Depressioon: ravimid (antidepressandid)

Depressiooni farmakoloogiline ravi

Antidepressantide efektiivsus depressioonis on tõestatud mitmetes platseebokontrollitud uuringutes, milles kollektiivselt hõlmasid kümneid tuhandeid patsiente. Antidepressandid on keskmiselt efektiivsed 55-65% patsientidest. Viimasel kümnendil on depressiooni raviks mõeldud vahendite arsenal märkimisväärselt laienenud. Uute toodete, millel on suurem ohutus ja talutavus, väljaarendamisel on tehtud märkimisväärseid edusamme.

Loe ka: 8 asja, mida peate teadma antidepressantide kohta

Varases XX sajandi peamine depressiooni oli "šokk" teraapia, mis on vajaduse korral manustatakse insuliini põhjustab hüpoglükeemiat või hobuse seerumit. 1930. Aastatel kasutati ECT-d, mis oli selles valdkonnas suurepärane saavutus. Enne ravimi kasutamist peetakse praegu väga tõhusat ja ohutut meetodit depressiooni raviks. Koos teiste meetoditega, see meetod on kasutada raske depressiooni, psühhootiliste, segatud bipolaarse häire episoodide, samuti juhul, kui vahetu oht elule tõttu enesetapu tahtluse või keeldumise vastuvõtu toidu ja vedeliku.

1940. Ja 1950. Aastatel kasutati antidepressantideks psühhostimulaatoreid (näiteks D-amfetamiini ja metüülfenidaati), kuid kõrvaltoimete tõttu oli nende kasutamine piiratud. Psühhostimulantide veel abiainetena kasutada (et suurendada mõju antidepressantide), ja mõnikord monoteraapiana eakate või nõrgestatud patsientide somaatiliselt, kuigi selle meetodi efektiivsus ei ole tõestatud kontrollitud uuringutes. Aastal 1950 oli märkimisväärne läbimurre farmakoteraapia depressiooni, kui see oli kogemata avastanud, et iproniasiid - monoaminooksüdaasi inhibiitoreid (MAOI), mida kasutatakse tuberkuloosi raviks, on võimalik tõsta meeleolu. Samasuguseid omadusi leiti imipramiinist, mis töötati välja kui neuroleptilise kloorpromasiini alternatiivina. Sellegipoolest selgus, et ravimil ei ole antipsühhootilisi omadusi, kuid seda saab kasutada antidepressandina. Depressiooni raviks hakkas imipramiin USAs 19S8-s kasutama. Järgnevatel aastatel ilmnes terve rida uusi antimikroobseid antidepressante (TCA-sid), millel oli sarnane farmakoloogiline ja kliiniline toime. TCA seotud sekundaarsete amiinidega (nt desipramiin, mis on metaboliit metoprolool, nortriptyline või - metaboliit amitriptüliin), osutus turvalisem kui tertsiaarsed amiinid, kuid suutsid ikka põhjustada mitmeid tõsiseid kõrvaltoimeid. Fluoksetiin (Prozac) - Aastal 1982 godu trasodoonil, mis on laialdaselt kasutusel nii kaua kui esimene ravim rühma selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid ei ole ilmunud 1988, viidi kliinilises praktikas. Fluoksetiin oli esimene ravim, mis pärines depressiooni raviks FDA poolt heaks kiidetud SSRI grupist. Kuid viis aastat varem Šveitsis hakati kasutama teist SSRI gruppi kuuluvat ravimit - fluvoksamiini (luvox). SSRI-d muutsid olulise depressiooni ravi, kuna need põhjustasid märkimisväärselt vähem kõrvaltoimeid ja olid mugavamad, ilma TCR ja MAOI tiitrimisdoosi nõudmata.

SSRIde tähtsus on kujunenud puhtalt meditsiinilisse raamistikku, need on muutunud Ameerika kultuuri lahutamatuks osaks ja on tekitanud mitmeid nende kasutamist puudutavaid küsimusi. Tänu nendest ravimitest on avalik arvamus paranenud arusaamast, et rasketel vaimuhaigustel on bioloogilised juured, ning paljud psühhiaatrilised diagnoosid ja vajadus psühhiaatrilise ravi järele ei ole enam häbimärgistatud. Samal ajal olid küsimused - kas liiga sageli ei määrata antidepressante ja kas farmakoteraapia takistab muid vaimsete häirete tõhusaid ravimeetodeid?

1993. Aastal, kui neli aastat hiljem kui fluoksetiin, kinnitas FDA heaks sertraliin (zoloft), millele järgnes paroksetiin (paxil), ja seda hakati kasutama suure depressiooni raviks. Hiljem kinnitas FDA nende kahe ravimi kasutamise paanikahäire ja obsessiiv-kompulsiivse häire (OCD) jaoks. Fluvoksamiini kasutati USA-s üksnes OCD raviks, kuid paljudes riikides kasutatakse seda ka depressiooni raviks. Veidi hiljem sai SSRI grupi teine esindaja, tsitalopraam (tsipramiil), laialdaselt levinud.

Viimasel ajal on kliinilises praktikas kasutusele võetud nn atüüpilised antidepressandid, mis erinevad SSRI-de toimemehhanismist. Bupropioon (wellbutrin) - monotsükliline aminoketoon - ilmus 1989. Aastal ravimiturul. Sellest hoolimata on selle toimimise mehhanism siiani ebaselge. Venlafaksiini (Effexor) - kahekordne tagasihaarde inhibiitor (serotoniini ja norepinefriini) - sarnane toimemehhanism tritsükliididega, kuid erinevalt neist, on võetud mitmeid tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas toksilisi mõju südame. Nefazodooni (serzon) - ravimi, mis farmakoloogilise trasodoonil, on nõrk inhibiitor serotoniini ja norepinefriini ja tugev antagonist 5-HT 2 retseptoritele. Viimasest hiljuti heaks antidepressandid - mirtasapiini (Meron D) - 5-HT2 antagonist - ja 5-HT3 retseptori ja alfa 2 adrenotseptoragonist. Paljudes riikides (kuid mitte Ameerika Ühendriigid) kasutatakse pöörduva monoamiinoksüdaasi inhibiitorid nagu moklobemiid, mis erinevalt senistest pöördumatu MAO inhibiitorid, ei nõua toitumine piirangud.

