Alfa1-antitrüpsiinipuudulikkus

Alfa-1-antitrüpsiini puudulikkus on peamiselt kopsude antiproteaasi alfa-1-antitrüpsiini kaasasündinud puudulikkus, mis täiskasvanutel põhjustab proteaasi suurenenud koekahjustust ja emfüseemi. Ebanormaalse alfa-1-antitrüpsiini kogunemine maksas võib põhjustada maksahaigust nii lastel kui ka täiskasvanutel. Diagnoosi kinnitab seerumi antitrüpsiini tase alla 11 mmol/l (80 mg/dl). Alfa-1-antitrüpsiini puudulikkuse ravi hõlmab suitsetamisest loobumist, bronhodilataatorite kasutamist, infektsiooni varajast ravi ja mõnel juhul alfa-1-antitrüpsiini asendusravi. Raske maksahaigus võib vajada siirdamist.

[ 1 ], [ 2 ]

Alfa1-antitrüpsiini puudulikkuse epidemioloogia

Üle 95% raske alfa-1-antitrüpsiini puudulikkuse ja emfüseemiga inimestest on Z-alleeli suhtes homosügootsed (PI*ZZ) ja nende alfa-1-antitrüpsiini tase on ligikaudu 30–40 mg/dl (5–6 μmol/l). Üldpopulatsioonis on levimus 1:1500–5000. Kõige enam on mõjutatud Põhja-Euroopa valged inimesed; Z-alleel on haruldane aasialastel ja mustanahalistel. Kuigi emfüseem on PI*ZZ patsientidel tavaline, ei teki paljudel homosügootsetel mittesuitsetajatel emfüseemi; neil, kellel see tekib, on tavaliselt KOK-i perekondlik anamnees. PI*ZZ suitsetajatel on lühem eluiga kui PI*ZZ mittesuitsetajatel ja mõlemal on lühem eluiga kui mittesuitsetajatel ja PI*MM suitsetajatel. Mittesuitsetavatel PI*MM heterosügootidel võib olla suurem risk FEV1 kiirema languse tekkeks aja jooksul kui tervetel inimestel.

Teiste haruldaste fenotüüpide hulka kuuluvad PI*SZ ja kaks tüüpi ekspresseerimata alleelidega, PI*Z-null ja Pl*null-null. Nullfenotüübi korral on seerumi alfa1-antitrüpsiini tase tuvastamatu. Haruldaste mutatsioonide korral on võimalik tuvastada madala funktsiooniga alfa1-antitrüpsiini normaalset seerumitaset.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Mis põhjustab alfa1-antitrüpsiini puudulikkust?

Alfa1-antitrüpsiin on neutrofiilide elastaasi inhibiitor (antiproteaas), mille peamine ülesanne on kaitsta kopse proteaasi vahendatud kudede hävimise eest. Suurem osa alfa1-antitrüpsiinist sünteesitakse maksarakkudes ja monotsüütides ning jaotatakse passiivselt vereringe kaudu kopsudesse; osa toodetakse sekundaarselt alveolaarsetes makrofaagides ja epiteelirakkudes. Valgu struktuur (ja seega funktsionaalsus) ja ringleva alfa1-antitrüpsiini hulk määratakse vanemlike alleelide kodominantse ekspressiooni poolt; proteaasi inhibiitori (PI*) fenotüübiga on tuvastatud ja iseloomustatud enam kui 90 erinevat alleeli.

Teatud alleelivariantide pärilikkus põhjustab muutusi alfa1-antitrüpsiini molekuli struktuuris, mis viib selle polümerisatsioonini ja peetumiseni hepatotsüütides. Ebanormaalsete alfa1-antitrüpsiini molekulide akumuleerumine maksas põhjustab 10–20%-l patsientidest vastsündinute kolestaatilist ikterust; ülejäänutel ebanormaalne valk tõenäoliselt hävib, kuigi täpne kaitsemehhanism ei ole täielikult teada. Ligikaudu 20% vastsündinute maksakahjustustest progresseerub lapsepõlves tsirroosiks. Ligikaudu 10%-l patsientidest, kellel lapsepõlves maksahaigust ei olnud, tekib täiskasvanueas tsirroos. Maksakahjustus suurendab maksavähi riski.

Kopsudes suurendab alfa1-antitrüpsiini puudulikkus neutrofiilide elastaasi aktiivsust, mis aitab kaasa kopsukoe hävimisele, mis viib emfüseemini (eriti suitsetajatel, kuna sigaretisuits suurendab samuti proteaasi aktiivsust). Arvatakse, et alfa1-antitrüpsiini puudulikkus põhjustab 1-2% kõigist KOK-i juhtudest.

Teiste võimalike alfa1-antitrüpsiini variantidega seotud haiguste hulka kuuluvad pannikuliit, eluohtlik verejooks (mutatsiooni tõttu, mis suunab alfa1-antitrüpsiini inhibeeriva toime neutrofiilide elastaasilt hüübimisfaktorile), aneurüsmid, haavandiline koliit ja glomerulonefriit.

Alfa-1 antitrüpsiini puudulikkuse sümptomid

Maksakahjustusega imikutel esineb esimesel elunädalal kolestaatiline kollatõbi ja hepatomegaalia; kollatõbi taandub tavaliselt kahe kuni nelja kuu vanuseks. Maksatsirroos võib tekkida nii lapsepõlves kui ka täiskasvanueas.

