Tsüklofosfamiid

Tsüklofosfamiid on hästi seedetraktist adsorbeeritud, sellel on minimaalne valkudega seonduv suutlikkus. Tsüklofosfamiidi aktiivsed ja inaktiivsed metaboliidid elimineeritakse neerude kaudu. Ravimi poolväärtusaeg on umbes 7 tundi, maksimaalne kontsentratsioon vereseerumis toimub 1 tunni jooksul pärast manustamist.

Neerufunktsiooni rikkumine võib suurendada ravimi immuunsupressiivset ja toksilist aktiivsust.

Tsüklofosfamiidi aktiini metaboliidid mõjutavad kõiki kiiresti kasvavaid rakke, eriti rakutsükli S-faasis esinevaid rakke. Tsüklofosfamiidi üks olulisi metaboliite on akroleiin, mille moodustumine põhjustab kusepõiele toksilist kahjustust.

[1], [2], [3], [4], [5]

Ravi tsüklofosfamiidiga

On kaks mõistet tsüklofosfamiidi ravi: suukaudsel manustamisel annuses 1-2 mg / kg päevas ja vahelduva veeni manustamine suurtes annustes (pulsiravi) preparaadi doosis 500-1000 mg / m ² esimestel 3-6 kuu igakuiselt ja seejärel 1 kord 3 kuu jooksul 2 aastat või kauem. Mõlemal ravirežiimidel säilitamiseks vajalike tase leukotsüüte patsientidest jooksul 4000 mm ³. Üldiselt ravi tsüklofosfamiidiga (välja arvatud reumatoidartriit) koos nimetamise mõõduka või kortikosteroidide suurtest annustest sealhulgas pulsiravi.

Mõlema raviskeemi umbes võrdselt efektiivsed, kuid peale vahelduvate intravenoossete toksilisuse sagedusega alla konstantse suukaudset manustamist, kuid viimane asjaolu on tõestanud ainult luupusnefriiti. Samal ajal on olemas tõendid, et patsientidel Wegeneri granulomatoosi FLEG ravi ja tsüklofosfamiidi suukaudsel manustamisel on võrdselt efektiivsed ainult kohese tulemusi, kuid pikaajaline remissioon õnnestub saavutada ainult pikaajalise suukaudse manustamisega päevas ravimi. Seega pulsiravi erineb pikaajalisel manustamisel väikese annuse tsüklofosfamiidil raviprofiil. Mõningatel juhtudel suukaudsel manustamisel väikeses annuses tsüklofosfamiid on eeliseid vahelduva suurte annuste manustamist. Näiteks induktsioonifaasis on oht luuüdi supressioon oli suurem patsientide raviks kasutatakse FLEG võrreldes ravi saavate patsientide väikeses annuses tsüklofosfamiidiga. Nagu tõeline arvu muutust leukotsüütide perifeerses veres pärast pulsiravi on ilmne 10-20 päeva, annuses tsüklofosfamiid võib muuta ainult pärast kuu, samas kui päevane annus tsüklofosfamiidi vastuvõtu ravimi võib valida põhjal pidev jälgimine taset perifeerse vere leukotsüütidest ja neerufunktsiooni muutus. Oht toksilisi reaktsioone algstaadiumis ravi suurtes annustes tsüklofosfamiid on eriti suur patsientidel hulgiorgani düsfunktsioon, kiire neerupuudulikkuse süvenemise, isheemilise soole, samuti patsientidel, kes said suurtes annustes kortikosteroide.

Tsüklofosfamiidiravi ajal on äärmiselt oluline hoolikalt jälgida laboriparameetreid. Ravi alguses tuleb teha üldine vereanalüüs, trombotsüütide ja kuseteede määramine iga 7-14 päeva järel ning protsessi stabiliseerumine ja ravimi annus - iga 2 3 kuu tagant.

Kuidas toimib tsüklofosfamiid?

Tsüklofosfamiidil on võime mõjutada rakulise ja humoraalse immuunvastuse erinevaid etappe. See põhjustab:

• absoluutne T- ja B-lümfopeenia koos B-lümfotsüütide valdava eliminatsiooniga;
• Lümfotsüütide lööveprotsessi pärssimine vastusena antigeensetele, kuid mitte mitogeensetele stiimulitele;
• antikeha sünteesi inhibeerimine ja naha ülitundlikkus nahale;
• immunoglobuliinide taseme langus, hüpogammaglobulineemia areng;
• in vitro B-lümfotsüütide funktsionaalse aktiivsuse pärssimine.