Antidepressandi valimine

Peaaegu rohkem kui pooled pärast suurt depressiooni esimest episoodi haigus taastub, kuid depressiooni debüüdi puhul ei ole võimalik prognoosida selle edasist arengut.

Valides ravimit, mida saab määrata mitmeks aastaks, tuleb arvestada selle efektiivsust, kõrvaltoimeid, võimalikke koostoimeid teiste ravimitega, ravimi maksumust ja selle toimemehhanismi. Ravi eesmärk on taastada täielik eutamiim, mitte ainult sümptomite leevendamiseks, mida saab pidada ainult osaliseks terapeutiliseks efektiks. Monoteraapia mõju esimese valitud ravimiga ei pruugi olla pikaajalise eesmärgi saavutamiseks piisav, kuid enne kombinatsioonravi alustamist peaks püüdma leida ravimit, mille monoteraapiaks oleks soovitud toime.

Antidepressantide võimalikud kõrvaltoimed on nii patsiendi kui arsti jaoks pidev ärevuse allikas. Paljusid neist saab ennustada, teades ravimi vastastikuse toimeid erinevate retseptorite tüüpidega.

Mõnikord on kõrvaltoimetel siiski positiivne tähendus. Näiteks patsiendile, kes kannatab raske depressiooni ja kaasuvate ärritunud soole sündroom, antidepressant võimet blokeerida M-kolinoretseptoritega avaldab soodsat mõju, kuid eakas patsient sdementsiey holinoliticheskoe ravimi toimet teravdab kognitiivne kahjustus. Ortostaatiline hüpotensioon on vanematele osteoporoosiga naistele ohtlikum (kui nad võivad langeda reie kahanemise korral) kui noorematel patsientidel. Üks peamisi probleeme, mis on seotud TCA-de pikaajalise lubamisega, on kehakaalu suurenemise võimalus, mis on mõnikord märkimisväärne. Patsientidel uinumisraskused on tihti ahvatlev kasutada antidepressant tugeva rahustavat toimet, kuid tuleb meeles pidada, et see on ainult üks ilming depressioon, ja nii pead ravida haiguse tervikuna, mitte üksikute sümptomeid. Näiteks patsiendile, kes kannatab unetus, on esimene ravi aitab, aga siis, nõrgenemise depressiooni, on probleeme, mis on seotud raskusi hommikul ärkamine.

Antidepressantide ja muude rühmadest pärinevate ravimite vahel on ravimite koostoime võimalik. See toimub tavaliselt tsütokroom P450 ensüümide inhibeerimisega, mis muudavad metaboliidid teisi ravimeid ja teisi ravimeid seostades valguga. Ravikokkupuuteemasid käsitletakse üksikasjalikumalt allpool.

Ravikulud on olulised mitte ainult patsientide, vaid ka arstide ja tervishoiusüsteemi jaoks. Mitteprofessionaalsete TCA-de (geneerilised ravimid) on tunduvalt odavamad (pillide kohta) kui uue põlvkonna antidepressandid. Siiski märgib, et väärtus valmistamisel on ainult 4-6% kuludest ravi ambulatoorselt ja kasutamise moodsam ravimeid, mis on turvalisem ja pakkuda paremat ravi järgimist (vastavus), mille lõpptulemuseks on ravikulud.

Suure depressiooni ravis on mitmeid etappe. Kupferi (1991) sõnul eristatakse ravi ägedat, pikaajalist ja toetavat etappi. Äge staadium - ravi algus haiguse sümptomaatilises faasis. See hõlmab diagnoosimist, ravimite väljakirjutamist ja annuse tiitrimist. Selle etapi kestus arvutatakse tavaliselt nädalate kaupa. Niipea kui märkimisväärne paranemine või remissioon on saavutatud, toimub pikaajaline staadium, mis kestab 4-9 kuud. Sellel etapil tekkinud depressiooni episoodi peetakse retsidiiviks ja seda peetakse tavaliselt sama episoodi jätkuks, mille käivitamisel alustati ägeda astme ravi. Selle staadiumi lõpuks on patsient pärast selle lõpetatud depressiooni episoodi remissiooni seisundis. Toetavat ravi antakse patsientidele, kes peavad ravi jätkama. Selle kestus ei ole piiratud, selle eesmärk on vältida uue episoodi väljatöötamist. Toetusravi on näidustatud suures depressioonis korduvalt, eriti juhtudel, kui patsient on juba kannatanud kolme või enama depressiivse episoodi puhul, mis on rasked või vähemalt kaks tõsist episoodi. Kui säilitusravi etapis esineb sümptomite suurenemist, siis vaadeldakse seda pigem kui uue depressiooni episoodi, mitte aga vana retsidiivi.

Antidepressantide nomenklatuur. Antidepressantide rühmad nimetatakse nende toimemehhanismiks (näiteks MAO inhibiitorid või SSRI-d) või keemilise struktuuriga (nt TCA-d või heterotsüklilised antidepressandid). Enamiku antidepressantide toime on seotud noradrenergiliste, serotonergiliste või dopaminergiliste süsteemidega kokkupuutega. Antidepressandid erinevad erinevate monoamiinide aeglustumise inhibeerimise intensiivsusest.

Antidepressantide mõju suhe serotoniini (5-HT) ja norepinefriini (NA) tagasihaarde suhtes, väljendatuna logaritmilises vormis (vastavalt in vitro saadud andmetele). Mida pikem on veerg, seda selektiivsemalt mõjutab ravim ravimit serotoniini hõivamiseks; mida lühem on kolonn, seda selektiivsemalt mõjutab ravim ravimit norepinefriini tagasihaarde saamiseks.

