Primaarne glükokortikoidiretseptori resistentsuse sündroom

Primaarne glükokortikoidretseptori resistentsuse sündroom on haigus, mida iseloomustab hüperkortisoleemia, kortisooli sekretsiooni normaalne ööpäevane rütm, AKTH taseme tõus veres ja vaba kortisooli suurenenud eritumine uriiniga Cushingi sündroomi kliiniliste ilmingute puudumisel.

Põhjused primaarse glükokortikoidiretseptori resistentsuse sündroomi puhul

Seda sündroomi, mida nimetatakse "spontaanseks hüperkortisolismiks ilma Cushingi sündroomita", kirjeldasid esmakordselt Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH ja Schwarz F. 1976. aastal isa ja poja juhtumil.

52-aastasel patsiendil, keda uuriti arteriaalse hüpertensiooni ja teadmata tekkepõhjusega hüpokaleemilise alkaloosi esinemise tõttu, leiti seerumi kortisooli taseme tõus. Lisaks vere kortisooli sisalduse suurenemisele täheldati ka 17 KS eritumise suurenemist uriinis. Cushingi sündroomi kliinilised tunnused puudusid. Plasma reniini aktiivsus oli normaalne ja aldosterooni eritumine uriinis oli vähenenud. 20-aastasel pojal oli samuti seerumi kortisooli taseme tõus ja selle sekretsiooni kiiruse suurenemine. 17 KS eritumine uriinis oli suurenenud. Vererõhk ja elektrolüüdid olid normi piires. Cushingi sündroomi kliinilised tunnused puudusid. Ultraheli andmetel ei erinenud neerupealiste suurus normist. Sündroomi teke uuritud patsientidel jäi ebaselgeks.

1980. aastal teatasid Kontula K. jt neerupealiste haigustega patsientidel perifeersete retseptorite uurimisel patsiendist, kellel oli kõrge seerumi kortisooli tase (kliinilise Cushingi sündroomi puudumisel), kellel lümfotsüütidel olevate glükokortikoidretseptorite arv oli nende normaalse afiinsusega oluliselt vähenenud.

Aastatel 1982–1983 avaldasid Chrousos jt kahe esmakordselt kirjeldatud hüperkortisolismiga patsiendi üksikasjaliku uuesti läbivaatuse tulemused. Kuus aastat pärast hüperkortisoleemia avastamist Cushingi sündroomi kliinilised tunnused puudusid. Seerumi kortisooli, dehüdroepiandrosterooni ja androsteendiooni tase ning vaba kortisooli päevane eritumine olid mõlemal patsiendil ja isal veelgi olulisemal määral kõrgenenud.

17-hüdroksüprogesterooni ja 11-deoksükortisooli tasemed olid kõrgenenud ainult isal. AKTH tase oli mõlemal patsiendil kaks korda üle normi. Deksametasooni supressioonitest oli positiivne (st kortisooli basaaltase langes normaalseks) pärast ühekordset 3 mg annust isal ja 1,2 mg annust pojal. Autorid pakkusid välja, et hüpofüüsi resistentsuse aste deksametasooni suhtes korreleerus sündroomi raskusastmega. Glükokortikoidi retseptori testimine mononukleaarsetel leukotsüütidel ja fibroblastidel näitas normaalset taset, kuid vähenenud afiinsust kortisooli suhtes mõlemal patsiendil, mistõttu autorid hakkasid selle sündroomi iseloomustamiseks kasutama terminit "primaarne kortisooli resistentsus".

Viimasel ajal on kirjanduses sagedamini kasutatud terminit „perekondlik primaarne resistentsus glükokortikoidide suhtes”, kuna uurimisprotsessi käigus avastati ka glükokortikoidiretseptorite (GR) osaline resistentsus deksametasooni suhtes.

Primaarne glükokortikoidretseptori resistentsussündroom on haruldane haigus. Kuni 1999. aastani oli kirjanduses avaldatud umbes 50 juhtu, mis hõlmavad nii polümorfseid kliinilisi ilminguid kui ka asümptomaatilisi vorme, mis avalduvad ainult hormonaalsete häirete tagajärjel. Enamik avaldatud juhtudest on haiguse perekondlikud vormid, mida iseloomustab autosoom-dominantne pärandumine. Siiski on kirjeldatud ka sündroomi juhuslikke juhtumeid. Glükokortikoidretseptorite osalise kortisooliresistentsuse võimalike põhjuste uuring, mis viidi läbi kõigil avaldatud juhtudel nii probandidel kui ka sugulastel, andis ebamääraseid tulemusi.

Selgus, et glükokortikoidiretseptorite primaarse resistentsuse sündroomi võib põhjustada glükokortikoidiretseptorite kvantitatiivne ja/või kvalitatiivne kahjustus, mis avaldub nende arvu, afiinsuse, termolabiilsuse vähenemises ja/või tuuma-GR ja DNA interaktsiooni häirumises. Lisaks võivad põhjuseks olla glükokortikoidiretseptorite geeni mutatsioonid, mis vähendavad GR seondumist DNA-ga, samuti glükokortikoidiretseptori geeni deletsioonid. Glükokortikoidiretseptorite geeni punktmutatsioon ja mikrodeletsioon, millega kaasnes glükokortikoidiretseptorite arvu ja nende afiinsuse vähenemine deksametasooni suhtes, olid glükokortikoidide primaarse resistentsuse sündroomi põhjustajaks. Glükokortikoidiretseptori geeni mutatsioon leiti neljal viiest glükokortikoidiresistentsuse sündroomiga perekonnast sugulastel, samuti esines hüpofüüsi ja hüpotalamuse retseptorite kortisooli suhtes tundlikkuse vähenemine.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathogenesis

Selle sündroomi kliiniliste ilmingute patogenees on praegu esitatud järgmiselt. Koeretseptorite, sealhulgas hüpofüüsi retseptorite osaline resistentsus kortisooli suhtes viib tagasiside häireni, mille tõttu kortisooli sekretsioon suureneb kompenseerivalt, et ületada resistentsus. AKTH suurenenud produktsioon stimuleerib mineralokortikoidide ja androgeenide sekretsiooni, mille tulemusena DOXA ja kortikosterooni tootmise suurenemine põhjustab arteriaalset hüpertensiooni alkaloosiga või ilma. On võimalik, et nende neerupealiste steroidide tootmise suurenemine püsib kuni plasmamahu suurenemiseni, mis viib aldosterooni ja reniini sekretsiooni pärssimiseni ilma mõnel juhul arteriaalse hüpertensiooni tekketa.

8-androstenediooni, DHEA ja DHEA sulfaadi suurenenud sekretsioon põhjustab androgeenide liigse sisalduse märke. Naistel avaldub see sümptomite kompleksina, millega kaasnevad akne (hirsutism), kiilaspäisus, düs- ja opsomenorröa, anovulatsioon ja viljatus. Meestel võivad androgeenide ja FSH vahelise tagasiside häire tagajärjel tekkida spermatogeneesi häired ja viljatus. 6-aastasel poisil on kirjeldatud primaarse kortisooli resistentsuse sündroomi, mis avaldub isoseksuaalse enneaegse puberteedina.

Suurel hulgal patsientidel esineb primaarse glükokortikoidretseptori resistentsussündroomi kliiniliste tunnuste puudumisel ainult hormonaalseid ilminguid. Need patsiendid avastatakse ainult probandi sugulaste uurimisel. Nii kirjeldasid M. Karl jt 26-aastast naist, kellel esines hirsutism, alopeetsia ja düsmenorröa, mille kortisooli basaaltase oli 1110–1290 nmol/l ilma arteriaalse hüpertensiooni ja hüpokaleemiata. Cushingi sündroomi kliinilist pilti ei olnud. Kortisooli päevane rütm oli normaalne ning AKTH, 8-androstenediooni ja testosterooni tase oli kõrgenenud. Insuliini hüpoglükeemia korral saadi normaalne AKTH ja kortisooli vastus. Hüperkortisoleemia supresseeriti 1 mg deksametasooni võtmisega 580 nmol/l-ni. Isal ja kahel vennal oli primaarse glükokortikoidretseptori resistentsussündroomi ainus tunnus hüperkortisoleemia.

Seega määrab primaarse glükokortikoidretseptori resistentsussündroomi kliiniliste ilmingute olemuse suuresti glükokortikoidretseptori kortisooli resistentsuse aste ja AKTH vastus, mis stimuleerib suuremal või vähemal määral mineralokortikoidide ja androgeenide steroidogeneesi. Lisaks mängib rolli individuaalne tundlikkus hormoonide suhtes, mis võib oluliselt erineda.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diagnostika primaarse glükokortikoidiretseptori resistentsuse sündroomi puhul

Primaarse glükokortikoidretseptori resistentsussündroomi diagnoosimine on üsna keeruline kliiniliste ilmingute kõrge polümorfismi ja haiguse kardinaalse kliinilise tunnuse puudumise tõttu. Seetõttu oli sündroomi diagnoos suuresti juhuslik, kui haiguse olemus eeldas neerupealiste hormoonide osalemist selle tekkes. Kõige sagedamini saab primaarset glükokortikoidretseptori resistentsussündroomi kahtlustada arteriaalse hüpertensiooniga patsientide uurimisel koos hüpokaleemiaga, samuti androgeneemia tunnustega naispatsientide uurimisel.

Diagnoosi kinnitab kortisooli ja steroidogeneesi mineralokortikoidsete metaboliitide sisalduse suurenemine veres (normaalse või vähenenud aldosterooni taseme korral) või neerupealiste androgeenide (dehüdroepiandrosteroon või selle sulfaat, androstenedioon kombinatsioonis testosterooniga) sisalduse suurenemine veres. Peamine sümptom on hüperkortisoleemia esinemine probandi sugulastel. Normaalne ööpäevarütm ja deksametasooni pärssiv toime seerumi kortisooli tasemele ning vajadusel insuliinitest, KT ja MRI võimaldavad välistada muud haigused ja seisundid, millega ei kaasne Cushingi sündroomi kliinilisi ilminguid (ektoopiline AKTH sündroom, millega 60% juhtudest ei kaasne kliinilist Cushingi sündroomi, neerupealise koore kasvajad, glükokortikoidretseptorite resistentsus kortisoolile ravimi Ru 486 terapeutilise kasutamise tõttu).

[ 11 ], [ 12 ]

Ravi primaarse glükokortikoidiretseptori resistentsuse sündroomi puhul

Primaarse glükokortikoidretseptori resistentsussündroomi ravi hõlmab deksametasooni supresseeriva annuse igapäevast manustamist, mis võib olla vahemikus 1 kuni 3 mg, olenevalt glükokortikoidresistentsuse raskusastmest.

Deksametasooniga ravi aitab normaliseerida AKTH, seerumi ja päevas eritunud vaba kortisooli taset, ennetades neerupealiste ja hüpofüüsi võimalikku hüperplaasiat. Kortisooli ja AKTH sekretsiooni vähendamine normaalsele tasemele kõrvaldab mineralokortikoidsete metaboliitide ja androgeenide liigse tootmise, mis väljendub arteriaalse hüpertensiooni ja hüperandrogenismi kliiniliste ilmingute kõrvaldamises.