Retseptorite esmase resistentsuse sündroom glükokortikoididele

Sündroom primaarse resistentsus retseptori glükokortikoidide - haiguse avaldub hüperkortisoolne, normaalne tsirkadiaanrütmi kortisooli sekretsioon, kõrgenenud tase ACTH veres, suurendades eritumist vaba kortisooli eritumine puudumisel kliinilisi ilminguid Cushingi sündroom.

Põhjused retseptorite esmase resistentsuse sündroomile glükokortikoide

Esimest korda kirjeldas Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. 1976. Aastal isast ja poest seda sündroomi pealkirjaga "Spontaanne hüperkortisolism ilma Cushingi sündroomita".

Kortisooli sisaldus seerumis suurenes 52-aastasel patsiendil, keda uuriti arteriaalse hüpertensiooniga koos teadmata geneesi hüpokaleemilise alkaloosiga. Lisaks kortisooli tõusule veres täheldati 17 CS-i eritumist uriiniga. Cushingi sündroomi kliinilised tunnused puudusid. Plasma reniini aktiivsus oli normaalne ja aldosterooni vabanemine uriinis vähenes. Ka poeg 20-aastastel lastel näitas seerumi kortisooli tõusu ja selle sekretsiooni suurenemist. 17 CS-i eraldamine uriiniga suurenes. Arteriaalne rõhk ja elektrolüüdid olid normaalsetes piirides. Cushingi sündroomi kliinilised tunnused puudusid. USA sõnul ei olnud neerupealiste suurusest kõrvalekalded normist. Sündroomi tekkimine uuritud patsientidel oli ebaselge.

Aastal 1980 g. K. Kontula et al., Uurides perifeersete retseptorite neerupealiste haigused, teatas patsient, kellel on kõrge seerumi kortisooli (puudumisel kliinilise Cushingi sündroom), milles mitmeid glükokortikoidiretseptoreid lümfotsüütidel vähenes tunduvalt, kui nende normaalse afiinsusega .

Aastatel 1982-1983. Chrousos et al. On avaldanud kahe esmakordselt kirjeldatud hüperkortisolismi põdeva patsiendi korduva üksikasjaliku uurimise tulemused. Kuus aastat pärast hüperkortisoleemiat patsientidel leiti, ei olnud Cushingi sündroomi kliinilisi tunnuseid. Seerumi kortisooli, dehüdroepiandrosterooni, androsteendiooni ja vaba kortisooli päevase eritumise tasemed suurenesid mõlemal patsiendil ja oluliselt isas.

17-hüdroksüprogesterooni ja 11-deoksükortisooli suurendati ainult isas. AKTH-i sisu oli mõlema puhul kaks korda nii kõrge kui normaalne. Supressiivse deksametasooni summutamise test oli positiivne (st vähenenud basaal kortisooli tase normaliseerunud ..) Pärast ühekordse annuse 3 mg ravimi isa ja 1,2 mg - y pojale. Autorid näitasid, et täheldatud erinevaid ajuripatsi resistentsuse deksametasooni korreleerub raskusaste sündroom. Uurimus glükokortikoidiretseptori mononukleaarsed leukotsüüdid, fibroblastid, ning tunnistas normaalse kogus, kuid vähendab afiinsust kortisooli nii patsientidele, mis võimaldas autorid kasutada terminit "esmane resistentsuse kortisooli" iseloomustamiseks see sündroom.

Termin "pere esmaseks vastupanu glükokortikoidide" viimati kasutatud kirjandusest kui protsessis uuringuid on tuvastatud ja osalise resistentsus glükokortikoidiretseptori (GR) deksametasooni.

Retseptorite esmase resistentsuse sündroom glükokortikoididele on haruldane haigus. Kuni 1999. Aastani on kirjanduses avaldatud ligikaudu 50 juhtumit, mis hõlmavad nii polümorfseid kliinilisi ilminguid kui asümptomaatilisi vorme, mis ilmnevad ainult hormonaalsed häired. Enamik avaldatud juhtudest on haiguse perekondlikud vormid, mida iseloomustab autosomaalne domineeriv pärand. Siiski kirjeldatakse ka sündroomi juhuslikke juhtumeid. Uuringud glükokortikoidi retseptorite osalise resistentsuse kohta kortisooliga, mis viidi läbi kõikides avaldatud juhtudel, nii proovides kui ka sugulastel põhjustasid erinevad tulemused.

Selgus, et glükokortikoidiretseptoreid primaarse resistentsus sündroom võib olla tingitud kvantitatiivne ja / või kvalitatiivne kahjude glükokortikoidiretseptoreid vähenemise nende arv, afiinsuse termolabiilsus ja / või häirete GR tuumainteraktsioon DNAga. Lisaks põhjustavad võib teenida glükokortikoidi retseptori geeni mutatsioonid, mis vähendavad seondumise GH DNA ja kustutamisega glükokortikoidi retseptori geeni. Punktmutatsioonile ja mikrodeletsiooni glükokortikoidi retseptori geeni, millega kaasneb arvu vähenemine glükokortikoidide ja nende afiinsus deksametasooni, oli põhjuseks sündroomi primaarse resistentsuse glükokortikoidide. Geeni mutatsiooni glükokortikoidiretseptoreid hulgast leiti sugulased neli viiest perede sündroom vastupidavuse glükokortikoidide, samuti juuresolekul tundlikkuse vähenemine kortisooli retseptoreid ajuripatsi ja hüpotalamuse.

