Achondroplaasia

Seal on palju kaasasündinud iseloomuga haruldasi haigusi ja üks neist on luu kasvu rikkumine - achondroplaasia, mis toob kaasa väljendunud ebaproportsionaalse lühikese kasvu.

RHK-10 arenguhäirete jaotises on seda tüüpi päriliku osteokondraalse düsplaasia kood koos tubulaarsete luude ja selgroo kasvu defektidega Q77.4 [1]

Epidemioloogia

Erinevate uuringute statistika achondroplaasia levimuse kohta on mitmetähenduslik. Mõned väidavad, et see anomaalia ilmneb ühel vastsündinul 10 tuhandest, teine - ühel 26-28 tuhandest ja kolmas veel - 4-15 juhust 100 tuhande kohta. [2]

Samuti on teavet selle kohta, et kui isa on üle 50-aastane, on 1875 vastsündinul achondroplaasia esinemissagedus üks juhtum.

Põhjused achondroplaasiad

Akondroplaasia põhjus seisneb osteogeneesi rikkumises, eriti luu torukujuliste luude diafüüsi ühes emakasisesest ossifikatsioonist - rakusisese (endokondraalse) ossifikatsiooni korral, mille käigus toimub kõhre modifitseerimine luukoesse. Üksikasju vt -  Luude areng ja kasv

Pikkade luude ossifikatsiooni rikkumine, see tähendab loote achondroplaasia, tekib membraanide türosiinikinaaside - fibroblasti kasvufaktori retseptori 3 (FGFR3 kromosoomil 4p16.3) - mutatsioonide tõttu, mis mõjutab rakkude kasvu ja diferentseerumist. FGFR3 mutatsioonide olemasolu on seotud geneetilise ebastabiilsuse ja kromosoomide arvu muutustega (aneuploidia).

Laps saab achondroplaasia autosoomse domineeriva tunnusena, see tähendab, et ta saab mutantse geeni ühe koopia (mis on domineeriv) ja ühe normaalse geeni paaril, mis pole sugu (autosoomne) kromosoom. Seega on selle defekti päranditüüp domineeriv autosoomne ning anomaalia võib avalduda 50% -l järglastest, kui ületatakse antud geeni (genotüübi) alleelide kombinatsioon.

Lisaks võivad mutatsioonid olla juhuslikud ja nagu näitab praktika, sünnivad akondroplaasiaga lapsed 80% -l juhtudest normaalse pikkusega vanematele.

Riskitegurid

Akondroplaasiaga laste peamised riskitegurid on pärilikud. Kui ühel vanematest on see puudus, siis on haige lapse saamise tõenäosus hinnanguliselt 50%; selle anomaalia olemasolu korral mõlemal vanemal - ka 50%, kuid homosügootse achondroplaasia risk 25%, mis viib surma enne sündi või varajases imikueas.

Isa vanusega (lähemal 40-aastasele ja vanemale) suureneb FGFR3 geeni uue mutatsiooni (de novo mutatsiooni) oht.

Pathogenesis

Akondroplaasia patogeneesi selgitamiseks rõhutavad eksperdid transmembraanse valgu türosiini proteiinkinaasi (kodeeritud geeniga FGFR3) tähtsust kasvuplaatide - kondrotsüütide kõhrkoe rakkude jagunemise, diferentseerumise ja apoptoosi reguleerimisel, samuti normaalse luustiku areng - osteogenees ja luu mineralisatsioon.

Embrüonaalse arengu käigus geenimutatsiooni olemasolul muutuvad fibroblasti kasvufaktori 3 retseptorid aktiivsemaks. Nende funktsioonide tugevdamine häirib rakusignaalide ülekannet ja selle valgu rakuvälise osa interaktsiooni polüpeptiidi fibroblasti kasvufaktoritega (FGF). Selle tagajärjel tekib tõrge: kõhrekoe rakkude proliferatsiooni staadium lüheneb ja nende diferentseerumine algab varem kui ette nähtud aeg. Kõik see viib kolju ja skeleti düsplaasia luude ebaõige moodustumiseni ja sulandumiseni - pikkade luude vähenemiseni, millega kaasneb väljendunud lühike kasv või kääbus.

