Antihüpoksandid

Antihüpoksandid - ravimid, mis võivad ennetada, vähendada või kõrvaldada hüpoksiast tingitud ilminguid, mis on tingitud energia metabolismi säilitamisest režiimil, mis on piisav raku struktuuri ja funktsionaalse aktiivsuse säilitamiseks isegi lubatud miinimumtaseme juures.

Kõigi kriitiliste seisundite raku tasandil üks universaalseid patoloogilisi protsesse on hüpoksiline sündroom. Kliinilistes terminid "puhas" hüpoksia on haruldane, enamasti komplitseerib käigus põhihaiguse (šokk, massiivne verekaotus, hingamishäired erinevate milline, südamepuudulikkus, koomat kolaptoidnye reaktsioonide, hüpoksia lootele raseduse ajal, sünnituse, aneemia, kirurgilise sekkumise ja muu).

Mõiste "hüpoksia" viitab tingimustele, mille korral O2-raku tarbimine või selle kasutamine ei ole optimaalse energia tootmiseks piisav.

Energia defitsiidi aluseks olev kuju tahes hüpoksia, viib kvalitatiivselt sama tüüpi metaboolsete ja struktuurseid muutusi erinevates organites ja kudedes. Pöördumatud muutused ja rakusurma hüpoksia rikkumise tõttu paljudes ainevahetusteede tsütoplasmas ja mitokondrid, esinemise atsidoosi aktiveerimisest vabade radikaalide oksüdatsiooni kahjustusi bioloogilisi membraane, mis mõjutavad nii lipiidse kaksikkihi ja membraanproteiinidega, sealhulgas ensüüme. Seega ebapiisava energia tootmiseks mitokondrid alusel hüpoksia põhjustab mitmekesine areng ebasoodsad muutused, mis omakorda häirida mitokondrite funktsiooni ja tulemuseks on veelgi suurem energia puudujääk, mis lõppkokkuvõttes võib põhjustada pöördumatut kahju ja rakusurma.

Rakkude energiakoormuse homöostaasi rikkumine hüpoksilise sündroomi kujunemisel põhjustab farmakoloogia ülesandeks töötada välja vahendid, mis normaliseerivad energia metabolismi.

[1], [2], [3], [4]

Mis on antihüpoksaanid?

Esimesed väga tõhusad antihüpoksandid loodi 60ndatel aastatel. Selle ravimi esimene ravim oli gutimine (guanüültiouurea). Modifitseerimisel molekuli gutimine eriline tähtsus väävli On näidatud oma koostiselt kui asendajaid selle O2 või seleeni eemaldab täielikult kaitsvat toimet gutimine hüpoksia ajal. Seetõttu viidi täiendav uurimine läbi väävlit sisaldavate ühendite loomise tee ja viidi veelgi aktiivsema antihüpoksandi amtisooli (3,5-diamino-1,2,4-tiadiasool) sünteesi.

Eesmärk amtizol esimeses 15-20 minutit pärast massiivne verekaotus tulemuseks eksperimendi ulatuse vähenemine hapniku võla ja piisavalt tõhus integreerumine kaitseriietus kompenseerivaid mehhanisme, mis aitavad paremini tolerantsuse taustal verekaotuse kriitilise vähenemine veres ringlevate maht.

Amtisooli kasutamine kliinilistes tingimustes võimaldas teha sarnase järelduse selle varajase manustamise olulisuse kohta, et suurendada transfusioonravi efektiivsust suurte verekadude korral ja raskete häirete ennetamisel elutähtsates elundites. Nendel patsientidel suurenes varem motoorne aktiivsus pärast amtsioloali manustamist, tekkis düspnoe ja tahhükardia ning verevool normaliseerus. Tasub märkida, et ühelgi patsiendil ei olnud pärast kirurgilist sekkumist veresoonte tüsistusi. See on tingitud amtosooli võimest piirata pogramaatilise immunosupressiooni moodustumist ja vähendada raskekujuliste mehaaniliste vigastuste tekkega nakkavaid komplikatsioone.

Amti sool ja gutimine põhjustavad aspireeritud hüpoksia tugevat kaitset. Amtisool vähendab kudede hapnikuvarustust ja seetõttu paraneb käitatavate patsientide seisund, suurendab nende motoorset toimet postoperatiivse perioodi varajastel perioodidel.

Eksperimendis ja kliinikus on Gutiminil selge nefroprotektiivne toime neeru isheemiale.

Seega on eksperimentaalsed ja kliinilised materjalid aluseks järgnevatele üldistele järeldustele.

1. Ravimid, gutimine amtizol ja millel on tegelik kaitsvat toimet tingimused hapnikuvaegus erineva päritoluga et aluseks edu muud ravi, mille tõhusus vastu taotluse antihypoxants suureneb, mis on sageli väga oluline, et päästa patsiendi elu hädaolukorras.
2. Antihüpoksandid toimivad rakulisel, mitte süsteemsel tasandil. Seda väljendatakse võimekuses säilitada erinevate organite funktsioone ja struktuuri piirkondliku hüpoksia tingimustes, mõjutades ainult üksikuid elundeid.
3. Antihüpoksantide kliiniline kasutamine nõuab nende kaitsemeetmete mehhanismide hoolikat uurimist eesmärgiga selgitada ja laiendada ravimi näidustusi, uute aktiivsemate ravimite väljatöötamist ja võimalikke kombinatsioone.

