Leflutab

Leflutab on immunosupressiivse terapeutilise toimega ravim. See kuulub põhiliste reumavastaste ainete rühma.

Ravim takistab rakkude paljunemisprotsesse, reguleerib immuunfunktsiooni ja lisaks pärsib immuunvastust ning omab põletikuvastast toimet. [1]

Leflunomiidkomponent on efektiivne artriidi ja teiste autoimmuunpatoloogiate ravis ning lisaks elundisiirdamisele - enamasti siis, kui seda kasutatakse sensibiliseerimisetapis. [2]

Näidustused Leflutab

Seda kasutatakse põhielemendina (haiguse ilmingute intensiivsuse vähendamiseks ja liigeste struktuuri kahjustamise protsesside edasilükkamiseks) reumatoidartriidi või psoriaatilise iseloomuga artriidi aktiivse faasi ravis.

Vabastav vorm

Terapeutilise aine vabanemine toimub tableti kujul - 30 või 90 tükki (maht 10 mg) mahuti sees või 15, 30 või 90 tükki (maht 20 mg) mahuti sees.

Farmakodünaamika

Leflunomiidil on autoimmuunhaiguste korral efektiivsem toime, kui seda kasutatakse kahjustuse alguses. In vivo on komponent peaaegu täielikult ja suure kiirusega vahetatud A771726 moodustumisega, millel on in vitro toime ja mis annab terapeutilise toime.

Element A771726, mis on leflunomiidi aktiivne metaboolne komponent, pärsib ensüümi dehüdroorotaatdehüdrogenaasi toimet ja omab proliferatsioonivastaseid omadusi. [3]

Farmakokineetika

Leflunomiid muundatakse suurel kiirusel aktiivseks lagunemissaaduseks A771726 - maksa ja sooleseina sees toimuva eelsüsteemse vahetuse (rõnga avamine) käigus.

Märgistatud 14C-leflunomiidi sisaldavate testide käigus saadud teave eritumise kohta näitas, et alla 82-95% ravimist imendub. A771726 plasma Cmax saamiseks vajalik aeg on varieeruv; neid näitajaid võib täheldada vahemikus 1-24 tundi alates ravimi esimese osa manustamise hetkest.

Leflunomiidi on lubatud tarbida koos toiduga, sest tühja kõhuga imendumise raskusaste ei erine indikaatoritest. A771726 pika poolväärtusaja tõttu (umbes 14 päeva) kasutati A771726 platoo staadiumi kiireks saamiseks kliinilistes testides 3 päeva jooksul 0,1 g küllastusastet. Ilma küllastusannuseta võib olla umbes 2 kuud.

Katsetes, kus reumatoidartriidiga inimestel kasutati ravimeid korduvalt, oli A771726 farmakokineetika lineaarne mis tahes annuse vahemikus 5... 25 mg. Nendes testides oli kliiniline toime tihedalt seotud A771726 plasmataseme ja leflunomiidi ööpäevase annusega. Pärast 20 mg ööpäevase annuse kasutamist on platoo keskmine A771726 väärtus plasmas 35 μg / ml. Platoo staadiumis on kogunenud intraplasma väärtused ligikaudu 33–35 korda kõrgemad kui ühe portsjoni kasutamisel.

Inimese vereplasmas toimub A771726 ulatuslik valkude süntees (koos albumiiniga). Elemendi A771726 sünteesimata fraktsioon on ligikaudu 0,62%. A771726 süntees on lineaarne mis tahes terapeutiliste annuste korral. Reumatoidartriidi või kroonilise neerupuudulikkusega inimestel täheldati plasmas A771726 veidi vähenenud ja muutlikumat sünteesi.

A771726 ulatuslik valgu süntees võib esile kutsuda teiste valkudega seonduvate ravimite väljatõrjumise. In vitro valkude sünteesi koostoime in vitro testimine, kasutades varfariini kliiniliselt olulistel parameetritel, ei näidanud koostoimet. See näitas, et diklofenak koos ibuprofeeniga ei saa asendada A771726, samas kui A771726 komponendi vaba fraktsioon kahekordistub / kolmekordistub tolbutamiidi kasutamisel. Element A771726 asendas diklofenaki ibuprofeeni ja tolbutamiidiga, kuid nende ravimite vabade fraktsioonide väärtused suurenesid ainult 10-50%. Puuduvad tõendid selle kohta, et sellisel kokkupuutel on kliiniline tähtsus. A771726 väljendunud valgu sünteesi tõttu on selle näilise jaotusruumala näitajad üsna madalad (umbes 11 liitrit). Erütrotsüüdid ei imendunud märkimisväärselt.