[1], [2], [3], [4], [5],

Tricyclic aide depressants

Viimase kolmekümne aasta jooksul on platseebokontrollitud uuringutes korduvalt kinnitust leidnud tritsükliliste antidepressantide efektiivsust. Enne oli uue põlvkonna antidepressandid, tritsüklilised antidepressandid on ravimite valik ja ravimid nagu metoprolool või amitriptüliin, loetakse endiselt paljudes uuringutes "kullastandard" ravi. Usutakse, et esmane toimemehhanism tritsükiliste antidepressantravimitega on pärssimine aju noradrenaliini tagasihaarde presünaptilistel terminal, kuigi tooteid selles rühmas ning pärsivad serotoniini. Erandiks on klomipramiinil (Anafranil®), olles enam tugev ja selektiivne tagasihaarde inhibiitor serotonita kui teised tritsüklilised antidepressandid. Clomipramine kasutatakse USA, peamiselt obsessiiv-kompulsiivne häire, kuid Euroopa riikides, ja seda kasutatakse antidepressante aastaid. Tritsüklilised antidepressandid seotud sekundaarsete amiinidega, enam selektiivselt inhibeerivad norepinefriini tagasihaarde kui nende eelkäijad tertsiaarne. Usutakse, et pärssimine norepinefriini tagasihaarde tekitav on aktiveerimise käitumist ja hüpertooniatõbi mitmes saavatel patsientidel tritsüklilised antidepressandid.

Tritsüklilised antidepressandid - ainus antidepressantide klass, mida iseloomustab seos ravimi taseme vahel seerumis ja antidepressantide aktiivsus. Imipramiini terapeutiline kontsentratsioon plasmas on üle 200 ng / ml (sealhulgas imipramiin ja desipramiin). Vastupidiselt sellele on nortriptüliinis terapeutiline aken vahemikus 50-150 ng / ml; kui kontsentratsioon on suurem või väiksem kui need väärtused, siis väheneb selle antidepressandi toime.

Tricyclic antidepressantide kõrvaltoimed võivad mõnel patsiendil nende kasutamist piirata. Mõned neist võivad nõrgeneda, kui alustame ravi väikese annusega ja seejärel suurendame seda järk-järgult. Ravimi pikaajalise kasutamise taustal läheb tavaliselt sedatsioon läbi, samas kui ortostaatiline hüpotensioon tavaliselt ei vähene. TCA-d tuleks järsult kaotada, kuna kolinolüütilise toime lõppemisega kaasneva rikosheidi mõju oht, mis väljendub insomnia ja kõhulahtisusega. Tõsisem probleem on selles, et tritsüklilised antidepressandid on võrreldes uue põlvkonna antidepressantidega madal terapeutiline indeks ja neil on kahjulik mõju südamele. Üleannustamine ühekordse ravimi 7-10päevase annuse manustamisega võib põhjustada surmaga lõppevat toimet. Kardiotoksilisus üleannustamise korral on põhjustatud kiirete naatriumikanalite blokeerimisest, mis on tüüpiliseks tüüp 1a anarütmiaalsetele ainetele.

Ravi algab tavaliselt amitriptüliini, desipramiini või imipramiini 25-50 mg / päevas või nortriptüliini 10-25 mg / päevas. Komorbiinse paanikahäire esinemise korral tuleb järgida näidatud annuse vahemiku alumist piiri, kuna sellised patsiendid on väga tundlikud kõrvaltoimete suhtes. Annus järk-järgult suureneb 7-14 päeva jooksul madalamale terapeutilisele annusele. 2-3 nädala pärast on annuse suurendamine võimalik. Lastel ja üle 40-aastastel inimestel enne tritsükliliste antidepressantide määramist on vajalik EKG. Kuid paljud arstid teostavad EKG-d kõikidele patsientidele, kes peaksid tritsüklilisi antidepressante välja kirjutama.

On kogunenud märkimisväärne kogus informatsiooni TCA manustamisviiside ja hooldusravi meetodite kohta ning nende efektiivsust korduva depressiooni korral. Vastupidiselt tava suhteliselt suure annuse ägedas staadiumis raviks ja väiksemaid annuseid astmes püsiravina uuringus TCA näitavad, et annus osutus efektiivseks ägedas faasis, siis peaks säilitama järgnevatel pikendatud ja püsiravina. Näidatakse korduva depressiooni TCA pikaajalise ravi efektiivsust. Ühes uuringus valiti patsiendid, suurte depressiivsete episoodide keskmine arv oli 4,2, kusjuures viimase kahe aasta jooksul esinesid kaks episoodi. Kõigile isikutele määrati imipramiini terapeutilised annused. Patsiendid, kellel oli hea ravivastus, randomiseeriti. 80% -l patsientidest, kes jätkasid imipramiini manustamist pärast esialgset terapeutilist annust pärast randomiseerimist, ei esinenud kolme aasta jooksul ägenemisi. Samas grupis, kus pärast randomiseerimist said patsiendid platseebot, 90% -l tekkisid retsidiivid või uued depressiivsed episoodid.

Kuigi amoksapiin ja maprotiliin on seotud tetratsükliliste antidepressantidega, on need suurel määral sarnased TCA-dega. Maprotiliin on norepinefriini tagasihaarde inhibiitor. Amoksapiin metaboliseerub loksapiini neuroleptilise tekkega, nii et see võib samaaegselt mõjutada nii afektiivseid kui ka psühhootilisi häireid. Kuid kuna see on teatud tüüpi antidepressantide ja antipsühhootikumide kombinatsioon, mille aktiivsuse fikseeritud suhe on, ei ole see tavaliselt valikuvõimalus, kuna on võimatu individuaalselt valida antipsühhootilise toimega metaboliidi annust. Lisaks on pikaajaline ravi amoksapiiniga tekkinud tarduva düskineesia tekke risk.

Clomipramiin on ainulaadse farmakoloogilise toimega tritsükliline antidepressant. Erinevalt teistest tritsüklilistest antidepressantidest inhibeerib klomipramiin selektiivsemalt serotoniini tagasihaarde (ligikaudu 5 korda tugevam kui norepinefriin). Paljud peavad seda "tagasihaarde segavat inhibiitorit", millel on mõned eelised depressiooni kõige raskemate juhtude ravimisel. Kuid mitte kõik seda vaadet jagavad. Taani Ülikooli antidepressantide uurimisrühm kahe erineva uuringu käigus võrdles klomipramiini efektiivsust paroksetiini või tsitalopraami efektiivsusega. Nende uuringute tulemuste kohaselt ületas mõlema SSRI-d mõlema SSRI-d sisaldav klomipramiin, segu tagasihaarde inhibiitor. Teises uuringus, milles võrreldi imipramiini ja paroksetiini efektiivsust, ei olnud olulisi erinevusi, ehkki imipramiini keskmine annus (150 mg päevas) oli liiga madal. Fluoksetiini ja imipramiini efektiivsuse võrdlus haigla tingimustes ei andnud mingeid erinevusi.