Guatimise ja amtisooli toimemehhanism on keeruline ja ei ole täielikult mõistetav. Nende ravimite antihüpoleksilise toime rakendamisel on mõned küsimused järgmised:

1. Keha (elundi) hapnikutarbe vähendamine, mis põhineb ilmselt hapniku ökonoomseks kasutamiseks. See võib olla mittesfosforüülivate oksüdatsiooniliikide rõhumise tagajärg; Eelkõige on kindlaks tehtud, et gutimine ja amtisool võivad pärssida maksa mikrosomaalse oksüdatsiooni protsesse. Need antihüpoksiidsed ravimid pärsivad ka vabade radikaalide oksüdatsiooni reaktsioone erinevates elundites ja kudedes. O2 saab säästa ka hingamisteede kogu vähendamise tulemusena kõigis rakkudes.
2. Glükolüüsi säilitamine hüpoksiidi kiirel eneseregulatsiooni tingimustes, mis on tingitud liigse laktaadi akumulatsioonist, atsidoosi tekkimisest ja NAD reservi vähenemisest.
3. Mitokondrite struktuuri ja funktsiooni säilitamine hüpoksia ajal.
4. Bioloogiliste membraanide kaitse.

Kõik antihypoxants erineval määral mõjutada protsesse vabade radikaalide oksüdeerumise ja endogeensed antioksüdantsüsteemi. See toime on otsene või kaudne antioksüdant. Kaudsed toimingud on omane kõigile antihüpoksaanidele, otsene üks võib puududa. Kaudsed sekundaarse antioksüdantne toime tuleneb peamine tegevus antigipoksantov - säilitades piisavalt kõrge energeetiline potentsiaal rakkude O2 defitsiit, mis omakorda takistab kahjustavat ainevahetuse muutuste, mis viisid lõppkokkuvõttes aktiveerimist vabade radikaalide oksüdatsiooni inhibeerimist ja antioksüdant süsteemi. Amti-lool on nii kaudne kui ka otsene antioksüdantne toime guatimina, otsene toime on palju nõrgem.

Teatavat panust antioksüdantsesse toimesse on aidanud ka gutimine ja amtitool võimendada lipolüüsi inhibeerimist ja seeläbi vähendada peroksüdatsiooni läbinud vabade rasvhapete hulka.

Nende antihüpoksantide kogu antioksüdantset toimet avaldub lipiidide hüdroperoksiidide, dieneeni konjugaatide, maloni dialdehüüdi kumuleerumise vähenemine; Vähendatud glutatiooni sisalduse vähenemine ja superoksiidi dismutaasi ja katalaasi aktiivsus on samuti inhibeeritud.

Seega tulemused eksperimentaalsed ja kliinilised uuringud on näidanud, paljutõotavad uuendused antihypoxants. Praegu uue preparaadi amtizol lüofiliseeritud ravimi viaali. Kuigi kogu maailmas on teada vaid mõned ravimid, mida kasutatakse meditsiinis, kus hüpoksiavastast meetmeid. Näiteks trimetazidine preparaati (preduktal «Servier» firma) on kirjeldatud kui ühte antihypoxant stabiilselt eksponeerimine kaitsvaid omadusi igasuguse südame isheemiatõbi, mis on võrreldav või parem kui toime kõige tõhusam tuntud antiginalnye vahenditega esimese etapi (nitraadid, beetablokaatoriteks ja kaltsiumi antagonistid) .

Teine teadaolev antihüpoksant on hingamisahela tsütokroomes c elektronide looduslik kandja. Eksogeenne tsütokroom c on võimeline interakteeruma tsütokroom-c-defitsiidiga mitokondritega ja stimuleerima nende funktsionaalset aktiivsust. Tsütokroom C võime tungida läbi kahjustatud bioloogiliste membraanide ja stimuleerida raku energiatootmise protsesse on kindel tõsiasi.

On oluline märkida, et normaalsetes füsioloogilistes tingimustes on bioloogilised membraanid eksogeense tsütokroomi c jaoks halvasti läbilaskvad.

Arstlikus praktikas kasutatakse respiratoorse mitokondriaalse ahela teist loomulikku komponenti - ubikinooni (ubinoni).

Praktikas on sisse toodud ka antihüpokseentne olifeen, mis on sünteetiline polükinoon. Olifeen on efektiivne hüpoksilisest sündroomist tingitud patoloogilistes seisundites, kuid olüpendi ja amtiooli võrdlev uuring näitas suurt terapeutilist aktiivsust ja amtisooli ohutust. Luuti antihüpoksaan meksidool, mis on suktsinaadi antioksüdant-emoksipiin.

Omama hääldatakse vastast aktiivsust mõned esindajad rühma nn energodayuschih ühendid peamiselt phosphocreatine, pakkudes anaeroobse resünteesi ATP hüpoksia ajal. Kreatiin preparaadid (Neoton) suurtes annustes (10-15 grammi 1 infusioon) osutunud kasulikuks müokardiinfarkti, kriitiline südame rütmihäired, isheemiline insult.

ATP ja teiste fosforüülitud ühendid (fruktoos-1, 6-difosfaat, glükoos-1-fosfaadi) neil madalad vastast aktiivsust tõttu peaaegu täielikult defosforülatsioon veres ja täiendused rakkudele vormis energeetiliselt maha.

Antihüpoksiline toime aitab loomulikult kaasa pürasetami (nootropiili) terapeutilisele toimele, mida kasutatakse metaboolse ravina, praktiliselt mitte toksilist.

Uuringute jaoks pakutavate uute antihüpoksantide arv kasvab kiiresti. N. Y. Semigolovsky (1998) viis läbi võrdlusuuringu 12 antihüpoksaandi efektiivsuse kohta kodumaiste ja välismaiste ravimite tootmiseks koos müokardi infarkti intensiivraviga.