Kuid koos immunosupressioon kirjeldatud immunostimulatoorsed toime tsüklofosfamiid seotud Arvatakse, erineva tundlikkusega T- ja B-lümfotsüüdid eksponeeriti ravimi. Tsüklofosfamiidi toimed immuunsusüsteemile ja teatud määral sõltuvad raviviisidest. Näiteks on olemas tõendid, et pikaajaline seistes said väikese annuse tsüklofosfamiid suuremal määral põhjustab depressiooni rakulise immuunsuse, vahelduv manustamine suurtes annustes on seotud peamiselt mahasurumine humoraalse immuunsuse. Viimastel eksperimentaaluuringuid spontaalselt autoimmuunhaiguse väljaarenemise tehtud transgeensete hiirte, näidati, et tsüklofosfamiid mõjutas erineval määral erinevat alampopulatsioonidele T lümfotsüüdid, mis kontrollivad antikehade sünteesi ja autoantikehade. On leitud, et tsüklofosfamiid suuresti pärsib Th1 sõltuv kui Th2-sõltuva, immuunreaktsiooni, mis seletab põhjusel rohkem väljendunud mahasurumiseks sünteesi vastaste autoantikehade ravi tsüklofosfamiidiga autoimmuunhaigused.

Kliiniline kasutamine

Tsüklofosfamiidi kasutatakse laialdaselt erinevate reumaatiliste haiguste ravis:

• Süsteemne erütematoosne luupus. Glomerulonefriit, trombotsütopeenia, pneumoniit, tserebrovaskulaarne haigus, müosiit.
• Sistmnye vaskuliit: Wegeneri granulomatoosi, nodoosne polüartriit, Takayasu tõbi, Chardzhev-Straussi sündroom, eeterlikud segatüüpi kriolobulinemiya, Behceti tõbi, hemorraagiline vaskuliit, reumaatilise vaskudit.
• Reumatoidartriit.
• Idiopaatilised põletikulised müopaatiad.
• Süsteemne sklerodermia.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Kõrvaltoimed

Potentsiaalselt pöörduv:

• Luuüdi hematopoeesi pärssimine (leukopeenia, trombotsütopeenia, pantsütopeenia).
• Kusepõie vigastus (hemorraagiline tsüstiit).
• Seedetrakti haigus (iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu).
• Vahetuvad infektsioonid.
• Alopeetsia.

Potentsiaalselt pöördumatu:

• Kantserogenees.
• Viljatus.
• Rasked nakkushaigused.
• Kardiotoksilised mõjud.
• Interstitsiaalne lüobofibroos.
• Maksa nekroos.

Tsüklofosfamiidi ravi kõige sagedasem komplikatsioon on hemorraagiline tsüstiit, mille arengut on kirjeldatud peaaegu 30% patsientidest. Hemorraagilise tsüstiidi esinemissagedus on parenteraalse tausta taustal mõnevõrra väiksem kui tsüklofosfamiidi suukaudsel manustamisel. Kuigi hemorraagilist tsüstiiti peetakse pöörduvaks komplikatsiooniks, on see mõnel juhul eelnev fibroosi ja isegi põie vähi kujunemisele. Hemorraagilise tsüstiidi ennetamiseks on soovitav kasutada mesna, detoksifitseerivat ainet, mis vähendab tsüklofosfamiidi põhjustatud hemorraagilise tsüstiidi riski.

Mesna aktiivne komponent on sünteetiline sulfhüdrüülühend 2-merkaptoetaansulfonaat. Puhastamine steriilse lahuse kujul, mis sisaldab 100 mg / ml mesna ja 0,025 mg / ml edetaati (pH 6,6-8,5). Pärast intravenoosset süstimist mesna oksüdeerub väga kiiresti selle peamisseks metaboliidiks mesna-disulfiidiks (dimesna), mis eritub neerude kaudu. Neerudes, mesna disulfiidiga taandatakse vaba tioolgruppe (mesna), mis on võimelised keemiliselt reageerima tsüklofosfamiidi metaboliidid urotoksicheskimi - akroleiini ja 4-hüdroksütsüklofosfamiidi.

Mesna manustatakse intravenoosselt koguses, mis võrdub 20% tsüklofosfamiidi annusest (maht / maht), 4 ja 8 tundi pärast tsüklofosfamiidi võtmist ja pärast seda. Mesna kogusannus on 60% tsüklofosfamiidi annusest.