sünteetilised antioksüdandid ei ole mitte ainult toksilisemad, vaid pärsivad järk-järgult ka kudede antioksüdantsete ensüümide aktiivsust, piirates füsioloogilise kaitse võimalust. Seetõttu saab neid kasutada ainult lühikese kuurina LPO aktiveerimise kõrgpunktis.

On palju publikatsioone, mis kinnitavad eksperimentaalselt LPO supressiooni otstarbekust ägeda müokardi isheemia modelleerimisel koos järgneva reperfusiooniga, septilise, endotoksiini, hemorraagilise ja traumaatilise šoki korral. Kuna looduslike antioksüdantide (välja arvatud redutseeritud glutatioon) kasutamine ägedates olukordades on tehniliselt võimatu nende vees lahustumatuse tõttu, kasutati erinevate autorite katsetes tavaliselt sünteetilisi ravimeid, millel oli ka suurem antioksüdantne potentsiaal. Nende üsna arvukate katsete tulemusi saab hinnata positiivselt: müokardi isheemia korral täheldati nekroosikolde suuruse vähenemist piiritsoonide säilimise tõttu, raskete rütmihäirete sageduse vähenemist ja šoki korral katseloomade eluea pikenemist ning elulemuse suurenemist fikseeritud perioodidel. Seega tuleks seda bioloogiliste membraanide farmakoloogilise kaitsmise suunda kahjustuste eest šoki ja müokardiinfarkti korral (kui võimaliku kardiogeense šoki põhjusena) pidada paljulubavaks. Vaatamata heale teoreetilisele põhjendusele antioksüdantide kasutamiseks hüdroksüülradikaalide püüdjatena, on nende kliinilise kasutamise kogemused liiga väikesed ja tulemused on suures osas vastuolulised.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Proteolüütiliste ensüümide inhibiitorid

Selle rühma ravimite (trasilool, kontrakal, halidoor jne) kasutamise eesmärk on pärssida lüsosomaalsete proteolüütiliste ensüümide sekundaarselt kahjustavat autolüütilist toimet, mis vabanevad lüsosoomi membraanide suurenenud läbilaskvuse tõttu vererakkude ja koeelementide poolt hüpoksia, atsidoosi tõttu, kui nende terviklikkus on kahjustatud ja mitmete lokaalselt moodustunud bioloogiliselt aktiivsete ainete (autakoidide) mõjul. Vabanenud proteolüütilised ensüümid hakkavad omakorda hävitama membraanide valgukomplekse ja aitavad kaasa ka "šokirakkude" pöördumatule kahjustusele.

Proteolüütiliste ensüümide inhibiitorite positiivset mõju erineva tekkepõhjusega šoki ja müokardiinfarkti kulule on paljud autorid erinevates katsetes tõestanud. See on andnud aluse proteolüüsi inhibiitorite praktiliseks kasutamiseks šoki ja müokardiinfarkti korral rahuldavate tulemustega. Probleemi tervikuna lahendamata on need ained muidugi kasulikud lisategurid šokiteraapias.

Glükokortikoidid ja teiste farmakoloogiliste rühmade ravimid

Glükokortikoididel on organismile mitmekülgne mõju ning nende efektiivsus septilise ja anafülaktilise šoki korral ei ole tänapäeval kahtluse all. Mis puutub glükokortikoidide (metüülprednisoloon, deksametasoon jne) makrodooside šokikasutusse müokardiinfarkti ja ajuisheemia korral, siis on arstide esimesed ülioptimistlikud hinnangud asendunud reserveeritud suhtumise ja isegi ravimite kasulikkuse eitamisega. Glükokortikoidide mitmekülgsest mõjust organismile on selles osas soovitatav välja tuua nende kaitsev toime bioloogilistele membraanidele. See toime tuleneb suuresti (või üheselt) glükokortikoidide võimest aktiveerida rakkude geneetilise aparaadi kaudu spetsiifiliste valkude - lipokortiinide - sünteesi, pärssides lüsosomaalsete fosfolipaaside toimet. Muudel glükokortikoidide membraani stabiliseeriva toime oletatavatel mehhanismidel pole veel piisavalt tõsist põhjendust.

Lüsosoomide fosfolipaasid (A ja B) ründavad bioloogiliste membraanide (plasma- ja organellimembraanide) põhikomponente - fosfolipiide, põhjustades nende hävimist, erinevate membraanide struktuurilist ja funktsionaalset lagunemist. Fosfolipaas A pärssimine aeglustab ka arahhidoonhappe vabanemist membraanidest ja selle osalemist metaboolses kaskaadis leukotrieenide, prostaglandiinide ja nende sekundaarsete produktide (tromboksaanid, prostatsükliin) moodustumisega. Seega pärsitakse samaaegselt nende keemiliste mediaatorite funktsiooni allergilistes, põletikulistes ja trombootilistes protsessides.