Leflunomiidil toimub vahetus primaarsete (A771726) ja paljude sekundaarsete, sealhulgas TFMA, metaboolsete elementide moodustumisega. Ravimi muundamine A771726 -ks ja A771726 edasised metaboolsed protsessid ei toimu ühe ensüümi abil, vaid need toimuvad tsütosoolsete ja mikrosomaalsete rakkude fraktsioonide sees.

Koostoime testimisel tsimetidiiniga (mis aeglustab mittespetsiifiliselt hemoproteiini P450 toimet) ja rifampitsiiniga (mis indutseerib mittespetsiifiliselt hemoproteiin P450) selgus, et in vivo CYP ensüümid ei ole leflunomiidi metaboolsetes protsessides märkimisväärselt seotud.

A771726 eritumine toimub väikese kiirusega, näiv kliirens on ligikaudu 31 ml / h. Poolväärtusaeg on umbes 14 päeva.

Leflunomiidi märgistatud annuse kasutamisel eritus radioaktiivne märgis võrdsetes osades uriini ja väljaheitega (tõenäoliselt sapiga). Väljaheidete ja uriini sees määrati A771726 36 päeva pärast ühekordset ravimite kasutamist. Uriini sees olid peamised metaboolsed elemendid glükuroniidid, leflunomiidi derivaadid (peamiselt esimese 24 tunni proovides), samuti oksaniilhape (derivaat A771726). Väljaheidete sees täheldati peamiselt A771726.

Kui seda kasutatakse aktiivsöe või kolestüramiini suspensiooni sees, suurenes A771726 eritumise kiirus ja kiirus märkimisväärselt, samuti vähenesid selle plasmakontsentratsioonid. Arvatakse, et see toime areneb seoses seedetrakti dialüüsiga või kasutamise katkestamisega maksas ja peensooles.

Annustamine ja manustamine

Ravi on vaja läbi viia arsti järelevalve all.

Ravi algab 0,1 g šokkosa suukaudse manustamisega, seda võetakse üks kord päevas 3 päeva jooksul. Säilitusannus reumatoidartriidi korral on 10-20 mg (üks kord päevas) ja psoriaatilise artriidi korral - 20 mg (üks kord päevas).

Terapeutilise toime arengut täheldatakse sageli 1-1,5 kuu pärast ja selle suurenemine kestab kuni 4-6 kuud.

• Taotlus lastele

Leflutabi ei kasutata alla 18 -aastastel isikutel - puuduvad andmed juveniilse reumatoidartriidi ravimite ohutuse ja terapeutilise efektiivsuse kohta.

Kasutamine Leflutab raseduse ajal

Ravimi kasutamine imetamise või raseduse ajal on keelatud. Enne ravi alustamist tuleb raseduse tõenäosus välistada.

Ravimit kasutavaid mehi tuleb hoiatada ravimi fetotoksilise toime ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise vajaduse eest.

Vastunäidustused

Vastunäidustuste hulgas:

• tugev tundlikkus leflunomiidi või ravimi täiendavate elementide suhtes;
• rasked immuunpuudulikkuse tüübid (näiteks AIDS);
• maksafunktsiooni häired;
• luuüdi hematopoeetiliste protsesside olulised häired, raske leuko- või trombotsütopeenia ja muude teguritega seotud aneemia (välja arvatud reumatoidartriit);
• raske infektsioon, mida ei saa kontrollida;
• hüpoproteineemia raske staadium (näiteks nefrootilise sündroomi ajal);
• mõõdukas või raske neerupuudulikkus (piiratud kliinilise kogemuse tõttu selliste haiguste korral);
• reproduktiivses eas naised, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Kõrvalmõjud Leflutab

Peamised kõrvaltoimed:

• seedetrakti häired: iiveldus, suu limaskesta kahjustavad haigused (haavandid huultel, aftoosne stomatiit), lahtised väljaheited, valu kõhukelme piirkonnas ja isutus, lisaks hepatiit, kollatõbi, pankreatiit ja rasked staadiumid maksahaigused (nekroosi puudulikkus või aktiivne faas);
• probleemid vereloomeprotsessidega: leuko- või trombotsütopeenia, agranulotsütoos, aneemia ja eosinofiilia;
• CVS düsfunktsioon: tugev või mõõdukas vererõhu tõus ja vaskuliit;
• muutused ainevahetusprotsessides: hüpokaleemia, asteenia ja kehakaalu langus;
• hingamisprobleemid: interstitsiaalsed protsessid (sealhulgas kopsupõletik);
• neuroloogilised häired: pearinglus, maitsehäired, paresteesia, asteenia, polüneuropaatia, ärevus ja peavalud;
• epidermise kahjustused: raske alopeetsia, epidermise kuivus, ekseem, allergiad ja erüteem polyformis;
• ametliku arenguabi tööga seotud häired: kõõluste põletik või rebend;
• infektsioonid: rasked infektsioonid (ka oportunistlikud) ja sepsis.

Üleannustamine

Mürgistuse korral areneb valu kõhupiirkonnas, leukopeenia, kõhulahtisus, aneemia ja intrahepaatiliste testide suurenemine.

Ravim tühistatakse, samuti sorbentide kasutamine koos kolestüramiiniga.

Koostoimed teiste ravimitega

Kõrvalsümptomite raskust võib võimendada hematotoksiliste või hepatotoksiliste ainete hiljutise või ühise kasutamisega ning lisaks, kui manustatakse ravimeid pärast leflunomiidi kasutamist, kui ei arvestata selle täielikuks kõrvaldamiseks kuluvat aega. Seetõttu on pärast üleminekut algstaadiumis vaja hoolikalt jälgida maksaensüümide ja hematoloogiliste väärtuste näitajaid.

Vaktsineerimise protsessid.

Vaktsineerida elusvaktsiinidega ei tohi. Kui selline protseduur on kavandatud pärast ravimi ärajätmist, tuleb arvestada leflunomiidi pikema poolväärtusajaga.

Varfariin ja muud kaudset tüüpi koagulandid.

On andmeid PTV väärtuste suurenemise kohta, kui ravimit kasutatakse koos varfariiniga. Farmakokineetiliste parameetrite koostoimet varfariiniga täheldati kliinilistes testides, kasutades A771726. Seetõttu peate varfariini või mõne muu kumariini antikoagulandi kombinatsiooni kasutamisel hoolikalt jälgima MHB indikaatoreid.

GCS või mittesteroidsed põletikuvastased ravimid.

Juhtudel, kui patsient juba kasutab GCS -i või MSPVA -sid, võib nende kasutamist pärast Leflutab -ravi alustamist pikendada.

Teiste ravimite mõju leflunomiidile.

Aktiivsöe või kolestüramiini suspensioon.

Isikud, kes kasutavad leflunomiidi, ei tohiks ülaltoodud aineid kasutada, kuna need põhjustavad A771726 plasmataseme olulist ja väga kiiret langust. Eeldatakse, et see toime areneb maksa ja peensoole elemendi kasutamise või seedetrakti sees toimuva dialüüsi A771726 katkestamise tõttu.

Ravimid, mis indutseerivad või aeglustavad hemoproteiini P450 aktiivsust.

Eraldi in vitro testid, milles kasutati intrahepaatilisi mikrosoome, näitasid, et hemoproteiin P450 (CYP) 1A2 ja lisaks 2C19 koos 3A4 -ga osalevad leflunomiidi metaboolsetes protsessides.

Kui üks osa ravimit kasutatakse inimestel, kes kasutavad mitu rifampitsiini annust (mis indutseerib mittespetsiifiliselt hemoproteiini P450 toimet), suurenes Cmax A771726 väärtus ligikaudu 40%, samas kui AUC indikaator jäi peaaegu muutumatuks. Sellise reaktsiooni mehhanismi ei ole veel võimalik kindlaks teha.

Leflunomiidi toime võrreldes teiste ravimitega.