Tritsüklilised antidepressandid on mõned eelised uue põlvkonna antidepressandid, sealhulgas näiteks tõestas veenvalt kasutegur üle 35 aastane kogemus kasutamise, seda väiksem on kulu ühe tableti võtmise võimalus ravimi üks kord päevas. Kuid nad kaotavad märkimisväärselt kõrvaltoimete ja suhteliselt madala turvalisuse tõttu. Tritsüklilised antidepressandid on jätkuvalt olulise tähtsusega depressiooni ravis, kuigi nad ei ole enam esmaselt valitud ravimid.

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid

Praegu kasutatakse Ameerika Ühendriikides peamiselt pöördumatuid mitteselektiivseid MAO inhibiitoreid, mis blokeerivad samaaegselt MAO-A ja MAO-B. Teistes riikides kasutatakse pöörduvaid ja selektiivseid ravimeid, nagu moklobemiidi. Kuna need ravimid toimivad selektiivselt ainult üks isovorm, võttes neid ei nõua toidu piirangud kasutamisel kohustuslik vanemad ravimid selles grupis. USA ravimiturul MAO inhibiitorid ajaks on kolm ravimit: see fenelsiin (Nardil), tranüültsüpromiin (Parnate) ja isokarboksasiidiga (Marplan). Neil kõigil pärsivad MAO-A, metabolismihäirele norepinefriini, serotoniini ja adrenaliini ja MAO-B, metabolismihäirele fenüületüülamiini, feniletanolamiin, türamiini ja bensüülamiini. Dopamiin on substraat nii isovormide ensüümi KNS kuid see metaboliseeritakse peamiselt MAO-B.

MAO inhibiitorite terapeutiline toime on proportsionaalne nende võimega inhibeerida MAO trombotsüütide aktiivsust. Feneliini terapeutiline annus on tavaliselt 45-90 mg / sug, transnnipromiin - 10-30 mg / sug, isokarboksasiid - 30-50 mg / sug. Ravi fenelziniga algab tihtipeale annusega 15 mg / sug 2-4 päeva jooksul ja seejärel suurendatakse seda 30 mg / sug-ni ja seejärel lisatakse igal nädalal veel 15 mg. Trenüülprasromiiniga ravi alustatakse tavaliselt annusega 10 mg / sug 2-4 päeva jooksul, pärast seda suurendatakse seda 20 mg-ni ööpäevas ja 7 päeva pärast on annuse täiendav suurendamine võimalik. Isokarboksamiidi esialgne annus on reeglina 10 mg / päevas, siis suurendatakse seda 30-50 mg / päevas.

MAO inhibiitorite kõrvaltoimeteks on ortostaatiline hüpotensioon, unisus, unetus, turse, tahhükardia, südamepekslemine, seksuaalne düsfunktsioon, kehakaalu tõus. Kaaluvõime ja paistetus on rohkem väljendunud, kui kasutatakse hüdrasiini gruppi kuuluvat MAO inhibiitorit feneltsiini, kui seda kasutatakse rütmiiniga. Parandamise ortostaatiline hüpotensioon soovitame suurendada tarbimist vee ja soola, kanda elastiksukad, loovutada fludrogidrokortizon (florinef) või väikestes annustes kofeiini.

Tänu tekke võimalust koostoimete türamiini sisaldavaid toiduaineid, ning teatud külma MAO inhibiitorid ei ole ravimite valik depressiooni. MAO inhibiitoritega ravimisel tuleb vältida türamiinis rikaste söömade söömist. Vastunäidustatud tooteid, mis püsivalt säilitada ja läbivad fermentatsiooni (näiteks paljude juustude, liha, marinaadide, pärmid, paljud veinid ja õlu), enamikel ravimitel võetud nohu, dekstrametorfaan, meperidiin ja adrenaliini sageli kasutatakse koos lokaalanesteetikumidele. Mõned patsiendid suudavad murda toitumine ilma tõsised tagajärjed, kuid nad tuleks meelde tuletada, et türamiini isegi ühes tükis juustu võib suuresti varieeruda, ja võimalike tagajärgede hulka suurendada insuldi ja müokardiinfarkti. Paljud meedikutele varem tühjaks patsientide nifedipiini (10 mg) või kloorpromasiinile (100 mg), mida patsient peab võtma välimus tugev peavalu ja seejärel kohe arsti poole.

MAO inhibiitorid on efektiivsed antidepressandid. Nende tõhusus on tõestatud suures depressioonis, atüüpiliste sümptomitega depressioonis, bipolaarse häire depressioonis ja ka kahe ärevushäirega - paanikahäire ja sotsiaalfoobiaga.

Trazodoon. Trasodoon viitab triazolopüridiinidele ja erineb teistest antidepressantidest keemiliste omaduste ja toimemehhanismide suhtes. Erinevalt TCA-dest puudub trazodoonil peaaegu mingeid kolinolüütilisi ja antiarütmikumeetodeid, mis muudab selle depressiooni raviks atraktiivseks. Depressiooni raviks on tavaliselt vaja annuseid 400 ... 600 mg päevas, kuid selle annuse võtmisel esineb paljudel patsientidel väljendunud ortostaatiline hüpotensioon ja sedatsioon, mis piirab ravimi kasutamist. Ravi algab tavaliselt annusega 50-150 mg päevas, seejärel suurendatakse seda 400-600 mg-ni päevas (päevane annus jagatakse mitmeks annuseks).