Ravimite antihüpoksiline toime

Hapnikku tarbivate koeprotsesside peetakse antihüpoksantide toime sihtmärgiks. Autor toob välja, et tänapäevaste ravimi ennetamiseks ja raviks nii alg hüpoksia kasutamisel põhinev antihypoxants stimuleerides hapniku transporti kudedesse ja kompenseerides negatiivsete ainevahetuse muutuste tulenevad hapnikupuudus. Paljulubavat lähenemine põhineb kasutamise farmakoloogilised ained, mis võimaldavad muuta intensiivsus oksüdatiivse metabolismi, mis muudab võimalik töödelda ringlussevõtt koe hapnikukontrollist. Antioksüdandid - bensopomiin ja asamopiin ei avalda mitokondrite fosforüleerimise süsteemidele survet avaldavat mõju. Juuresolek inhibeeriva toimega uuritava ainete peroksüdatsiooni protsesside erineva iseloomuga arvata, et toime ühendite ütles grupiüksused üldises ahela radikaalide teke. Ei ole välistatud võimalus, et antioksüdantne toime on seotud uuritavate ainete otsese reaktsiooniga vabade radikaalidega. Farmakoloogilise membraan kaitse mõisted hüpoksia ajal ja isheemia, lipiidide peroksüdatsiooni inhibeerimine protsesside kahtlemata positiivne roll. Kõigepealt takistab antioksüdantse reservi säilimine rakus membraanstruktuuride lagunemist. Selle tagajärjel on hoida funktsionaalset aktiivsust mitokondriaparaadi, mis on üks tähtsamaid tingimusi eluvõimelisuse säilitamiseks rakkude ja kudede kõvasse, deenergiziruyuschih mõjusid. Säästes membraani korralduse loob soodsad tingimused difusiooni hapniku voos suunas intestitsiaalvedeliku - rakkude tsütoplasmas - mitokondri, on oluline säilitada optimaalse kontsentratsiooni O2 tsoonis suhtlemist tsigohromom. Antibipoksiaalsete ainete kasutamine bensomopiinis ja guantiinis suurendas loomade elulemust pärast kliinilist surma vastavalt 50% ja 30%. Need ravimid andsid resistentsusperioodil stabiilsema hemodünaamika, mis aitas kaasa piimhappe vähenemisele veres. Gutiminil oli positiivne mõju uuritava parameetri algtasemele ja dünaamikale taastumisperioodil, kuid vähem väljendunud kui bensomopiinis. Tulemused näitavad, et benzomopin gutimine ja pakkuda ennetavaid kaitsev mõju sureb verekaotuse ning aidata kaasa loomade elulemust pärast 8 minutit kliiniliste surma. Uurides teratogeenne ja embrüotoksiliste aktiivsuse synthetic antihypoxant - benzomopina - annuse 208,9 mg / kg kehakaalu kohta koos 1-17 päeva tiinust oli osaliselt surmav rasedatele naistele. Embrüonaalse arengu hilinemine on ilmselgelt seotud üldise toksilise toimega antihüpoksandi suure annuse eemale. Seega, kui manustada benzomopin viiakse tiinetel rottidel annuses 209,0 mg / kg, alates 1. Kuni 17. Või 7. Kuni 15. Päeval rasedus viib teratogeenne tegutsemist, kuid on nõrk toime embrüotoksiliste potentsiaali .

Bensodiasepiini retseptori agonistide antihüpoksiline toime on näidatud töös. Järgnev bensodiasepiinide kliiniline kasutamine kinnitas nende efektiivsust antihüpogeensed ravimid, kuigi selle mõju mehhanism ei ole selge. Eksperimendis on näidatud eksogeensete bensodiasepiinide olemasolu retseptorite ajus ja mõnedes perifeersetes elundites. Katsetes hiirtega diasepaam selgelt eraldab arengu ajal hingamist rütmihäired, krambid ja hüpoksilise välimuse suurendab pikendavad eluiga loomade (annustes 3, 5, 10 mg / kg - keskmine eluiga uurimisrühm olid vastavalt - 32 ± 4,2, 58 ± 7 , 1 ja 65 ± 8,2 min, kontrollis 20 ± 1,2 min). Usutakse, et hüpoksiavastast efekti seostatakse bensodiasepiini bensodiasepiiniretseptoriga süsteemi puhul ei sõltu GABA-ergilised tõttu vähemalt tüübist GABA retseptoreid.

Mitmetes uute teoste veenvalt kõrge efektiivsusega antihypoxants ravis hapnikupuudusest tingitud isheemiline ajukahjustused mitmes raseduse tüsistusi (raske preeklampsia, fetoplacental puudulikkus jne), samuti neuroloogiliste praktikale.

Tugeva antihapoksiaga mõjuritega reguleerijad on sellised ained nagu: 

• fosfolipaaside inhibiitorid (mekapriin, klorokviin, batametasoon, ATP, indometatsiin);
• tsüklooksügenaaside inhibiitorid (arahhidoonhappe muundamine vaheühenditeks) - ketoprofeen;
• tromboksaani sünteesi inhibiitor - imidasool;
• prostaglandiini sünteesi aktivaator PC12-tsinnarisiin.

Korrektsioon Hüpoksilise häired peaks olema terviklik, kaasates antigipoksangov, millel on mõju erinevate lülide patoloogilist protsessi, eriti algfaasis oksüdatiivse fosforüülimise suuresti põevad puudujääk kõrge substraate nagu ATP.

See on ATP kontsentratsiooni säilitamine neuronite tasemel hüpoksia tingimustes, mis muutub eriti oluliseks.

Protsessid, milles ATP osaleb, võib jagada kolmeks järjestikuseks etapiks:

1. membraanide depolarisatsioon, millega kaasneb Na, K-ATPaasi inaktiveerimine ja ATP-i sisalduse lokaalne suurenemine;
2. vahendajate sekretsioon, kus täheldatakse ATPaasi aktiveerimist ja suurenenud ATP-kulusid;
3. ATP-i kompensatsioonikulud, sealhulgas selle resünteesi süsteem, mis on vajalik membraanide repolariseerumiseks, Ca eemaldamine neuronite terminalidest, sünapsi ülesehitusprotsessid.

Seega piisava sisu ATP neuronite struktuurid mitte ainult annab piisava voolu kõigis etappides oksüdatiivse fosforüülimise, mis võimaldab energiabilansis rakkude ja nõuetekohaseks toimimiseks retseptorite, lõpuks võimaldab salvestada integreeriv neuro-troofilise ajutegevust, mis on esmatähtis kriitiliste riikides.