Ekspositsioon võrreldes repagliniidiga (on CYP2C8 elemendi substraat).

A771726 korduvate annuste kasutamisel suurenesid aine keskmised Cmax väärtused ja AUC 1,7 korda ning 2,4 korda. See viitab sellele, et element A771726 aeglustab in vivo toimides CYP2C8 ensüümi. On vaja jälgida nende inimeste seisundit, kes kasutavad ravimeid, mille metaboolsed protsessid viiakse läbi CYP2C8 osalusel (nende hulgas on lisaks repagliniidile ka pioglitasoon koos paklitakseeli või rosiglitasooniga), sest neil on tugevam toime.

Mõju kofeiinile (mis on CYP1A2 elemendi substraat).

A771726 korduvate portsjonite kasutamisel vähenes Cmax keskmine tase, samuti aine AUC, 18%ja 55%. Sellest võib järeldada, et A771726 on võimeline in vivo tingimustes nõrgalt indutseerima CYP1A2 toimet. Seetõttu tuleb aineid, mille ainevahetus on seotud elemendiga CYP1A2 (sealhulgas alosetroon koos duloksetiini, tisanidiini ja teofülliiniga), kasutada väga ettevaatlikult - kuna nende efektiivsus võib väheneda.

Mõju OATP elemendi substraatidele 3.

A771726 korduvate annuste kasutamisega suurenesid tsefakloori - Cmax (1,43 korda) ja AUC (1,54) keskmised väärtused. See viitab sellele, et element A771726 aeglustab OATP 3 aktiivsust in vivo. Seetõttu tuleb Leflutabi kasutada äärmise ettevaatusega koos OATP 3 aine substraatidega (lisaks tsefakloorile on nende hulgas tsiprofloksatsiin, metotreksaat koos bensüülpenitsilliiniga, zidovudiin koos indometatsiiniga, tsimetidiin ja ketoprofeen ning peale selle furosemiid).

Kokkupuude rinnavähi BCRP valgu või P1B1 / B3 OATP komponentide substraatidega.

A771726 korduval manustamisel suurenesid rosuvastatiini aine keskmised Cmax väärtused ja AUC (2,65, aga ka 2,51 korda). Kuid selline tõus ei avaldanud olulist mõju HMG-CoA reduktaasi aktiivsusele. Kui ravimit manustatakse koos ravimitega, peab rosuvastatiini ööpäevane annus olema maksimaalselt 10 mg.

Kui kasutatakse teisi BCRP aineid (sealhulgas sulfasalasiini, doksorubitsiini koos metotreksaadiga, daunorubitsiini ja topotekaani), samuti OATP elemendi substraate, eriti neid, mis pärsivad HMG-CoA reduktaasi toimet (sealhulgas pravastatiin koos rifampitsiini, simvastatiini ja repagstatiiniga) atorva), olge ka ettevaatlik. Patsientide seisundit on vaja pidevalt jälgida, et õigeaegselt tuvastada ülaltoodud ravimite liigse kokkupuute tunnused ja vajadusel vähendada nende osakaalu.

Mõju suukaudsetele rasestumisvastastele vahenditele (etünüülöstradiool 0,03 mg ja levonogestreel 0,15 mg).

A771726 elemendi korduval kasutamisel suurenevad keskmised Cmax väärtused, samuti AUC etinüülöstradioolis (1,58 ja 1,54 korda) ja levonorgestreelis (1,33 ja 1,41 korda). Kuigi negatiivseid mõjusid rasestumisvastaste vahendite tõhususele ei ole tuvastatud, tuleks arvesse võtta kasutatava rasestumisvastase vahendi tüüpi.

Mõju varfariinile.

A771726 kasutamisel kombinatsioonis varfariiniga vähenesid INR tippväärtused 25% (võrreldes ainult varfariini manustamisega). Seetõttu tuleb nende kombinatsioonidega MHB taset hoolikalt jälgida.

Ladustamistingimused

Leflutabi tuleb hoida väikelastele kättesaamatus kohas, tihedalt suletud anumas, et vältida niiskuse tungimist.

Säilitusaeg

Leflutabi võib kasutada 30-kuulise tähtaja jooksul alates ravitoote valmistamise kuupäevast.

Analoogid

Ravimi analoog on ravim Arava.