Harvaesinev, kuid tõsine kõrvaltoime on priapism, mis areneb keskmiselt 1 inimesel 6000-st. Mis tahes erektsioonihäirete ilmnemisega, näiteks erektsiooni pikendamisega või selle väljanägemisega ebasobivas olukorras, tuleb patsienti kohe kontrollida. Praegu, arvestades selle rahustite omadusi, kasutatakse sageli trazodooni koos püsiva unetuse SSRI-dega. Selle saavutamiseks manustatakse enamasti 25- 100 mg trazodooni 30-60 minutit enne magamaminekut.

Bupropioon. Bupropioon - aminoketooni rühma ühend on nõrk dopamiini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitor, kuid see ei mõjuta serotoniini tagasihaaret. Tavaliselt võetakse seda kolm korda päevas, kui kasutatakse hiljuti tekkivat vormi koos viivitatud vabastamisega - kaks korda päevas. Erinevalt teistest antidepressantidest, eriti SSRI-dest, ei mõjuta bupropioon seksuaalfunktsiooni, mis on selle suur eelis. Lisaks sellele ei ole bupropioonil antikolinergilist toimet ja kehakaalu suurenemine selle manustamise taustal on väga haruldane. On tõendeid selle kohta, et bupropioon põhjustab bipolaarse häirega patsientidel sagedamini üleminekut depressioonist kuni maania.

Bupropiooni kandmine USA ravimiturule peatati pärast mitu epileptiliste krampide juhtudest buliimiaga patsientidel, kes ravimit võtsid. Kui saabub tüüpvormiks bupropiooni annuses kuni 450 mg / päevas, tõenäosus rünnakud on 0,33-0,44% (võrdluseks: saabudes 100 mg / päevas TCA on 0,1%, ja kui said 200 mg / päev TCA - 0,6-0,9%). Ravi bupropiooni standardvormis algab annusega 75-100 mg / päevas, seejärel tõuseb see 150-450 mg / päevas. Krambihoogude riski vähendamiseks bupropiooni tavalise vormi kasutamisel on soovitatav ühekordne annus üle 150 mg ja annuste vaheline intervall peab olema vähemalt 4 tundi. Toimeainet prolongeeritult vabastav vorm manustatakse tavaliselt 150 mg kaks korda päevas. Epilepsiahoogude oht selle vormi kasutamisel on madalam - võib-olla madalama maksimaalse ravimi kontsentratsiooni tõttu. Hiljuti on FDA heaks kiitnud bupropiooni nikotiinisõltuvuse raviks ja seda turustatakse kaubamärgi "ziban" all.

Tagasivõtmise selektiivsed inhibiitorid

Praegu kasutatakse viie ravimi rühmast SSRI: fluoksetiin, sertraliin, paroksetiin, fluvoksamiin, ja tsitalopraamiga. Need kõik on tõhusad depressiooni raviks. Lisaks tõhusust mõned neist osutunud dysthymia, depressiivse episoodi, bipolaarsed häired, meeleoluhäire hilise luteaalfaasi (premenstruaalne sündroom), paanikahäire, traumajärgse stressi tervisehäire, obsessiiv-kompulsiivse häire ja sotsiaalse foobia. Eeldatakse, et kõik selle klassi liikmed tegutsevad, inhibeerides serotoniini tagasihaaret presünaptiliste otsakutega. Kuigi kõik SSRI-d rohkem sarnasusi kui erinevusi, ja ilmselt sama toimemehhanism on erinevusi kõrvaltoimete spekter nende vahel, mil määral koosmõju teiste ravimitega, farmakokineetika. Selle rühma ühe antidepressandi toime puudumine ei välista teise ravimi efektiivsust. Sellest hoolimata soovitatakse paljudes suunistes, kui mõnele teise farmakoloogilise rühma antidepressandile ei jõuta üle minna.

Fluoksetiin. Praeguseks on fluoksetiin üks enim kasutatavaid antidepressante. Tema ilmumine aastal 1988 põhjustas olulisi muutusi depressiooniravi praktikas. Praegu on fluoksetiin heaks kiidetud kasutamiseks suurdepressiooni, obsessiiv-kompulsiivse häire ja buliimia korral. Lisaks võib vastavalt hästi kontrollitud uuringud on efektiivsed mitmete teiste afektiivsete ja ärevushäirete, sealhulgas meeleoluhäire aastate lõpus luteaalfaaside (premenstruaalne sündroom) ja paanikahäire.

Vastupidiselt TCA-dele, milles annuse-vastuse kõver on depressioonis üsna järsk, on fluoksetiin annuses vahemikus 5 ... 80 mg päevas. Selle sõltuvuse tõlgendamisel on teatud raskusi seostatud fluoksetiini ja selle esmase metaboliidi, norfluoksetiini pikkade poolväärtusaegadega, mis on samuti võimeline pärssima serotoniini tagasihaaret. Fluoksetiinis on see 1-3 päeva (ravi alguses) ja 4-6 päeva (pikaajalise sissevõtmisega). Norfluoksetiini poolväärtusaegne eliminatsiooniperiood, olenemata vastuvõtmise kestvusest, on 4-16 päeva.

Platseebo-kontrollitud uuringutes ja võrdlevad uuringud teiste antidepressantidega, mis osalevad tuhanded depressiooniga patsientidel näitasid järjekindlalt eeliseid fluoksetiin. Fluoksetiin ei põhjusta kardiovaskulaarsüsteemis kõrvaltoimeid, mistõttu on see turvalisem kui TCA-d. Fluoksetiin ei ole kliiniliselt olulist mõju M-kolinoretseptoritega, histamiini H1-retseptorite alfa 1-adrenoretseptorite suhtes ja serotoniini 5-NT1- ja 5-HT2 retseptorid, mis selgitab soodsamad kõrvaltoimete spekter tritsükliididega võrreldes. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed fluoksetiin hulka kuuluvad peavalu, ärrituvus, unetus, unisus, ärevus ja värisemine. Vahetevahel on akatiisia (seesmise rahutuse tunne, väheneb motoorset aktiivsust) ja düstoonia, mis sageli tekivad siis, kui võttes neuroleptikumid. Sageli on kõrvaltoimeid seedetraktist: iiveldus, kõhulahtisus, suukuivus, isutus, düspepsia. Pärast ravimi kasutuselevõtmist ilmnes, et see ei põhjusta sageli iiveldust, nagu on märgitud registreerimise uuringutes. Lisaks võib iiveldust minimeerida, võttes ravimit toidukorra ajal või pärast seda ja vähendades algannust eriti tundlikel patsientidel. Tavaliselt on iiveldus mööduv.