Alfa-1-antitrüpsiini puudulikkus põhjustab tavaliselt varajast emfüseemi; alfa-1-antitrüpsiini puudulikkuse sümptomid on samad, mis KOK-il. Kopsukahjustus tekib suitsetajatel varem kui mittesuitsetajatel, kuid mõlemal juhul tekib see harva enne 25. eluaastat. Kopsukahjustuse raskusaste on väga varieeruv; mõnedel PI*ZZ suitsetajatel on kopsufunktsioon hästi säilinud ja mõnedel PI*ZZ mittesuitsetajatel võib see olla tõsiselt häiritud. Populatsiooniuuringutes tuvastatud PI*ZZ inimestel (st neil, kellel puuduvad sümptomid või kopsuhaigus) on parem kopsufunktsioon, olenemata sellest, kas nad suitsetavad või mitte, kui tuvastatud patsientidel (kes tuvastatakse kopsuhaiguse tõttu). Tuvastamata rühma inimestel, kellel on raske antitrüpsiini puudulikkus ja kes pole kunagi suitsetanud, on normaalne eluiga ja kopsufunktsioon langenud vaid veidi. Õhuvoolu takistus on sagedasem meestel ja inimestel, kellel on astma, korduvad hingamisteede infektsioonid, tööalane kokkupuude tolmuga ja kopsuhaiguste perekondlik anamnees. Alfa-1-antitrüpsiini puudulikkuse kõige levinum surmapõhjus on emfüseem, millele järgneb tsirroos, sageli koos maksavähiga.

Pannikuliit, nahaaluste pehmete kudede põletikuline haigus, avaldub kõvastunud, valulike, värvunud laikude või sõlmedena, tavaliselt alakõhu seinal, tuharatel ja reitel.

[ 7 ]

Alfa1-antitrüpsiini puudulikkuse diagnoosimine

Alfa-1-antitrüpsiini puudulikkust kahtlustatakse suitsetajatel, kellel tekib emfüseem enne 45. eluaastat; mittetöötavatel mittesuitsetajatel, kellel tekib emfüseem igas vanuses; patsientidel, kellel on valdavalt alumise lobe emfüseem (rindkere röntgenülesvõtte põhjal); patsientidel, kellel on perekonnas esinenud emfüseemi või seletamatut maksatsirroosi; pannikuliitiga patsientidel; vastsündinutel, kellel on kollatõbi või kõrgenenud maksaensüümide aktiivsus; ja kõigil patsientidel, kellel on seletamatu maksahaigus. Diagnoosi kinnitab seerumi alfa-1-antitrüpsiini taseme mõõtmine (< 80 mg/dl või < 11 μmol/l).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Alfa1-antitrüpsiini puudulikkuse ravi

Haiguse kopsuvormi ravitakse puhastatud inimese alfa1-antitrüpsiiniga (60 mg/kg intravenoosselt 45–60 minuti jooksul üks kord nädalas või 250 mg/kg 4–6 tunni jooksul üks kord kuus), mis suudab hoida seerumi alfa1-antitrüpsiini taset üle kaitsva sihttaseme 80 mg/dl (35% normist). Kuna emfüseem põhjustab püsivaid struktuurimuutusi, ei saa ravi parandada kahjustatud kopsustruktuuri ega funktsiooni, kuid seda kasutatakse progresseerumise peatamiseks. Alfa1-antitrüpsiini puudulikkuse ravi on äärmiselt kulukas ja seetõttu on see reserveeritud mittesuitsetajatele, kellel on kerged kuni mõõdukad kopsufunktsiooni häired ja kelle seerumi alfa1-antitrüpsiini tase on < 80 mg/dl (< 11 μmol/l). Alfa1-antitrüpsiini puudulikkuse ravi ei ole näidustatud raske haigusega või normaalse või heterosügootse fenotüübiga patsientidele.

Suitsetamisest loobumine, bronhodilataatorite kasutamine ja hingamisteede infektsioonide varajane ravi on eriti olulised alfa1-antitrüpsiini puudulikkusega emfüseemiga patsientide puhul. Uuringutes on eksperimentaalsed ravimid, näiteks fenüülvõihape, mis võivad pöörata tagasi hepatotsüütides ebanormaalsete antitrüpsiini valkude metabolismi, stimuleerides seeläbi valkude vabanemist. Alla 60-aastaste raske puudulikkusega inimeste puhul tuleks kaaluda kopsusiirdamist. Kopsumahu vähendamine antitrüpsiini puudulikkusega emfüseemi raviks on vastuoluline. Geeniteraapiat uuritakse.

Maksahaiguste ravi on efektiivne. Ensüümasendusravi on ebaefektiivne, kuna alfa1-antitrüpsiini puudulikkus on põhjustatud ebanormaalsest ainevahetusest, mitte ensüümipuudulikkusest. Maksapuudulikkusega patsientidele võib teha maksasiirdamise.

Pannikuliidi ravi ei ole hästi välja töötatud. Kasutatakse glükokortikoide, malaariavastaseid ravimeid ja tetratsükliine.

Milline on alfa1-antitrüpsiini defitsiidi prognoos?

Alfa-1 antitrüpsiini puudulikkuse prognoos on varieeruv ja peamiselt seotud kopsukahjustuse astmega.