Mittebarbituursed intravenoossed uinutid

Niinimetatud mittebarbituraatori anesteetikumide rühma kuuluvad heterogeensed keemilised struktuurid ja ravimid, mis erinevad mitmete omaduste poolest (propofool, etomidaat, naatriumoksübaat, ketamiin). Kõikide nende ravimite puhul on ühine nende võimetus põhjustada hüpnoosi ja intravenoosset manustamist.

[1], [2], [3], [4], [5]

Asetage ravi

Mitte-barbituurseid veenisiseseid uinutiid kasutatakse peamiselt indutseerimiseks, anesteesia hooldamiseks ja sedatsiooniks, mõned neist ka premedikatsiooniks.

Tänapäeva anesteesioloogias moodustavad selles rühmas narkootikumide anesteesia induktsioonis ainult barbituraadid. Rasvade suure lahustuvuse ja IV molekulide väikese suuruse tõttu põevad uinutid kiiresti BBB-d ja põhjustavad une algust ühes südame-aju tsüklis. Erandiks on naatriumoksübaat, mille toime areneb aeglaselt. Kiirendamise induktsioon võib olla bensodiasepiini premedikatsiooni määramine, barbituraatide subnarktootiliste annuste ja glutamiinhappe lisamine. Pediaatril on võimalik eelravimina välja kirjutada naatriumoksübaat või rektaalselt. Seda saab kasutada ka keisrilõike osas.

Kõiki intravenoosset hüpnootikumit saab anesteesia koesindutseerimiseks edukalt kasutada.

Viimastel aastatel on täheldatud katseid veelgi vähendada kõrvaltoimete tõenäosust uinutitel. Üks võimalus on lahusti asendamine LS-iga. Propofooli saastumise vältimise oluliseks sammuks oli antiseptilise, etüleendiamiintetraatsetaadi (EDTA) lisamine kontsentratsioonis 0,005%. Esinemissagedus tõsiste nakkushaiguste komplikatsioone, kui kasutate seda säilitusaine on oluliselt vähenenud, mis oli aluseks uue preparaadi propofooli (pole veel registreeritud Venemaa). Säilitusaine bakteriostaatiline toime on seotud kaheahelaliste kaltsiumi ja magneesiumiioonide kelaatide moodustumisega, mis vastutab mikroobarakkude stabiilsuse ja replikatsiooni eest. Proporofooli farmakokineetiline profiil ei muutu. Lisaks selgus, et EDTA seob tsingiioonidega raua ja vase ja suurendab nende eritumist, mis piirab võimalust realiseerimise vabade radikaalide mehhanismidega ja süsteemse põletikulise reaktsiooni.

Kasutamise rasvaemulsioonidele lahustina diasepaam, propofooli ja etomidaadi lasti tõenäosuse vähendamiseks ärritab selliste ravimite toime kohta veeni seinad muutmata farmakokineetikat ja. See hõlmab emulsioonis kasutamiseks ei ole mitte ainult pikaahelaliste triglütseriidide, vaid ka keskmise ahelaga triglütseriidid, mis on toimeaine on lahustatud parem, selle vähendamiseks "vaba fraktsioon", mis vastutab ärritust veenides.

Kui kasutatakse etomidaadi lahustamiseks rasvaimulsiooni, siis leitakse harva ka põlemisreaktsioone ja propüleenglükooli hemolüüsi tõenäosust. Lisaks väheneb triglütseriidide manustamisest tingitud vere lipiidide spektri muutmise tõenäosus. Siiski, kui kasutate kõiki lipiidide sisaldavaid ravimeid, peate rangelt järgima asepsise reegleid. Propofooli (nt tsüklodekstriinide) lahuste lahustite loomiseks tehakse endiselt jõupingutusi.

Teine võimalus soovimatute reaktsioonide sageduse vähendamiseks on ratseemilise segu aktiivse isomeeri eraldamine. Samamoodi barbituraadid ja etomidaadi ketamiini molekuli on asümmeetriline kiraalne tsenter, mille kaudu saab eksisteerida kaks optilist isomeeri või enantiomeeride - S - (+) ja R - (-). Nad erinevad oluliselt oma farmakoloogilistest omadustest, mis kinnitab nende koostoimet konkreetsete retseptoritega. Näidatud on 5 - (+) - enantiomeeri afiinsus NMDA ja opioidiretseptorite suhtes.

Kaks isomeeri ratseemilist segu kasutatakse enamasti samaväärsetes kogustes. Viimasel ajal on mitmed riigid said kättesaadavaks puhas S-enantiomeeri ketamiin, mida iseloomustab asjaolu, et samaväärsed summad on enam väljendunud analgeesia on kiirem Metabolismi ja veidi vähem võimalusi soovimatu vaimse redutseerimisreaktsioonides. Puhta S - (+) ketamiini kliirens on suurem kui ratseemiline kliirens.