Vastupidi, registreerimisuuringutes oli seksuaalhäirete esinemissagedus madalam kui praktikas osutunud. Võibolla see on tingitud asjaolust, et varases uuringus ei esitatud patsientidele küsimusi selliste rikkumiste kohta. SSRI-d võivad põhjustada orgasmi või anorgasmia hilinenud tekkimise, libiido vähenemise. Korrigeerimise see kõrvaltoime on välja pakutud erinevaid meetmeid: vähendatud annusega, ravimivabad (preparaatidest suhteliselt lühikese poolväärtusaja) ja täiendav loovutamine buspirooni johhimbiin amantadiini küproheptadiin bupropioon.

Fluoksetiini soovituslik algannus on 20 mg ööpäevas, kuigi patsientidel, kellel on suurem kõrvaltoimete tundlikkus, võib alustada väiksema annusega. Paljudel depressiooni või düstüümiat põdevatel patsientidel taastub 20 mg annus eutomiumi, kuid teistel patsientidel on vaja suuremaid annuseid. Annuse titreerimine peaks olema väga aeglane, kuna tasakaalukontsentratsioon pärast järgmise annuse suurendamist määratakse pärast 40-80 päeva. Kui antidepressandi toime väheneb SSRI-de pikaajalise ravi taustal, on sageli võimalik seda suurendada, suurendades või vähendades annust. Obsessiiv-kompulsiivse häire raviks on sageli vaja fluoksetiini suuremaid annuseid kui suure depressiooni raviks.

Sertraliin. See oli teine SSRI, mida USAs depressiooni raviks kasutati. Samuti kiideti heaks obsessiiv-kompulsiivsete ja paanikahäirete raviks. Sertraliini metabolismi käigus ei teki aktiivseid ühendeid, millel on terapeutiline toime.

Sertraliini efektiivsust suurtes depressioonides on demonstreeritud mitmetes kliinilistes uuringutes. Väikeses uuringus täheldati, et sertraliin takistab tõhusamalt depressiooni korduvaid episoode kui fluvoksamiin. Laiendatud uuring näitas, et düstüümiumi ravis sertraliini keskmine annus 139,6 ± 58,5 mg / päevas on imipramiini toimel samaväärne 198,8 ± 91,2 mg / ööpäevas.

Sertraliini kõige sagedamad kõrvaltoimed on seedetrakti häired, nagu iiveldus, kõhulahtisus ja düspepsia. Lisaks põhjustab see sageli värisemise, peapööritust, unetust, unisust, higistamist, suukuivust, seksuaalset düsfunktsiooni.

Ravi soovitatakse alustada annusega 50 mg päevas. Kuid paljud patsiendid taluvad paremini skeemi väiksema algannusega: 25 mg / päevas 4 päeva jooksul, seejärel 50 mg / päevas 5 päeva ja veel 100 mg / päevas. Depressiooniga patsientidel manustatud kontrollitud pimedas uuringus keskmine efektiivne annus ületas 100 mg / päevas, samas kui paljudel patsientidel oli vaja annust vahemikus 100 ... 200 mg päevas.

Paroksetiin. Seda kasutatakse USA-s depressiooni raviks alates 1993. Aastast. Hiljem registreeriti ka tema teised märked: obsessiiv-kompulsiivne ja paanikahäire. Paroksetiini efektiivsus suurdeks depressioonide puhul oli veenvalt näidustatud topeltpimedate, platseebo-kontrollitud uuringute seerias. Suure depressiooni erinevate annuste efektiivsuse võrdlus näitas, et paroksetiini annuste vahemikus 20 ... 50 mg / päevas on paroksetiini kõver. Siiski võib mõnel patsiendil suurendada annuse suurendamist. Ambulatoorsete patsientide võrdlusuuringud näitasid, et paroksetiin ei ole efektiivsem kui imipramiin, klomipramiin, nefasodoon ja fluoksetiin. Haiglas läbi viidud kaks võrdlevat uuringut näitasid, et paroksetiin ei mõjuta imipramiini ja amitriptüliini efektiivsust. Ent mõnes teises haiglas läbiviidud võrdlusuuringus alandas paroksetiin kloomipramiini efektiivsust. Kõikides võrdlevates uuringutes põhjustas paroksetiin vähem kõrvaltoimeid kui TCA-d. Aastal 12-kuulise uuringu stabiilne mõju kasutamisel paroksetiini oli võrreldav metoprolool, aga kui kasutate TCA arv väljalangemise tõttu talumatu kõrvaltoimeid oli kaks korda kõrgem kui paroksetiini.

Paroksetiini kõige sagedamad kõrvaltoimed on iiveldus, suukuivus, peavalu, asteenia, kõhukinnisus, pearinglus, unetus, kõhulahtisus, seksuaalfunktsiooni häired. Tuleb märkida, et peavalu oli väga sageli platseebot kasutanud patsientidel. Nagu ka teiste SSRI-de puhul, võib paroksetiinravi ajal iiveldust vähendada ravimi võtmisega ajal või pärast sööki. Enamikus patsientidest on iiveldus mööduv. Paroksetiini soovituslik algannus on 20 mg ööpäevas. Patsientidel, kes on eriti tundlikud kõrvaltoimete suhtes, tuleb ravi alustada väiksema annusega 10 mg päevas ja 4 päeva pärast võib seda suurendada 20 mg-ni ööpäevas. Kontrollitud kliinilised uuringud on näidanud, et minimaalne efektiivne annus on 20 mg ööpäevas. Kui vajalik on suurem annus, suurendatakse seda 1-nädalase intervalliga.

Fluvoksamiin. USA-s kasutatakse seda obsessiiv-kompulsiivse häire raviks. Kuid sarnaselt teiste SSRI-dega on fluvoksamiin efektiivne isegi suure depressiooni korral. Terapeutiline annus on tavaliselt vahemikus 100 kuni 250 mg päevas.