Igas kriitilises olukorras mõjutab hüpoksia, isheemia, mikrotsirkulatsiooni häired ja endotokseemia kõiki organismi elutalitussfääre. Organismi mis tahes füsioloogiline funktsioon või patoloogiline protsess on integreeruvate protsesside tulemus, mille käigus on oluline närviline regulatsioon. Säilitades homeostaasi kõrgemad ajukoore ja autonoomse tsentrit varre võrgustiku moodustumise, taalamuse spetsiifilised ja mittespetsiifilised tuumades hüpotaalamuse neurohypophysis.

Need neuronaalsed struktuurid kontrollivad keha põhiliste "tööblokkide", nagu näiteks hingamisteede, vereringe, seedimise jne toimet retseptor-sünaptilise aparaadi kaudu.

Homöostaatilised protsessid kesknärvisüsteemi küljelt, mille säilimine on patoloogilistes tingimustes eriti oluline, on koordineeritud kohanemisreaktsioonid.

Närvisüsteemi adaptiiv-troofiline roll ilmneb sel juhul muutustega neuronaalses aktiivsuses, neurokeemilistes protsessides, metaboolsetes nihketes. Sümptomaatiline närvisüsteem patoloogilistes tingimustes muudab elundite ja kudede funktsionaalset valmisolekut.

Patsientidel võib patoloogilistes tingimustes toimuda protsessid, mis on teatud määral analoogsed perifeersete kohanemisega seotud trofiliste muutustega. Need on realiseeritud aju monomeerergiliste süsteemide abil, mis pärinevad aju varre rakkudest.

Paljudel juhtudel on autonoomsete keskuste toimimine, mis määrab kriitiliste seisundite patoloogiliste protsesside kulgu rehabilitatsiooniperioodil. Piisava aju metabolismi säilitamine võimaldab säilitada närvisüsteemi adaptiiv-troofilisi mõjusid ja ennetada mitme organi kadumise sündroomi arengut ja progresseerumist.

[5], [6], [7]

Aktovegin ja instituut

Seoses eeltoodud järjest antihypoxants aktiivselt mõjutada tsükliliste nukleotiidide sisaldust rakus, seega aju ainevahetust, integreeriv aktiivsust närvisüsteemis, mitmikkomponendina narkootikume "Aktovegin" ja "Instenon".

Hüpoksiidi farmakoloogilise korrigeerimise võimalust koos Actovegiiniga on uuritud pikka aega, kuid mitmel põhjusel ei ole selle kasutamine terminaalse ja kriitilise seisundi ravis otseselt antihüpoksandina piisav.

Actovegiin-deproteiniseeritud gemoderivat noorte vasikate seerumitest - sisaldab madalmolekulaarsete oligopeptiidide ja aminohapete derivaatide kompleksi.

Aktovegin stimuleerib metabolismi energia ja funktsionaalne protsessid anabolismi rakutasandil sõltumata seisundit organismis, peamiselt hüpoksia ja isheemia tõttu suurenenud kogunemine glükoos ja hapnik. Suurendades glükoosi ja hapniku transportimist rakku ja suurendades intratsellulaarset kasutamist, kiirendab ATP metabolismi. Rakenduste puhul aktovegina Kõige iseloomulikumad hüpoksia anaeroobse oksüdatsiooni rada viiva ainult kahest ATP molekule, asendatakse aeroobne, mille käigus moodustub 36 ATP molekuli. Seega, atsetvegiini kasutamine võimaldab oksüdatiivse fosforüülimise efektiivsust 18 korda suurendada ja ATP saagise suurenemist, tagades selle piisava sisalduse.

Kõiki oksüdatiivse fosforüleerimise aluse antihüpoleeritud toime mehhanisme ja eelkõige ATP-d rakendatakse Actovegiini tingimustes, eriti suurtes annustes.

Kasutades aktovegina suurtes annustes (kuni 4 g kuivainet päevas intravenoosselt) võimaldab saavutada paranemine patsientide lühendavad mehhaanilise ventilatsiooni, esinemissageduse vähenemist of sündroomi hulgiorgankahjustusega pärast kannatab kriitilise tingimustel suremuse vähendamiseks, vähendades viibimise pikkus intensiivravi osakonnas.

Hüpoksia ja isheemia, eriti aju äärmiselt efektiivselt ja kombineeritud kasutamise aktovegina instenona (mitmikkomponendina aktivaatori neyrometabolizma), mille omadused on stimulaatorrakkudele limbiline-retikulaartuumas kompleksi tõttu aktiveerimist anaeroobse oksüdatsiooni ja pentoos tsükli. Stimuleerimine anaeroobse oksüdatsiooni annab energiat substraat sünteesi ja metabolismi neurotransmitterite ja taastada sünaptilist ülekannet, depressioon on juhtiv patogeneetilised mehhanism häired teadvuse ja neuroloogiline hüpoksia ajal ja isheemia.

Actovegiini ja instenooni kombineeritud kasutamisel on võimalik saavutada ja aktiveerida ägeda raskekujulise hüpoksia all kannatavate patsientide teadvus, mis näitab kesknärvisüsteemi integreerivate ja regulatoorsete trofiliste mehhanismide säilimist.

Seda kinnitab ka ajuhaiguste esinemissageduse vähenemine ja mitmekordse organi puudulikkuse sündroomi tekkimine kompleksses antihüpoksilises ravis.