Hoolimata manustatud kaks korda väiksemast doosist (ekviaesteetiline jõud), on isomeeril S - (+) vereringes sarnased kõrvaltoimed. Selle laialdast rakendust takistavad suuresti kõrged kulud.

Sedatsiooni eesmärgil sobib hästi propofool, mis on saadaval 2% -lise lahusena. Selle kasutamisega kaasneb vähem metaboolne (väiksema koguse lipiidide tõttu) ja veekoormus kui traditsiooniline 1% lahus.

Toimemehhanism ja farmakoloogilised toimed

IV uinutite toime täpne mehhanism pole täiesti selge. Kuid enamik andmeid näitab, et need mõjutavad kesknärvisüsteemi erinevaid osi. Basic hüpoteesi aktiveerumisega seotud või pärssiv (GABA retseptoreid) või blokaadi aktiveerima (meedia-selektiivsed n-metüül-b-aspartaadi (NMDA) alatüübi glutamaadi retseptori) KNS teguritest.

Kõiki anesteetikume (sissehingamine ja sissehingamine) hinnatakse ka võime aju hüpoksiaga kaitsta. Ägeda isheemilise insuldi taustal demonstreerib propofool tserebrooprotektiivset toimet, mis on võrreldav halotaan- või tiopentaalnaatriumiga. Võib-olla on neuronite kaitse tingitud ATP ja elektrolüütide kontsentratsioonide stabiliseerimisest. Ent kõik uurijad ei kinnita propofooli ja etomidaadi häid neuroprotektiivseid omadusi. On tõendeid selle kohta, et nende ajutüve struktuuride nõrk isheemiline kaitse on. On vaieldamatu, et propofool ja etomidaat, nagu barbituraadid, vähendavad MC ja PMO2. Nende ketamiini retseptorite antagonisti neuroprotektiivseid omadusi kliinikus ei ole siiski tõestatud. Lisaks sellele võib (nagu ka teistel NMDA retseptori antagonistidel) olla neurotoksiline toime.

Farmakokineetika

Intravenoossete hüpnootikumide farmakokineetika peamine omadus on süstitava ravimi koguse, selle kontsentratsiooni veres ja ravitoime raskuse vahelise suhte puudumine. Praktikas avaldub see märkimisväärses varieeruvuses (kuni 2-5 korda) individuaalsest ravivajadusest ravimite järele ja selle mõju nõrk ettearvatavus, mis tekitab raskusi annuste valimisel.

Intravenoossete hüpnootikumide farmakokineetikat mõjutavad mitmed tegurid.