Venlafaksiin. Keerutab nii serotoniini kui ka norepinefriini tagasihaaret. Mõnede aruannete kohaselt on nii noradrenergiliste kui serotoniinergiliste süsteemide düsfunktsioon depressiooni patogeneesi seisukohast oluline. Venlafaksiin toimib mõlemas nimetatud süsteemis, kuid sellel puudub TCA-le omane kõrvalmõju ning ei nõuta teiste ravimite ja dieedi kui MAO-inhibiitorite tarbimise piiramist. Sellega seoses on venlafaksiinil mitmeid unikaalseid omadusi, mis eristavad seda teistest antidepressantidest. Võrreldes SSRI-dega on venlafaksiini depressiooni ravis annuse-vastuse kõver olemuselt lineaarne, nagu ka TCA-s.

Ambulatoorsed uuringud näitasid, et venlafaksiin ei mõjuta imipramiini ja trazodooni efektiivsust. Kliiniline uuring haiglas näitas, et venlafaksiini efektiivsus (keskmine annus 200 mg / päevas) ületab fluoksetiin (keskmine annus 40 mg / päevas) pärast 4 ja 6 nädalat kestnud ravi. Ühes uuringus oli näidatud, et venlafaksiin võib olla kasulik ravile resistentse depressiooni korral. Selles uuringus peeti depressiooni efektiivseks resistentseks:

1. kolm erinevat antidepressanti, mille toimet suurendasid abiained, või
2. ECT ja kaks erinevat antidepressanti koos abiainetega. 12-nädalase ravi tulemusena venlafaksiini ligikaudu 20% patsientidest oli kas täielikku toimet (skoor depressiooni skaala Hamilton <9 punkti) või osalise vastuse (taandamine Hamilton Depression Rating Scale hindamine mitte vähem kui 50%).

Range kõrvaltoimete venlafaksiini on sarnane SSRI, kõige levinum asteenia, higistamine, iiveldus, kõhukinnisus, anoreksia, oksendamine, uimasus, suukuivus, pearinglus, ärrituvus, ärevus, treemor, häire majutust, ejakulatsioonihäired / orgasm ja vähendatud meestel tugevus. Ravimi kliiniline kogemus näitas, et naistel võib esineda seksuaalset düsfunktsiooni. Paljud neist kõrvaltoimetest, eriti iiveldust, saab vähendada, kui ravi alustamist väiksema annusega kui soovitatakse juhiseid ravimi. Paljud patsiendid taluvad venlafaksiini hästi, kui algannus on 18,75 mg (pool tablett 37,5 mg) kaks korda päevas. 6 päeva pärast suurendatakse annust 37,5 mg-ni kaks korda päevas. Venlafaksiini efektiivne annus on vahemikus 75 ... 375 mg päevas.

Praegu on venlafaksiini (XR) viivitatud vabanemise vorm saadaval kapslite kujul, mis sisaldavad 37,5 mg, 75 mg ja 150 mg toimeainet. Ravi selle ravimiga algab annusega 37,5 mg päevas, nädalal hiljem suurendatakse seda 75 mg-ni ööpäevas. Selles olukorras on efektiivsete annuste vahemik tõenäoliselt sama, kui venlafaksiini tavalisel kujul, kuigi kliinilistes uuringutes testiti venlafaksiini XR annuseid kuni 225 mg / päevas. Viivitatud vabanemisega vorm väiksema sagedusega tekitab kõrvaltoimeid kui venlafaksiini tavaline vorm.

Nefasodoon (sertsiin) on antidepressant, mis on tema keemilises struktuuris trasodooni lähedal. Nefazodooni on nõrk inhibiitor serotoniini ja norepinefriini ja serotoniini 5-HT 2 retseptoritele. Lisaks sellele blokeerib nefasodoon alfa-1 adrenergilisi retseptoreid, põhjustades sellega ortostaatilist hüpotensiooni. Ilmselt nefasodooni ole kliiniliselt olulist mõju alfa 1 ja beeta-adrenergiliste retseptorite, M-kolinoretseptoritega, 5-HT1A retseptoreid, dopamiini retseptorite ja GABA retseptoreid. Metabolism nefasodooni moodustub rida toimeaineid, sealhulgas gidroksinefazodon (sarnane selle farmakoloogilisi omadusi, lähteaine) metahlorfenilpiperazin (mCPP), mis on agonist 5-HT, in - ja 5-NT1S retseptorite ja 5-HT 2 antagonist - ja 5-HT3 retseptorid ja triasolidiini metaboliit, mille omadused on halvasti arusaadavad. Nefazodooni plasmakontsentratsioon saavutab tasakaalu 4-5 päeva, kusjuures nefasodoon ja gidroksinefazodon koguneda kontsentratsiooni juures, mis on 2-4 korda kõrgem kui kontsentratsioon pärast ühekordset annust. Nefasodooni manustamine toiduse ajal aeglustab selle imendumist, mille tagajärjel saab ravimi maksimaalset kontsentratsiooni plasmas vähendada 20% võrra.

USAs on FDA heaks kiitnud nefasodooni kui ravimit suure depressiooni raviks. Platseebokontrollitud uuringutes on selle efektiivsust suurem depressioon tõestatud. Keskmine depressiooni terapeutiline annus on 400 ... 600 mg päevas, jagatud kaheks annuseks. Ambulatoorne ravi on soovitatav alustada annusega 50 mg kaks korda päevas, seejärel suurendatakse seda iga 4-7 päeva järel.

Nefasodooni kõige sagedamad kõrvalnähud on: unisus, suu kuivus, iiveldus, pearinglus, kõhukinnisus, asteenia, segasus, majutuskoha rikkumine.