Probukool

Probukool on praegu üks väheseid taskukohaseid ja odavaid koduseid antihüpokseente, mis põhjustavad seerumis kolesterooli (CS) sisalduse mõõdukat ja mõnel juhul olulist vähenemist. Suure tihedusega lipoproteiinide (HDL) probukooli taseme alandamine on tingitud kolesterooli pööratud transportimisest. Muutmise vastupidises transpordi probukool teraapia hinnatakse peamiselt kolesterüülesteri üleviimistegevus (PEHS) HDL-st väga madal lipoproteiinide ja madala tihedusega lipoproteiinide (VLDL ja pn P võrra). On veel üks tegur - apoprotiin E. On näidatud, et kui probukooli kasutatakse 3 kuu jooksul, vähendatakse kolesterooli taset 14,3% ja 6 kuu pärast - 19,7%. MG Gribogorova jt arvamuses (1998), kui probukooli kasutatakse, sõltub lipiidide taseme langetava toime tõhusus peamiselt lipoproteiinide metabolismi omadustest patsiendil ja seda ei määrata probukooli kontsentratsiooniga veres; enamikul juhtudest ei suurenda probukooli annus kolesterooli edasist langust. Selgus väljendunud antioksüdant probukool y, suurenenud stabiilsust erütrotsüütide membraanid (LPO vähenemine) näitas samuti mõõdukat lipiide alandav toime kaob vähehaaval pärast ravi. Probukooli kasutamisel on mõnel patsiendil isutus vähenenud, täheldatakse puhitus.

Paljutõotav on antioksüdant-koensüümi Q10 kasutamine, mis mõjutab vererõhu lipoproteiinide oksüdeerumist ja koronaarset südamehaigust põdevate patsientide plasmakontsentratsiooni. Mitmed kaasaegsed uuringud on näidanud, et E ja C-vitamiini suurte annuste võtmine toob kaasa paranenud kliinilised tulemused, vähendab koronaararterite haiguse tekkeriski ja selle haiguse surmajuhtumit.

On oluline märkida, et uuringu dünaamika LPO ja AOS ravi ajal erinevate CHD stenokardiaravimitega narkootikume näitas, et ravitulemusest on otseses proportsioonis LPO tasemed: mida kõrgem sisu LPO toodete ja allapoole aktiivse AOS, seda vähem mõju ravi. Kuid antioksüdante ei kasutata veel igapäevases ravis ja mitmete haiguste ennetamisel. 

Melatoniin

On oluline märkida, et melatoniini antioksüdandi omadused ei ole vahendatud selle retseptorite kaudu. Eksperimentaalsetes uuringutes kasutades meetodit esinemise määramist uuritud keskmise üks aktiivsetest vabade radikaalide OH selgus, et melatoniin on selgemalt väljendunud aktiivsuse poolest OH inaktivatsiooni kui nii tugevat rakusisese AD, glutatioon ja mannitool. Ka in vitro tingimustes on näidatud, et melatoniin on tugevam antioksüdantne toime vastu peroksüülradikaali Roon kui tuntud antioksüdant - vitamiini Lisaks prioriteetse rolli melatoniini kaitsjana DNA demonstreeriti Starak (1996) ja eristab nähtus, mis kinnitab melatoniini domineerivat rolli (endogeensed) AO kaitse mehhanismides.

Melatoniini roll makromolekulide kaitsmisel oksüdatiivse stressi eest ei piirdu ainult tuumaenergiaga. Melatoniini proteiini kaitsev toime on võrreldav glutatiooni (üks kõige võimsamaid endogeenseid antioksüdante) omadustega.

Sellest tulenevalt on melatoniinil proteiini vabade radikaalide kahjustus. Muidugi on melatoniini rolli uurimine LPO katkestamisel väga huvipakkuv. Alles hiljuti peeti E-vitamiini (a-tokoferooli) üks võimsamaid lipiidide AO-d. Eksperimentides in vitro ja in vivo, võrreldes efektiivsust vitamiin E ja melatoniini On näidatud, et melatoniin on 2 korda aktiivsem poolest inaktivatsiooni radikaali ROO kui vitamiin E. Selline kõrge efektiivsusega AO melatoniini ei saa seletada vaid võime melatoniini protsessi katkestamiseks lipiidide peroksüdatsiooni inaktivatsiooni ROO ning hõlmab veel ja inaktiveerimine OH radikaali, mis on üks initsiaatoreid LPO protsessi. Pealegi kõrge AO Melatoniini toime in vitro eksperimentides leiti, et selle metaboliidi 6-gidroksimelatonin käigus moodustunud melatoniini metabolismile maksas märksa tugevam mõju lipiidide peroksüdatsiooni. Seega kehas kaitsemehhanisme vabade radikaalide kahjustuste hulka mitte ainult mõju melatoniini, kuid vähemalt üks tema metaboliidid.

Sünteetilises praktikas on samuti tähtis öelda, et üks teguritest, mis põhjustavad bakterite toksilisi mõjusid inimesele, on LPO protsesside stimulatsioon bakterite lipopolüsahhariididega.

Loomkatses demonstreeriti melatoniini kõrge efektiivsust seoses bakteriaalsete lipopolüsahhariidide põhjustatud kaitsega oksüdatiivse stressi eest.

Uuringu autorid rõhutavad, et melatoniini AO toime ei piirdu ühegi rakuliine ega koega, vaid on organismi iseloomuga.

Lisaks asjaolule, et melatoniin omab ise AO omadusi, on see võimeline stimuleerima glutatioonperoksüdaasi, mis on seotud redutseeritud glutatiooni muundamisega selle oksüdeerunud kujul. Selle reaktsiooni käigus muutub H2O2 molekul, mis on väga toksiline OH-radikaali tootmisel, vesimolekuliks ja hapnikuioon ühendub glutatiooni moodustamaks oksüdeeritud glutatiooni. Samuti on näidatud, et melatoniin võib inaktiveerida ensüümi (nitrikoksidsintetaas), mis aktiveerib lämmastikoksiidi tootmise protsesse.

Melatoniini toimed on ühed kõige võimsamad endogeensed antioksüdandid.

Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite antihüpoksiline toime

Nikolovi jt töös (1983) hiirtel uuritud toimet indometatsiin, atsetüülsalitsüülhape, ibuprofeen ja teised. On elulemus loomade hapnikuvabade ja alarõhu hüpoksia. Indometatsiini kasutati annuses 1-10 mg / kg kehamassi kohta sissepoole ja ülejäänud antihüpoksandid annustes vahemikus 25 kuni 200 mg / kg. On kindlaks tehtud, et indometatsiin pikendab elulemust 9 kuni 120%, atsetüülsalitsüülhapet 3 kuni 98% ja ibuprofeeni 3 kuni 163%. Uuritud ained olid hüpobaraalse hüpoksiaga kõige tõhusamad. Autorid arvavad, et antihüpoksaanide otsing tsüklooksügenaasi inhibiitorite hulgas on paljutõotav. Uurides vastast toimet indometatsiin ja ibuprofeen Voltaren Bersznyakova AI ja W. M. Kuznetsov (1988) leidsid, et need ained annustes vastavalt 5 mg / kg; 25 mg / kg ja 62 mg / kg on antihüpoosilised omadused, olenemata hapnikust tingitud näljastumise tüübist. Mehhanism vastast toimet indometatsiin ja Voltaren seostatud paranenud hapniku transporti kudedesse tingimustes oma puudulikkus, no rakendamist toodete metaboolne atsidoos, vähenes sisu piimhappe hemoglobiini sünteesi. Voltaren on lisaks võimeline suurendama punaste vereliblede hulka.

Samuti on näidatud antihüpoksaanide kaitset ja taastavat toimet dopamiini vabanemisele pärast hüpoksilist inhibeerimist. Eksperiment näitab, et antihypoxants kaasa parandavad mälu ning taotluse kompleksis gutimine hõlbustas elustamist ravi ja kiirendab funktsionaalset taastumist pärast mõõdukalt tugev terminali olekus.

[8], [9], [10]

Endorfiinide, enkefaliinide ja nende analoogide antihüpoksilised omadused

On näidatud, et spetsiifiline opioidantagonist ja opioidnaloksoon vähendavad loomade eluea hüpoksiaga hüpoksia tingimustes. On oletatud, et endogeenne morfiinitaolised ainete (eriti enkephalins ja endorfiine) võib mängida kaitsvat rolli hüpoksia osgroy realiseerimisel toimeta opiodretseptorite kaudu. Meeste hiirte eksperimentides leiti, et leüvenksfaliin ja endorfiin on endogeensed antihüpoksandid. Kõige tõenäolisem viis keha kaitsmiseks ägedatest hüpoksia opioidpeptiididest ja morfiinist on seotud nende võimega vähendada kudede hapnikutarve. Lisaks sellele on endogeensete ja eksogeensete opioidide farmakoloogilise aktiivsuse spektris sisalduv antistressi komponent kindel väärtus. Seepärast on endogeensete opioidpeptiidide mobiliseerimine tugeva hüpoksilise stiimuli jaoks bioloogiliselt otstarbekas ja kaitsev. Narkootilised analgeetikumid antagonistid (naloksooni, nalorfiin jne) Blokeeri opioidretseptoritega ja seega takistab kaitsvat toimet endogeenne ja eksogeenne opioidid ägeda hüpoksilised hüpoksia.

On näidatud, et askorbiinhappe suured annused (500 mg / kg) võivad vähendada vase ülemäärase kogunemise mõju hüpotalamuses, katehhoolamiinide sisaldus.

Katehhoolamiinide, adenosiini ja nende analoogide antihüpoksiline toime

On üldiselt teada, et piisava reguleerimise energia ainevahetuse määrab keha takistust paljuski ekstreemsed tingimused ja suunatud farmakoloogilise mõju põhiosaks loomulik adaptiivne protsess on paljutõotav arendamiseks tõhus ainete-kaitsjad. Täheldatud stressivastuse stimuleerimine oksüdatiivse metabolismi (kalorivaba geeni mõju), mis on lahutamatuks näitajaks intensiivsust kehas hapnikutarbimise peamiselt aktivatsiooniga seotud sümpaatilise-neerupealise süsteemi ja mobilisatsiooni katehhoolamiinide. Kuvatakse adenosiini oluline adaptiivne väärtus, mis toimib rakkude neuromodulaatorina ja "vastusmetaboliidina". Nagu on näidatud IA Olkhovskoye (1989), mitmesugused adrenoagonisty - adenosiini ja tema analoogid indutseerida doosist sõltuval vähenemine hapnikukulutusele organismis. Antikalorigenny efekti Klonidiini (klonidiin) ja adenosiini suurendab vastupidavust alarõhu, vere-, giperkapnichsskoy tsütotoksilised ja teravnurga hüpoksia; ravimi klonidiin suurendab patsientide resistentsust operatsioonilise stressi suhtes. Ühendite antihüpoksiline efektiivsus tuleneb suhteliselt iseseisvatest mehhanismidest: ainevahetus ja hüpotermiline toime. Need toimed on vahendatud võrra (a2 adrenergilise ja A-adenosiinretseptorid. Stimulaatorid nende retseptorite erineda gutimine alumisi väärtusi efektiivsed doosid ja kõrgema turvise indeksid.

Hapnikuvajaduse vähenemine ja hüpotermia areng näitavad loomade resistentsuse võimalikku suurenemist ägeda hüpoksia korral. Klonidiidi antihüpoksiline toime (klonidiin) võimaldas autoril teha ettepanek selle ühendi kasutamiseks kirurgiliste sekkumiste ajal. Klonidiini kasutavatel patsientidel on peamised hemodünaamilised parameetrid stabiilsemad, mikrotsirkulatsiooni parameetrid on oluliselt paranenud.