Ja kaks kolmandikku kääbuskasvu juhtumitest on seotud just achondroplasiaga.

Sümptomid achondroplaasiad

Ebanormaalne luukasv põhjustab selliseid achondroplaasia kliinilisi sümptomeid nagu:

• väljendunud lühike kasv (ebaproportsionaalne kääbus) täiskasvanu keskmise pikkusega 123-134 cm; 
• proksimaalse alumise ja ülemise jäseme lühenemine suhteliselt normaalse torso suurusega;
• lühendatud sõrmed ja varbad;
• laienenud pea (makro või megalotsefaalia); [3]
• spetsiifilised näojooned väljaulatuva otsaesise ja näo keskosa hüpoplaasia kujul - surutud ninasild.
• kitsas kraniotservikaalne ristmik. Mõned achondroplasiaga beebid surevad esimesel eluaastal kraniotservikaalse ristmikuga seotud tüsistustesse; Rahvastikuuuringud näitavad, et see liigne surmaoht võib hindamise ja sekkumiseta olla kuni 7,5%. [4]
• Keskkõrva düsfunktsioon on sageli probleem [5]ja kui seda ei ravita nõuetekohaselt, võib see põhjustada kõne arengut häiriva piisava raskusastmega juhtiva kuulmislanguse. Üle poolte lastest on vaja rõhu tasandamise toru. [6] Üldiselt on umbes 40% achondroplasiaga inimestest funktsionaalselt märkimisväärne kuulmislangus. Sageli viibib ka väljendusrikas keele areng, ehkki kuulmislanguse ja ekspressiivsete kõneprobleemide vahelise seose tugevus on küsitav.
• jalgade kõverus on achondroplasiaga patsientidel väga levinud. Rohkem kui 90% ravimata täiskasvanutest on teatud määral kummardunud. [7] Jumalateenistus on tegelikult keeruline deformatsioon, mis tuleneb külgsuunalise kalde, sääreluu sisemise torsiooni ja dünaamilise põlve ebastabiilsuse kombinatsioonist. [8]

Achondroplaasiaga imikutele on iseloomulik lihaste hüpotoonia, mille tõttu nad hakkavad hiljem õppima liikumis- ja kõndimisoskusi. Intelligentsust ja kognitiivseid võimeid see arengupuude ei mõjuta. [9], [10]

Tagajärjed ja tüsistused

Seda tüüpi päriliku osteokondraalse düsplaasia korral on iseloomulikud järgmised tüsistused ja tagajärjed:

• korduvad kõrvapõletikud;
• obstruktiivne uneapnoe;
• vesipea;
• maloklusioon ja väändunud hambad:
• jalgade deformatsioon (varus või valgus) koos kõnnaku muutusega;
• nimmelüli hüpertrofeerunud  lordoos  või selle kõverus (torakolumbumbiline kyphosis või nimme skolioos) - koos seljavaluga kõndimisel;
• liigesevalu (luude ebaõige paigutuse või närvijuurte kokkusurumise tõttu);
• seljaaju stenoos ja seljaaju kokkusurumine; Täiskasvanueas on kõige levinum meditsiiniline kaebus L1-L4-ga seotud sümptomaatiline selgroo stenoos. Sümptomid ulatuvad katkendlikust, pöörduvast füüsilisest koormusest põhjustatud lonkamisest kuni tõsise, pöördumatu jalafunktsiooni kahjustuseni ja kusepidamatuseni. [11] Lonkamine ja stenoos võivad põhjustada nii sensoorseid (tuimus, valu, raskustunne) kui ka liikumisnähte (nõrkus, komistamine, piiratud vastupidavus kõndimisel). Veresoonte lonkamine tuleneb veresoonte tursest pärast seismist ja kõndimist ning on puhkeolekus täielikult pöörduv. Seljaaju stenoos on seljaaju või närvijuure tegelik kahjustus seljaaju kanali stenootilise luu poolt ja sümptomid on pöördumatud. Spetsiifilisele dermatoomile lokaliseeritud sümptomid võivad tuleneda spetsiifiliste närvijuure avade stenoosist.
• rindkere piirkonna vähenemine koos kopsude kasvu piiramise ja nende funktsiooni vähenemisega (raske õhupuuduse kujul). Imikueas on väikesel ahondroplaasiat põdevatel inimestel piiravad kopsuprobleemid. Väikesed rinnad ja suurenenud rinna järgimine põhjustavad kopsumahu vähenemist ja piiravat kopsuhaigust  [12]