• pH Enamik intravenoosseid hüpnootikume on kas nõrgad alused või nõrgad happed. Vereplasmas ja kehakudedes eksisteerivad need ioniseeritud ja mitteioniseerivates vormides suhtega, mis sõltub nende pKa ja söötme pH-st. Mitteioonistatud vormis ravimid on kergemini seostatud plasmavalkudega ja tungivad läbi koevarustuse, eriti aju, mis vähendab nende kättesaadavust järgneva ainevahetuse jaoks. Plasma pH muutus avaldab ravimi kineetikale mitmetähenduslikku mõju. Seega põhjustab atsidoos LS aluste ioniseerumist ja vähendab nende tungimist ajukudesse. Veel happelisemate ravimite ioniseerimine keskkonna hapenduse tingimustes väheneb seevastu, mis aitab kaasa nende suurema tungimisele kesknärvisüsteemi.
• Valkude sidumine. Ravimid, mis on nõrgad alused seonduvad albumiini, alfa-happe glükoproteiini ja lipoproteiinidega, mis piirab ligipääsu retseptori kohtadele. Plasmavalkudega seonduvate suurte seoste näideteks on propofool ja pregnanoloon (kuni 98%). Ainult pool või vähem nendest ravimitest seostub plasma-albumiinidega, ülejäänud on peamiselt alfa-happe glükoproteiiniga. Kui seisundite nagu põletikulised haigused, südamelihase infarkt, neerupuudulikkus, sagedasem vähivorm, hiljutine operatsioon, reumatoidartriit, suurenenud sisaldus alfa-happe glükoproteiini siduvad ravimid ja suurendamine võib toimuda. Ravimi piiratud fraktsiooni suurenemine toob kaasa nende jaotusruumala vähenemise ja samal ajal kliirensi vähenemise, nii et Tl / 2P võib muutuda muutumatuks. Vastupidi, rasedus ja suukaudsed rasestumisvastased vahendid võivad vähendada a1-happe glükoproteiini sisaldust. Plasma valkude leevendamine suurendab ravimi vaba fraktsiooni.
• Annus. Intravenoosne uinutid kliiniliselt vastuvõetava doosid on tavaliselt elimineeritakse esimest järku kineetikat (sõltuvad ravimi kontsentratsioon). Kuid korduvad annused või pikaajaline infusioon võib oluliselt muuta farmakokineetikat. T1 / 2p on kõige vähem mõjutanud etomidaadi ja propofooli pidev infusioon. Kui ühekordset manustamist ravimi kontsentratsioon veres ja ajus kiiresti vähenenud tänu ümberjaotamise kudedes ja toime kestus on määratud kiirusega ümberjaotamistehingute uinuti, et kui manustada kõrge või korduval manustamisel plasma ravimi kontsentratsiooni tõus on kliiniliselt olulistes kogustes isegi pärast ümberjaotamiseks. Sellisel juhul määratakse toime kestus ravimi keha kõrvaldamiseks, mis nõuab pikemat aega.
• Vanus Vanuse suurenedes ravimi farmakokineetika muutuvad tundlikuks mõju mitmesugustest teguritest, nagu kogus suureneb rasvkoes vähendatud valgu seondumise maksa- verevoolu ja maksaensüümide. Vastsündinutel on ravimi kliirens langetatud ja T1 / 2beta on piklik, kuna maksa verevarustuse vähenemine ja maksaensüümide vähene areng. Tugevdatud efektid võivad olla tingitud BBB vähest arengust ja ravimi paremast liikumisest ajju. A2-happeline glükoproteiini madal tase vastsündinutel ja imikutel põhjustab ka anesteetikumide toime suurenemist, jaotusruumala suurenemist ja aeglasemat eliminatsiooni.
• Maksa verevool. Maksa verevool on tavaliselt umbes 20 ml / kg / min. Madala kliirensiga (alla 10 ml / kg / min) ravim, nagu naatriumtiopentaan, diasepaam, lorasepaam, on vähem sõltuv maksapuudulikkuse muutustest. Hüpnotikumid, mille maksahaigus on ligikaudu maksapuudulikkus, nagu propofool ja etomidaat, on tundlikud maksa verevoolu vähenemisele. Suured kõhu operatsioonid võivad põhjustada verevoolu vähenemist maksas ja vähendada ravimi kliirensit, mis pikendab T1 / 2beeta. Enamik hüpnootikume võib põhjustada annusest sõltuvat hüpotensiooni, mis võib samuti aidata vähendada verevoolu maksas.
• Maksahaigused võivad farmakokineetikat muuta mitmete mehhanismidega. Maksahaigustega võib plasmavalkude taset alandada ja kogu keha vesi tõusta. Viiruslik hepatiit ja tsirroos mõjutavad maksarakkude peritsentraalseid piirkondi ja vähendavad ravimite metabolismi oksüdatiivseid protsesse. Krooniline aktiivne hepatiit ja primaarne biliaarne tsirroos mõjutavad periportaalset tsooni ja neil on suhteliselt väike inhibeeriv toime ravimi metabolismile. Mõnede ravimite, näiteks propofooli, mille puhul ekstrahepaatiline metabolism on iseloomulik, kineetika sõltub vähem maksa haigustest. Hüperbilirubineemia ja hüpoalbuminaemia võivad suurendada tundlikkust paljude intravenoossete anesteetikumide, eriti hüpnootiliste ainete suhtes, millel on kõrge valkude seondumine. Bilirubiin konkureerib albumiini seondumiskohtade puhul ja see suurendab ravimi vaba fraktsiooni. Krooniline alkohoolikute võivad vajada suuremaid annuseid anesteetikumide et ilmselt seotud stimuleerivat alkoholi toimet mikrosomaalsetel oksüdatsioonisüsteemi tsütokroom P450 ensüümide kaasatud ainevahetust.
• Neeruhaigused. Kuna I / O-tüüpi anesteetikumid on tavaliselt rasvlahustuvad, ei eristata nende otsest sõltuvat otseselt neerude funktsiooni. Kuid nende aktiivsed metaboliidid, mis on tavaliselt vees lahustuvad, võivad olla väga tundlikud neerufunktsiooni häirete suhtes. Neerupuudulikkus ei ole enamiku IV anesteesia induktsiooniks kasutatavate ravimite puhul oluline probleem, kuna nende metaboliidid on tavaliselt inaktiivsed ja mittetoksilised.
• Rasvumine Kuna I / anesteetikumid tavaliselt kõrglipofiilseid nad võib koguneda suurtes kogustes rasvkoes ning seetõttu on suurem jaotusruumala, kliirens vähenenud ning enam T1 / 2 eliminatsioonifaasi. Seepärast on ravimi annus korrektse kehamassi arvutamisel korrektsem.
• Platsenta barjäär. Üleminek osatähtsus narkootikume läbi platsentat määravad paljud tegurid: kogupinnast platsenta membraani ja selle paksus, uteroplatsentaarsetesse verevoolu, tiinust, toonust emakas, suurused narkootikume molekule, nende lahustuvus lipiidid, valgu seondumise lonisatsiooniaste, kontsentratsioonigradiendist jne. Muudel võrdsetel kergesti tungida / anesteetikumid läbivad platsentaarbarjääri ja võib olla farmakoloogilist toimet lootele ja vastsündinud.