Seega aine võimeline stimuleerima (a2-adrenoretseptorite suhtes ja retseptorid, kui manustada parenteraalselt, suurendada resistentsust ägeda hüpoksia mitmesuguse päritoluga, samuti teiste ekstreemolukordade, sealhulgas arengut hapnikupuuduse tingimustes. Tõenäoliselt väheneb oksüdatiivse metabolismi mõjutas analooge endogeensed riulyatornyh ained võivad kajastada organismi looduslike hüpobiootiliste adaptiivsete reaktsioonide reproduktsiooni, mis on kasulikud kahjulike tegurite liigse toimimise tingimustes.

Seega, suurendades sallivust organismi ägeda hüpoksia mõjutas a2-adrenoretseptorite suhtes ja retseptorid on primaarsed lingile ainevahetuse muutuste, põhjustades economization hapnikutarbimise ja vähendades soojuse tootmiseks. Sellega kaasneb hüpotermia areng, hapnikutarbe vähenemise võimendav seisund. Tõenäoliselt on hüpoksilistes tingimustes kasulikud metaboolsed nihked seotud retseptori poolt indutseeritud muutustega cAMP koe koostises ja järgneva oksüdatiivsete protsesside regulaarse ümberkorraldamisega. Retseptorispetsiifilisus kaitsvat toimet lahtrisse autor kasutada uut lähenemisviisi leidmiseks retseptori ainete kaitsjad sõeluuringuprogramme agonistide, a2-adrenergiliste ja retseptorid.

Kooskõlas bioenergiaga seotud häirete tekkega, et parandada ainevahetust ja sellest tulenevalt suurendada organismi resistentsust hüpoksiale, kasutatakse seda järgmiselt: 

• Organismi kaitsvate adaptiivsete reaktsioonide optimeerimine (see saavutatakse näiteks südame ja vasoaktiivsete ainete tõttu šoki korral ja atmosfääri mõõduka läbilaskvuse korral);
• hapniku taandamisega ja energiakulu taotluse organismiga (Enamikel juhtudel kasutatakse neid aineid - üldanesteetikumidest, neuroleptikumid, tsentraalne rahustite - tõsta üksnes passiivse vastupanuga, vähendades tõhusust organismi). Aktiivne hüpoksiataluvusega võib olla ainult juhul antihypoxant preparaat nähakse economization oksüdatiivse protsesse kudedes ning samal ajal tõusu konjugatsiooni oksüdatiivse fosforüülimise ja energia tootmiseks glükolüüsil pärssimine suitsetamine fosforüülivate oksüdatsiooni;
• interorgani metabolismi ainevahetuse (energia) paranemine. Selle saavutamiseks võib näiteks aktiveerida glükoöogeneesi maksas ja neerudes. Seega toetavad pakkudes neis kudedes peamiseks ning soodsaim substraadis hüpoksia energeticheskym-glükoosi vähendati laktaat, püruvaat ja muud ainevahetusproduktide, põhjustades atsidoosi ja toksilisuse, vähendades glükolüüsi autoinhibitsiooni;
• Raku membraanide ja rakuväliste organellide struktuuri ja omaduste stabiliseerimine (mitokondrite võime kasutada hapnikku ja säilitada oksüdatiivne fosforüülimine, et vähendada disuniteerimise nähtusi ja taastada hingamisteede kontroll).

Stabiliseeriv membraanide toetab rakkude võime kasutada macroergs energiat - kõige tähtsamaks teguriks säilitamisel aktiivse transpordi elektronide (K / Na ATP-ASE) membraanid ja kokkutõmbeid lihasvalke (ATP-ase müosiin, actomyosin säilimise konformatsioonilises üleminekud). Need mehhanismid rakendatakse enam-vähem antihüpoksantide kaitsva toimega.

Uuringute kohaselt mõjutab gutimine väheneb hapnikukulutusele 25-30% ja vähendab kehatemperatuuril 1,5-2 ° C lõhkumata kõrgem närvisüsteemi aktiivsust ja füüsilist vastupidavust. Valmistamiseks doosis 100 mg / kg kehakaalu kohta kaks korda vähendatud protsendi surma rottidel pärast kahepoolse ligeerimine uneartereid ette 60% taastades hingamine küülikud allutati 15 minutit hapnikuvaba ajus. Postiupoksilisel perioodil täheldati loomi väiksema hapnikuvajaduse, seerumivabade rasvhapete, piimhappe sisalduse vähenemise osas. Guatiinatsiooni ja selle analoogide toimemehhanism on keeruline nii raku kui ka süsteemi tasemel. Antihüpoksaanide antihüpoleeritud toime rakendamisel on olulised mitmed punktid:

• organi hapnikutarbe (elundi) hapnikuvajaduse vähendamine, mis põhineb ilmselt hapniku kasutamise ökonoomsusel ja selle voolu ümberjaotamisel intensiivselt töötavatele elunditele;
• aeroobse ja anaeroobse glükolüüsi aktiveerimine "allpool" fosforülaasi ja cAMP reguleerimise taset;
• laktaadi kasutamise märkimisväärne kiirenemine;
• pärssimise majanduslikult kahjulik hüpoksia lipolüüsi rasvkoes, mis viib vererõhu esterdamata rasvhapete vähendab nende fraktsioonis energeetilise metabolismi kahjustav mõju membraani struktuuri;
• otsene stabiliseeriv ja antioksüdantne toime rakumembraanidele, mitokondritele ja lüsosoomidele, millega kaasneb nende tõkefunktsiooni säilimine, samuti makroergeenide moodustumise ja kasutamisega seotud funktsioonid.

Antihübensoolid ja nende kasutamise järjekord

Antihüpoksiidsed ravimid, nende kasutamise järjekord müokardi infarkti ägeda müokardi ajal.