Muud ortopeedilised probleemid

• Liigeste nõrkus. Enamik liigeseid on lapsepõlves hüpermobiilsed. Üldiselt on sellel vähe mõju, välja arvatud mõne inimese põlve ebastabiilsus.
• Diskoidne külgne menisk. See äsja tuvastatud struktuurne kõrvalekalle võib mõnel inimesel põhjustada kroonilist põlvevalu. [13]
• Artriit. FGFR-3 konstitutiivne aktiveerimine, nagu achondroplasias, võib kaitsta artriidi arengu eest. [14]
• Acanthosis nigricans esineb umbes 10% achondroplasiaga inimestel. [15]Selles populatsioonis ei kajasta see hüperinsulineemiat ega pahaloomulist kasvajat.

FGFR3 nukleotiidi 1138 bialleelsete patogeensete variantide põhjustatud homosügootne akondroplaasia on tõsine radioloogiliste muutustega haigus, mis erineb kvalitatiivselt achondroplaasia omadest. Varajane surm tekib hingamispuudulikkuse tõttu väikesest rinnust ja emakakaela-emakakaela stenoosist tingitud neuroloogilisest defitsiidist [Hall 1988].

Diagnostika achondroplaasiad

Enamikul patsientidest diagnoositakse ahondroplaasia iseloomulike kliiniliste tunnuste ja radiograafiliste leidude põhjal. Imikutel või teatud sümptomite puudumisel kasutatakse täpse diagnoosi saamiseks geneetilisi teste - karüotüübi testi  . [16]

Sünnieelse diagnostika teostamisel   molekulaargeneetika abil võib teste teha lootevee (lootevee) või koorionvillase prooviga.

Märgid akondroplaasia kohta  loote ultraheli  - lühendades jäsemete ja tüüpiliseks näojoonte - visualiseeritakse pärast 22. Rasedusnädalal.

Instrumentaalne diagnostika hõlmab ka luustiku röntgenograafiat või  luude ultraheli . Ja radiograafia kinnitab diagnoosi selliste andmete kohta nagu suur kolju kitsa kuklaluu ja suhteliselt väikese alusega; lühikesed torukujulised luud ja lühendatud ribid; lühikesed ja lamestatud selgroolülid; ahenenud seljaaju kanal, niudeluude tiibade vähenenud suurus.

Diferentseeritud diagnoos

Vajalik on diferentsiaaldiagnostika  hüpofüüsi kääbuse (kääbus) , kaasasündinud spondüloefifüüsi ja diastrofilise düsplaasia, hüpohondroplaasia, Šereshevski-Turneri ja Noonani sündroomide, pseudo-trondondroplaasia korral. Niisiis, erinevus pseudoachondroplasia ja achondroplasia vahel seisneb selles, et pseudoachondroplasiaga kääbuskasvuga patsientidel on pea suurus ja näojooned normaalsed.