Siiski tuleb rõhutada, et energiapuuduse tingimustes võib lipokortiinide väga energiamahukas süntees olla keeruline ja fosfolipaaside vahendatud inhibeerimise mehhanism osutuda ebausaldusväärseks. See on sundinud teadlasi otsima lihtsaid sünteetilisi aineid, mis on võimelised selektiivselt inhibeerima fosfolipaaside hüdrolüütilist toimet. Esimesed edusammud selles suunas võimaldavad meil optimistlikult hinnata sellise lähenemisviisi väljavaateid "šokirakkude" kaitsmisel membraanistruktuuride autolüütilise kahjustuse eest.

Teine tegur, mis kahjustab membraane šoki ja müokardiinfarkti korral, on pika (C12-C22) süsinikuahelaga esterdamata rasvhapped (NEFA), millel on bioloogilistele membraanidele detergentne toime. Selle patoloogiaga kaasneva stressi ajal tekivad üsna soodsad tingimused - katehhoolamiinide ja AKTH vabanemine. Need stresshormoonid (katehhoolamiinid - beeta-AR kaudu) aktiveerivad adipotsüütides adenülaattsüklaasi, muutes lipaasid aktiivseks vormiks, lagundades rasvavarusid ja vabastades märkimisväärses koguses NEFA-d verre. Viimased mitte ainult ei kahjusta membraane, vaid pärsivad ka konkureerivalt glükoosi kasutamist rakkude poolt. Kõige tugevamat NEFA vabanemist pärssivat toimet avaldavad stressikaitseained ja beeta-adrenolüütikumid (anapriliin või propranolool jne). Beeta-adrenolüütikumide kasutamine piirdub müokardiinfarkti algstaadiumiga, välja arvatud juhul, kui neil on vastunäidustused. Sellisel juhul võib nende panus olla märkimisväärne, kuid stressikaitseained on üldisema tähtsusega.

Teine viis NEFA liigse koguse vähendamiseks on suurendada nende kasutamist rakkude poolt mitokondrites toimuvas üldises lõplikus oksüdatsioonirajas. Üks NEFA kasutamist piiravaid etappe on nende transport läbi mitokondri sisemise membraani. Protsess viiakse läbi transferaasi ja madalmolekulaarse transpordivahendi - karnitiini - abil. Karnitiini süntees on üsna lihtne ning selle kasutamine katsetes ja kliinilises praktikas müokardi isheemia ja šoki korral võimaldab vähendada NEFA taset veres tänu nende intensiivsemale kasutamisele kudedes ja aitab vähendada nekrootilise fookuse suurust südames, mis soodustab šoki soodsamat kulgu.

Membraane stabiliseeriva toimega on ka rühmal ravimitel, millel on antihüpoksilised omadused ja mis ühel või teisel viisil suurendavad rakkude energiapotentsiaali. Kuna bioloogiliste membraanide poolläbilaskvuse ja erinevate transpordi-ATPaaside (ioonpumpade) töö säilitamiseks on vajalik pidev ATP-energia sissevool, on membraanide funktsionaalse struktuuri säilitamine, nende pinnalaeng, membraaniretseptorite võime reageerida mediaatoritele ja hormoonidele ning mitokondrite võime läbi viia oksüdatiivset fosforüülimist otseselt seotud raku energiapotentsiaaliga. Järelikult aitab selle rühma ravimite, aga ka eksogeensete kõrge energiaga ühendite spetsiifiline antihüpoksiline toime juba oma olemuselt kaasa membraanide stabiliseerimisele mis tahes tüüpi šokiga kaasneva hüpoksia korral. Lisaks on mõnedel antihüpoksilistel ravimitel (gutimiin, amtisool, etamersool jne) ka antihüpoksiline toime, mis ületab oluliselt tokoferooli, mis on omamoodi antioksüdantide standard. Erinevalt antihüpoksilistest ainetest (antihüpoksantidest), mille puhul antioksüdantsed omadused ei ole vajalikud ja on kasulikuks täienduseks nende põhitegevusele, on tüüpilistel antioksüdantidel (dibunool, oksümetatsiin, tokoferool jne) antihüpoksiline toime täielikult puudu.