Antihüpoksiit	Väljastamise vorm	Sissejuhatus	Annus mg / kg päevas.	Taotluste arv päevas.
Amtizool	Ampullid, 1,5% 5 ml	Veenisiseselt tilguti	2-4 (kuni 15)	1-2
Olefeen	Ampullid, 7% 2 ml	Veenisiseselt tilguti	2-4	1-2
Riboksin	Ampullid, 2% 10 ml	Intravenoosselt, tilguti, pihustada	3-6	1-2
Tsütokroom C	Fl, 4 ml (10 mg)	Intravenoosselt, tilguti, intramuskulaarselt	0,15-0,6	1-2
Midriff	Ampullid, 10% 5 ml	Intravenoosse booli	5-10	1
Pürotsetaam	Ampullid, 20% 5 ml	Veenisiseselt tilguti	10-15 (kuni 150)	1-2
	TABEL, 200 mg	Suu kaudu	5-10	3
Naatriumoksübutüraat	Ampullid, 20% 2 ml	Intramuskulaarselt	10-15	2-3
Aspisol	Ampull, 1 g	Intravenoosse booli	10-15	1
Solkoseril	Ampullid, 2 ml	Intramuskulaarselt	50-300	3
Aktovegin	Fl, 10%, 250 ml	Veenisiseselt tilguti	0,30	1
ubikinooniks (koensüümi Q-10)	Tab, 10 mg	Suu kaudu	0.8-1.2	2-4
Bemitil	Tab., 250 mg	Suu kaudu	5-7	2
Trimetasidiin	Tab., 20 mg	Suu kaudu	0.8-1.2	3

N.Yu. Semigolovski sõnul (1998) on antihüpoksandid efektiivseks metaboolseks korrektsiooniks ägeda müokardi infarktiga patsientidel. Lisaks tavapärasele intensiivravile kasutab nende kasutamist ka kliinilise kulgu paranemine, komplikatsioonide ja surmavuse vähenemine ning laboratoorsete näitajate normaliseerumine.

Ilmekaimaks kaitsvat toimet ägeda müokardiinfarkti on amtizol piratsetaam, liitium hüdroksübutüraatpolümeer ja ubikinoon mõnevõrra vähem aktiivsed - tsütokroom C Riboxinum, mildronat ja lakid, ei ole aktiivsed solkoseril, bömiidi ja trimetazidine aspisol. Hüperbaarilise hapnikuga varustamise kaitsev võime, mis on standardmenetluse kohaselt rakendatud, on väga ebaoluline.

Need kliinilised andmed leidsid kinnitust eksperimentaalsed tööd Sysolyatina A. N., V. Artamonova (1998) õpib toime naatriumi hüdroksübutüraatpolümeer ja emoxipine kohta funktsionaalse seisundi kahjustatud südamelihase adrenaliini eksperimendis. Mõlema naatriumoksübutüraadi ja emoksipiini kasutuselevõtt avaldas positiivset mõju katehhoolamiini põhjustatud patoloogilise protsessi käigus müokardile. Kõige tõhusam oli antihüpoksiliste ravimite kasutusele võtmine 30 minutit pärast kahjustuse simuleerimist: naatriumoksübutyraat annuses 200 mg / kg ja emoksipiin - annuses 4 mg / kg.

Naatriumoksübutuaraat ja emoksipiinil on antihüpoksiline ja antioksüdantne toime, millele on lisatud kardioprotektiivne toime, mis registreeritakse ensümmodiagnostika ja elektrokardiograafia meetoditega.

SRO-i probleem inimkehas meelitas paljude teadlaste tähelepanu. See on tingitud asjaolust, et antioksüdantses süsteemis esinevat ebaõnnestumist ja SRO tugevdamist peetakse oluliseks seosks erinevate haiguste arengus. SRO protsesside intensiivsus määratakse ühelt poolt vabade radikaalide tekitava süsteemiga ja teisest küljest ensümaatilise kaitsega. Kaitse piisavuse tagab selle keeruka ahela kõigi seoste tegevuse järjepidevus. Tegurite hulka, mis kaitsevad elundite ja kudede liigse over-oksüdatsiooni, võime otseselt reageerida peroksüsüsteemi radikaalid omavad ainult antioksüdant, ning nende mõju üldkiiruse SRO ületab oluliselt tõhusust muudest teguritest, mis määrab spetsiifilist rolli antioksüdandid regulatsioonis CPO protsesse.

Üheks oluliseks bioantioxidants ülikõrge antiradikaalne aktiivsus on vitamiini Praegu termin "E-vitamiini" ühendatakse üsna suur grupp looduslikke ja sünteetilisi tokoferoolid, lahustuvad ainult rasvad ja orgaaniliste lahustite ja olla erineva bioloogilise aktiivsusega. E-vitamiin osaleb enamuse organite, süsteemide ja kudede olulises aktiivsuses, mis on suuresti tingitud selle rollist SRO kõige tähtsamaks reguleerijaks.

Tuleb märkida, et praegu on põhjendatud vitamiinide (E, A, C) nn antioksüdantkompleksi kasutuselevõtmine, et parandada normaalsete rakkude antioksüdantset kaitset paljudes patoloogilistes protsessides.

Samuti on oluline vaba radikaaloksüdatsiooni protsessis seleen, mis on oluline oligoelement. Seleni puudumine toidus põhjustab mitmeid haigusi, eriti kardiovaskulaarset, vähendab keha kaitsvaid omadusi. Vitamiinid-antioksüdandid suurendavad seleni imendumist soolestikus ja aitavad kaasa antioksüdandi kaitseprotsessi paranemisele.

Oluline on kasutada mitmesuguseid toidulisandeid. Viimastest olid kõige tõhusamad kalaõli, õhtusöödaõli, mustsõstra seemned, Uus-Meremaa rannakarbid, ženšenn, küüslauk, mesi. Eriline koht on vitamiinide ja mikroelementide poolt, sealhulgas vitamiinid E, A ja C ja seleeni mikroelement, mis on tingitud nende võimest mõjutada kudedes vabade radikaalide oksüdatsiooni protsesse.

[11], [12], [13], [14]