Ravi achondroplaasiad

Ameerika pediaatriakadeemia geneetikakomitee on soovitused achondroplasiaga laste tervise jälgimiseks. Need soovitused on juhendiks ega asenda individuaalset otsustamist. Värske ülevaade [Pauli & Botto 2020] sisaldab ka juhendi juhiseid. Skeleti düsplaasia raviks on spetsiaalsed kliinikud; nende soovitused võivad nendest üldistest soovitustest veidi erineda.

Soovitused hõlmavad järgmist (kuid ei piirdu sellega) järgmist.

Vesipea. Kui ilmnevad suurenenud koljusisese rõhu tunnused või sümptomid (näiteks pea kiirenenud kasv, pidevalt punnis fontanell, näo pindmiste veenide väljaulatuva osa märgatav suurenemine, ärrituvus, oksendamine, nägemishäired, peavalu), pöördumine neurokirurg on vajalik.

Eeldatav vesipea etioloogia akondroplaasias on jugulaarse forameni stenoosi tõttu suurenenud koljusisene venoosne rõhk. Seega oli ventrikulioperitoneaalne manööverdus tavapärane ravi. Ent endoskoopiline kolmas ventrikulostoomia võib mõnel inimesel olla kasulik,  [17]mis tähendab, et väärtuslikud võivad olla muud mehhanismid, näiteks vatsakeste väljalaskeavade blokeerimine kraniotservikaalse stenoosi tõttu. [18]

Kraniotservikaalse ristmiku kitsendamine. Parimad ennustused suboksipitaalse dekompressiooni vajaduse kohta on:

• Hüperrefleksia või alajäsemete kloonus
• Keskne hüpopnoe polüsomnograafial
• Foramen magnumi suuruse vähenemine, mis määrati kraniotservikaalse ristmiku kompuutertomograafia abil ja võrreldi achondroplasiaga laste normidega. [19]
• Seljaaju kokkusurumise ja / või T 2 kaalutud signaali kõrvalekallete tunnused; Hiljuti pakuti välja veel ühe tegurina, mida tuleks tööle asumisel arvestada. 

Kui on sümptomaatilise kokkusurumise selgeid tunnuseid, peate dekompressioonioperatsiooni jaoks kiiresti pöörduma laste neurokirurgi poole. [20]

Obstruktiivne uneapnoe. Ravi võib hõlmata järgmist:

• Adenotonsillektoomia
• Positiivne hingamisteede rõhk
• Trahheostoomia äärmuslikel juhtudel
• Kaalu vähendamine

Need sekkumised võivad põhjustada paremaid unehäireid ja neuroloogilise funktsiooni mõningast paranemist. [21]

Harvadel juhtudel, kui obstruktsioon on trahheostoomia tagamiseks piisavalt tõsine, on ülemiste hingamisteede obstruktsiooni leevendamiseks kasutatud keskpinna edendamise operatsiooni. [22]

Keskkõrva düsfunktsioon. Vajadusel tuleb agressiivselt ravida sagedasi keskkõrvapõletikke, püsivat vedelikku keskkõrvas ja järgnevat kuulmislangust. Pika toimega torusid on soovitatav kasutada, sest neid on sageli vaja kuni seitsme või kaheksa aasta vanuseks. [23]

Kui probleemid ilmnevad igas vanuses, on soovitatav rakendada sobivaid ravimeetodeid.

Madal kasv. Paljudes uuringutes on kasvuhormooni (GH) ravi hinnatud lühikese achondroplaasia võimalikuks raviks. [24]

Üldiselt näitavad need ja teised sarjad kasvu esialgset kiirenemist, kuid selle mõju aja jooksul väheneb.

Keskmiselt võite oodata täiskasvanu kasvu ainult umbes 3 cm. 

Jäseme pikendatud pikendamine, kasutades erinevaid tehnikaid, jääb mõne jaoks üheks võimaluseks. Saate suurendada oma pikkust kuni 30-35  [25] cm.Tüsistused on sagedased ja võivad olla tõsised.