Nefasadoon inhibeerib tsütokroom P450 3A aktiivsust ja suudab interakteeruda ravimitega, mis on selle ensüümi substraadiks. Lisaks mõjutab see seoseid plasmavalkudega seonduvate ravimitega. Seetõttu ei soovita tootjad nefasodooni kombineerida terfenadiiniga (seldane), astemisooliga (gismanalom), tsisapriidiga (käitursüsteemiga). Kui noormees saab samaaegselt digoksiini, suurendab nefasadoon maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni vastavalt 29 ja 27%, samal ajal kui kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) suureneb 15%. Ettevaatust tuleb kombineerida nefasadooni triasooliga (halvenemine) ja alprasolaamiga (ksanaks), kuna see pärsib bensodiasepiinide metabolismi. Nefasadooniga on võimatu kombineerida MAO inhibiitoreid. Üleminekul MAO inhibiitoritest nefasadooni (või vastupidi) puhul on vajalik piisavalt pikk pesemisaeg. Nefasodoon on saadaval 100 mg, 150 mg, 200 mg ja 250 mg tablettidena.

Mirtazapiin (remeron) on tetratsükliline antidepressant, millel on piperasiinasepiini struktuur. Mirtazapiini terapeutiline toime on seletatav noradrenergilise ja serotonergilise ülekande suurenemisega kesknärvisüsteemis. Katses demonstreeriti, et mirtasapiin blokeerib alfa-1 adrenergilisi retseptoreid, mis suurendab norepinefriini ja serotoniini vabanemist närvilõpmetest. Lisaks on mirtasapiin 5-HT2 ja 5-HT3 retseptorite antagonist, kuid see ei mõjuta 5-HT1A ja 5-HT1B retseptoreid. Histamiini Hj retseptorite blokaad on ilmselt põhjustav märgatav rahusti, mis tekib siis, kui manustatakse väiksemaid annuseid. Ortostaatiline hüpotensioon on suhteliselt haruldane ja võib olla tingitud ravimi mõõdukast adrenoblokeerimisest perifeerses piirkonnas.

Mirtasapiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse 2-4 tundi pärast manustamist. Pool eliminatsiooni periood on 20-40 tundi. Mirtasapiini metabolism toimub demetüleerimise ja hüdroksüülimise teel, millele järgneb konjugatsioon glükuroniidiga. Hüdroksüülimist teostavad tsütokroom P450 süsteemi isoensüümid 1A2 ja 2D6, samas kui isoensüüm ZA katalüüsib N-desmetüüli ja N-oksiidi metaboliite moodustumist. Annuste vahemikus 15 kuni 80 mg / päevas on lineaarne suhe annuse ja ravimi kontsentratsiooni vahel plasmas. Mirtasipiini keskmine eliminatsiooniperiood on naistel (37 tundi) pikem kui meestel (26 tundi), kuigi selle erinevuse kliinilist tähtsust ei ole kindlaks määratud.

Mirtasapiini efektiivsust raske depressioonis täheldati neljas platseebokontrollitud uuringus täiskasvanud ambulatoorsete patsientidega. Nende uuringute keskmine efektiivne annus oli 21 kuni 32 mg / päevas. Mirtasapiini kõige sagedamad kõrvalnähud on: unisus, söögiisu suurenemine, kehakaalu tõus, pearinglus. 15% -l patsientidest, kes võtavad mirtassepiini, on kolesterooli taseme tõus pärast söömist üle 20% (võrreldes normiga). Registreerimiskatsetes oli kahest 2796 patsiendist agranulotsütoos ja kolmandal patsiendil oli neutropeenia. Martazapiini ei saa kombineerida MAO inhibiitoritega ja kui sellel on üleminek MAO inhibiitoritele (või vastupidi), on vaja piisavalt pika pesemisperioodi. Kuigi ei ole andmeid kliiniliselt olulise mirtasapiini koostoime kohta tsütokroom P450 süsteemiga, ei ole seda probleemi piisavalt uuritud.

Mirtazapiin on saadaval 15 mg ja 30 mg tablettidena. Algannus on tavaliselt 15 mg / päevas, seejärel suurendatakse seda iga 7-14 päeva järel. Kui annuses 7,5-15 mg / ööpäevas esineb unisust, läbib see sageli annust suurendades 30-45 mg / päevas. Eakatel inimestel, samuti maksa- ja neerupõletikes, tuleb mirtasapiini annust vähendada.

Farmakokineetika ja ravimite koostoime

Uue põlvkonna antidepressandid erinevad oluliselt poolest eliminatsiooni perioodi kestuse (see varieerub mitme tunni mitu päeva) ja plasmavalkudega seondumise määra.

Uute põlvkondade antidepressantide ja teiste ravimite vahelise ravimi vastastikuse mõju võimalus suurendab tähelepanu. Siiski ei ole veel piisavalt teavet nende vahendite kliinilise tähtsuse ja koostoime sageduse kohta. Antidepressantide kasutamisel on eriti levinud kaht liiki ravimite koostoime: teiste ravimite asendamine plasmavalkudega ja tsütokroom P450 inhibeerimisega. Tsütokroom P450 ensüümide indutseerimist antidepressantide mõjul täheldatakse harvemini. Plasmas on ravimid mittespetsiifiliselt seotud peamiselt albumiini või happeliste alfa-1-glükoproteiinidega. Kui aine eemaldatakse proteiiniga sideainest, suureneb aktiivse ravimi kontsentratsioon, mis võib suurendada sama annuse toimet. Isegi rohkem andmeid tsütokroom P450 ensüümide pärssimise kohta ravimite koostoimete kohta.

Ravimi koostoimete esinemist tuleb arvestada, kui ravi või kõrvaltoimed esinevad väiksemas annuses kui tavaliselt. Mõned ravimite koostoimed ei ilmne kliiniliselt ja jäävad tähelepanuta, kuni need põhjustavad tõsiseid tüsistusi. Lõppkokkuvõttes põhjustavad farmakokineetilised koostoimed farmakodünaamilisi tulemusi.

Tsütokroom P450 inhibeerimise kliiniline tähtsus sõltub mitmest tegurist. Ravimite koostoimete riskifaktorid on suure hulga erinevate ravimite vastuvõtmine, neeru- ja maksatalitluse ja vanuse rikkumine. Riskitegurid on ka tsütokroom P450 aktiivsete inhibiitorite, nagu kinidiini ja ketokonasooli, manustamine. Võimalike ravimite koostoimete tundmine ja hoolikas jälgimine on optimaalne taktik ravi kasuteguri suurendamiseks ja kõrvaltoimete tõenäosuse vähendamiseks.