[1], [2], [3], [4]

Pathogenesis

Selle sündroomi kliiniliste ilmingute patogenees on praegu esitatud järgmiselt. Kudede retseptorite, sealhulgas hüpofüüsi retseptorite osaline kortisooli resistentsus põhjustab tagasiside katkemist ja seega kortisooli sekretsiooni kompenseerivat suurenemist resistentsuse ületamiseks. Suurenenud tootmist ACTH stimuleerib sekretsiooni androgeenide ja mineralokortikoidid, suurendades niiviisi toote Doxa kortikosterooni ja põhjustab hüpertensiooni või ilma alkaloosiga. Võimalik, et nende neerupealiste steroidide tootmise kasv on kättesaadav kuni plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mis mõnel juhul põhjustab aldosterooni ja reniini sekretsiooni pärssimist ilma arteriaalse hüpertensioonita.

8-androsteendiooni, DHEA ja DHEA-sulfaadi suurenenud sekretsioon põhjustab androgeenide ülemäärast suurenemist. Naistel ilmneb see sümptomiteks keerukana, millel on anknehirsutismi, kiilaspäisuse, dis- ja oposomenorei areng, anovulatsioon, viljatus. Meeste puhul võib androgeenide ja FSH-i vahelise tagasiside häirimise tagajärjel tekkida spermatogeneesi häired ja viljatus. 6-aastasel poisil esineb kortisooli esmase resistentsuse sündroom, mis väljendub isoseksuaalsel enneaegsel puberteedil.

Paljudel patsientidel on ainult hormonaalsed ilmingud, kuna puuduvad kliinilised tunnused, mis näitavad retseptorite esmase resistentsuse sündroomi glükokortikoidide suhtes. Neid patsiente tuvastatakse ainult siis, kui uuritakse probandi sugulasi. Seega, M. Karl et al. Kirjeldas 26-aastast naist hirsutismi, kiilaspäisuse ja düsmenorröaga, mille kortisooli põhitase oli 1110-1290 nmol / l ilma hüpertoonia ja hüpokaleemia. Cushingi sündroomi kliinikus puudus. Kortisooli ööpäevane rütm oli normaalne ja AKTH, 8-androstendiini ja testosterooni tase suurenes. Vastuseks insuliini hüpoglükeemiale saadi AKTH ja kortisooli normaalne vastus. Kasutades 1 mg deksametasooni, hüperkortisolleemiat supresseeriti kuni 580 nmol / l. Isas ja kahes vennas oli retseptorite esmase resistentsuse sündroomi ainus märk glükokortikoidideks hüperkortisooloom.

Seega, milline kliiniliste ilmingute esmaseks vastupanu sündroom retseptorid  glükokortikoidide  on suuresti tingitud raskusest resistentsus glükokortikoidide kortisooli ja AKTH vastuseks suuremal või vähemal määral stimuleeriv steroidogeneesile mineralokortikoidne ja androgeenide. Lisaks sellele mängib rolli individuaalne tundlikkus hormoonide suhtes, mis võivad märkimisväärselt erineda.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Diagnostika retseptorite esmase resistentsuse sündroomile glükokortikoide

Diagnoos esmaste resistentsus sündroom glükokortikoidiretseptori esitleb märkimisväärsete raskustega tänu kõrgele polümorfismi ja kliinilised nähud puudumisel kardinaalse kliinilisi haigustunnuseid. Seetõttu diagnoosi sündroom on suuresti kandis juhuslik iseloom kui iseloomu haiguse kaasati oma genees neerupealiste hormoonid. Enamasti glükokortikoidretseptoreid primaarse resistentsus sündroomi kahtlus uurimisel patsientidel arteriaalse hüpertensiooni ja hüpokaleemia ja patsientidega - naistel märke androgenemii.

Diagnoosi kinnitamiseks on sisalduse tõstmiseks  kortisooli  ja mineralokortikoidne metaboliitide vere steroidogeneesile (normaalsetes või vähendatud aldosterooni) või neerupealiste androgeenid (dehüdroepiandresterooniga või selle kohal, androstenediooni koostoimes testosteroon). Peamine omadus on hüperkortisoloomi esinemine probandi sugulastel. Normaalne tsirkadiaanrütmi ja supresseeriv toime deksametasooni seerumi kortisooli ja vajadusel läbi viia testimine insuliiniga, CT ja MRI lastakse välista teisi haigusi ja seisundeid, mida ei kaasnenud kliinilisi tunnuseid Cushingi sündroom (ebatavalises ACTH sündroom, mis 60% juhtudest ei kaasnenud kliinilisi Cushingi sündroom, kasvajad neerupealse resistentsus glükokortikoidi kortisooli retseptoreid põhjustatud ravi lehe Ru 486) preparaat.

[11], [12]

Ravi retseptorite esmase resistentsuse sündroomile glükokortikoide

Ravi sündroomi esmaste resistentsus Glükokortikoidiretseptorile on päevadoosi supressiivse annustes deksametasooni, mis võib kõikuda 1-3 mg sõltuvalt raskusest Resistentsuse aste glükokortikoidide.

Ravi deksametasooniga aitab normaliseerida AKTH, seerumit ja eritub päevas vaba kortisooli, vältides neerupealiste ja hüpofüüsi võimalikku hüperplaasiat. Vähendatud normaalse kortisooli sekretsiooni ja ACTH kõrvaldab ülemäärase tootmise mineralokortikoidne ja androgeense metaboliidid, mille tulemusena kõrvaldamiseks hüpertensioon ja kliiniliste ilmingute hüperandrogenismist.