Kuigi mõned pooldavad nende protseduuride tegemist juba kuue kuni kaheksa aasta vanuselt, pooldavad paljud lastearstid, kliinilised geneetikud ja eetikud sellise operatsiooni edasilükkamist, kuni noor saab osaleda teadlikus otsuses.

Vähemalt Põhja-Ameerikas valib jäsemete pikendatud pikendamise vaid väike osa mõjutatud isikutest. Little People of America meditsiiniline nõuandekogu avaldas avalduse jäsemete pikendatud pikendamise kasutamise kohta.

Rasvumine. Rasvumise ennetamise abinõud peaksid algama varases lapsepõlves. Rasvumise tavalised ravimeetodid peaksid olema efektiivsed achondroplasiaga inimestel, kuigi kalorivajadus on madalam. [26]

Edusammude jälgimiseks tuleks kasutada achondroplaasiale spetsiifilisi standardkaalu ja kaalu kõrguseks võreid. Oluline on märkida, et need kõverad ei ole ideaalsed kõvera ja kaalu vahelised kõverad; need saadi tuhandetest andmepunktidest achondroplasiaga inimestelt.

Kehamassiindeksi (KMI) standardid on välja töötatud 16-aastastele ja noorematele lastele. [27]KMI ei ole achondroplasiaga täiskasvanute jaoks standardiseeritud; keskmise kõrguse BMI kõveratega võrdlemine annab valesid tulemusi. [28]

Varuse deformatsioon. Iga-aastast ortopeedilist jälgimist soovitab kas achondroplaasiat tundev pakkuja või ortopeed. Kirurgilised kriteeriumid on avaldatud. [29]

Progresseeruva sümptomaatilise painutamise olemasolu nõuab saatmist podiaatri juurde. Varuse enda deformatsioon ilma sümptomiteta tavaliselt kirurgilist korrektsiooni ei vaja. Valida saab erinevaid sekkumisi (nt juhendatud kasv, kasutades kaheksat plaati, valgus osteotoomia ja derotatsiooni osteotoomia). Ravivõimaluste tulemusi võrdlevaid kontrollitud uuringuid ei ole.

Kyphosis. Akondroplaasiaga imikutel tekib sageli paindlik kyphosis. Fikseeritud nurgelise kyphoosi tekkimise vältimiseks on saadaval protokoll, mis hõlmab ka painduvate seljatoega kärude, kiikude ja kandmise vältimist. Nõukogu ilma toetuseta istumise vastu; rakendage beebi hoidmisel alati vasturõhku.

• Kyphosis paraneb või kaob enamikul lastel pärast ortograadi ja kõndimist. [30]
• Lastel, kellel pärast torso tugevuse suurendamist ja kõndima hakkamist ei esine spontaanset remissiooni, on fikseerimine tavaliselt piisav, et vältida torakolumbariaalse kyphosis'i püsimist. [31]
• Kui tõsine kyphosis püsib, võib neuroloogiliste komplikatsioonide vältimiseks olla vajalik lülisamba operatsioon. [32]

Lülisamba stenoos. Seljaaju stenoosi tõsiste tunnuste ja / või sümptomite ilmnemisel on vaja kiiret saatmist kirurgiaspetsialisti juurde.

Tavaliselt on soovitatav lai ja lai laminektoomia. Protseduuri asjakohasus sõltub stenoosi tasemest (nt rindkere või nimme) ja astmest. Patsientidel olid paremad tulemused ja parem funktsioon kui neil oli pärast sümptomite ilmnemist varem operatsiooni tehtud [33]

Immuniseerimine. Miski achondroplasia kohta ei välista kõiki tavapäraseid vaktsineerimisi. Arvestades suurenenud hingamisriski, on DTaP, pneumokoki ja gripivaktsiinid eriti olulised.

Kohanemisvajadused. Väikese kasvu tõttu on vajalikud keskkonnamuutused. Koolis võib see sisaldada väljaheiteid, langetatud valguslüliteid, sobiva kõrgusega tualette või muid juurdepääsuvõimalusi, madalamaid kirjutuslaudu ja toolide ees olevaid jalatoesid. Kõigil lastel peaks olema võimalus häda korral hoonest iseseisvalt lahkuda. Väikesed käed ja nõrgad sidemed võivad peenmotoorikat raskendada. Sobivad kohandused hõlmavad väiksemate klaviatuuride, raskemate otsakute ja siledamate kirjutuspindade kasutamist. Enamikul lastel peab olema IEP või 504.

Sõitmiseks on peaaegu alati vaja pedaali pikendusi. Samuti võib vaja minna tööruumi modifikatsioone, nagu madalamad lauad, väiksemad klaviatuurid, astmed ja tualettruumi juurdepääs.

Sotsialiseerumine. Akondroplaasiaga seotud väga märgatava lühikese kasvu tõttu võib haigetel inimestel ja nende peredel olla keeruline suhelda ja kooliga kohaneda.

Tugigrupid, nagu Little People of America, Inc. (LPA), võivad aidata peredel neid probleeme lahendada vastastikuse abi, näite ja sotsiaalse teadlikkuse programmide kaudu.

Teavet tööhõive, hariduse, puuetega inimeste õiguste, väikelaste lapsendamise, meditsiiniliste probleemide, sobiva riietuse, kohanemisvõimaluste ja lapsevanemaks olemise kohta on saadaval riikliku infolehe, seminaride ja töötubade kaudu.

Selle kaasasündinud väärarengu ravimiseks ei ole ravimeid ega ka ravimeid.

Kõige sagedamini kasutatav füsioteraapia; võib vajada ka hüdrotsefaalia (möödaviik või endoskoopiline ventrikulostoomia), rasvumise,  [34]uneapnoe,  [35]keskkõrvapõletiku või seljaaju stenoosi ravi.

Mõnes kliinikus teevad nad pärast lapse viie- kuni seitsmeaastast kirurgilist ravi: pikendavad sääre-, reie- ja isegi õlavarreluu luud või parandavad deformatsioone - operatsioonide ja spetsiaalsete ortopeediliste vahenditega - kolmes kuni neljas etapis, iga kestus kuni 6-12 kuud...

Uurimisfaasi teraapia

C-tüüpi natriureetilise peptiidi analoogi kasutuselevõtt läbib kliinilisi uuringuid. Varasemad tulemused näitasid, et see oli hästi talutav ja mille tulemuseks oli achondroplasiaga laste ( kasvukoha ) kasvukiiruse suurenemine võrreldes algtasemega. [36]Konjugeeritud C-tüüpi natriureetilise peptiidi on ka praegu kliinilistes katsetes (uuring сайт испытанийsaidi )  [37]Muud kaalutlused hõlmavad türosiinkinaasi pärssimise [38], meklisiin [39]ja lahustuva inimese rekombinantset FGFR3 peibutis. [40]

Otsige mitmesuguste haiguste ja seisundite kliiniliste uuringute kohta teavet USA-s asuvast kliinilisest uuringust.gov ja Euroopa kliiniliste uuringute registrist Euroopas.

Ärahoidmine

Ainus ennetav meede on  kaasasündinud haiguste sünnieelne diagnoosimine . [41], [42]

Prognoos

Kui kaua elavad achondroplasiaga inimesed? Keskmine eeldatav eluiga on umbes 10 aastat väiksem.

Kuna luukoe ja liigeste patoloogilised muutused viivad enesehoolduse ja liikumise piiramiseni, saavad selle diagnoosiga lapsed puudega inimeste staatuse. Pikas perspektiivis on enamikul patsientidest prognoos normaalne, kuid vanusega suureneb südamehaiguste risk. [43]