MODY-diabeet

Mis on MODY-diabeet? See on pärilik diabeedi vorm, mis on seotud insuliini tootmise patoloogiaga ja glükoosi metabolismi häirega organismis noores eas (kuni 25 aastat). Haigus kannab RHK-10 koodi E11.8.

Praegu kasutatakse endokrinoloogias terminit MODY-diabeet (noorte küpsuse diabeet), et määratleda monogeenset juveniilset diabeeti – monogeenset diabeeti noortel – pankrease hormooni insuliini sekretsiooni pärilikke häireid, mis võivad avalduda vanuses 10 kuni 40 aastat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemioloogia

WHO andmetel on 1–2%-l II tüüpi insuliinsõltumatu suhkurtõvega noortest patsientidest juveniilne monogeenne suhkurtõbi. Ligikaudsete hinnangute kohaselt mõjutab MODY-diabeet 70–110 inimest miljoni elaniku kohta kogu maailmas.

Ameerika Diabeedi Assotsiatsiooni statistika kohaselt moodustab MODY-diabeet kuni 5% kõigist diagnoositud diabeedijuhtudest Ameerika Ühendriikides.

Briti endokrinoloogid hindavad monogeense diabeedi levimuseks noorte seas 2% kõigist riigi diabeetikutest (st umbes 40 tuhat patsienti). Eksperdid märgivad aga, et need andmed ei ole täpsed ja lisaks diagnoositakse praegu üle 80% MODY juhtudest haiguse levinumate tüüpidena. Ühes Ühendkuningriigi diagnostilise testimise keskuse aruandes on näitaja 68–108 juhtu miljoni elaniku kohta. Brittide seas on kõige levinumad diabeeditüübid MODY 3 (52% juhtudest) ja MODY 2 (32%).

Saksamaal läbi viidud uuringud on jõudnud järeldusele, et kuni 5% tuvastatud II tüüpi diabeedi juhtudest on tõenäoliselt MODY-diabeedi fenotüübid ja alla 15-aastastel patsientidel on see näitaja 2,4%.

Mõnede andmete kohaselt on Aasia riikides patsientidel MODY-diabeedi oluliselt suurem levimus.

Kliinilise statistika kohaselt diagnoositakse kõige sagedamini MODY diabeeti 1, 2 ja 3. Ja selliseid sorte nagu MODY 8 (või diabeedi-kõhunäärme eksokriinse düsfunktsiooni sündroom), MODY 9, 10, 11, 13 ja 14 avastatakse äärmiselt harva.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Põhjused MODY-diabeet

Uuringud on välja selgitanud MODY-diabeedi peamised põhjused ning see on geneetiliselt määratud kõhunäärme endokriinsete beetarakkude insuliini sekreteeriva funktsiooni häire, mis on koondunud kõhunäärme Langerhansi saarekestesse. Patoloogia pärandub autosomaalselt dominantsel viisil, st kui ühel vanematest on mutantne alleel. MODY-diabeedi tekke peamised riskifaktorid on diabeedi esinemine perekonnas kahes või enamas põlvkonnas. See suurendab geneetilise häire edasikandumise tõenäosust lapsele – olenemata kehakaalust, elustiilist, etnilisest kuuluvusest jne.

Iga MODY-diabeedi tüübi puhul on tuvastatud spetsiifilised patoloogilised muutused, sealhulgas mitmesugused aminohappeasendused, mis mõjutavad haiguse kliinilisi tunnuseid ja selle avaldumise vanust. Ja sõltuvalt geenist, milles pärilikud mutatsioonid tekkisid, eristatakse MODY-diabeedi fenotüüpe või tüüpe. Praeguseks on mutatsioonid tuvastatud kolmeteistkümnes erinevas geenis: GCK, HNF1A, HNF4A, IPF1, HNF1B, NEUROD1, CEL, ABCC8, KCNJ11, INS, Pax4, KLF11, BLK.

Seega on MODY-diabeedi 1 põhjusteks mutatsioonid HNF4A geenis (hepatotsüütide tuumafaktor 4-alfa). MODY-diabeet 2 areneb glükokinaasi ensüümi (GCK) geeni anomaalia tõttu, mis on vajalik glükoosi glükogeeniks muundamiseks. HNF4A geen reguleerib kõhunäärme poolt veresuhkru tasemele reageerides toodetava insuliini hulka. Seda tüüpi monogeense diabeediga (avaldub vastsündinu perioodist kuni 16-18. eluaastani) patsientidel võib veresuhkru tase tõusta 6-8 mmol/l-ni, kuna kõhunäärme beetarakkude tundlikkus glükoosi suhtes on vähenenud.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Pathogenesis

MODY 3 diabeedi patogenees on seotud mutatsiooniga homeoboxi geenis HNF1A, mis kodeerib hepatotsüütide tuumafaktorit 1-alfa. Diabeet avaldub noorukieas, näitab madalat glükoosi neeruläve (glükosuuria), kuid vanusega veresuhkru tase tõuseb.

MODY 4 diabeet tekib IPF1 geeni (mis kodeerib kõhunäärmes insuliini promootorfaktorit 1) mutatsiooni tõttu ning sellega kaasnevad selle organi töös olulised funktsionaalsed häired. MODY 5 diabeet tekib HNF1B geeni (hepatotsüütide tuumafaktor 1-beeta) mutatsiooni tõttu; MODY 6 – neurogeense diferentseerumisfaktori 1 geeni (Neurod1) mutatsiooni tõttu; MODY 7 – KLF11 geeni (reguleerib insuliini ekspressiooni taset kõhunäärme beetarakkudes) mutatsiooni tõttu.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Sümptomid MODY-diabeet

MODY-diabeedi kliinilised sümptomid sõltuvad selle geneetilisest alatüübist. Mõned haiguse vormid – näiteks MODY 1 – avalduvad tüüpilise hüperglükeemia pildiga: polüuuria (suurenenud urineerimine), polüdipsia (suurenenud janu) ja laboratoorselt kinnitatud veresuhkru taseme tõusu näitajad.

MODY 1 diabeedi insuliinipuuduse tõttu on võimalik progresseeruv vorm, mis on täis rakkude süsivesikute nälga - diabeetiline ketoatsidoos, mille puhul on rikutud pH tasakaalu ja suurenenud vere ja interstitsiaalsete vedelike happesus, generaliseerunud ainevahetushäire, millega kaasneb kooma oht.

Samal ajal võib monogeenne juveniilne diabeet paljudel juhtudel olla asümptomaatiline – nagu MODY 2 ja MODY 3 fenotüübid – ning diagnoositakse juhuslikult, kui mõnel muul põhjusel tehtud testi käigus avastatakse veidi kõrgenenud glükoositase.

Seega kaasneb MODY 2 diabeedi kulgu mõõdukas veresuhkru taseme tõus (mitte üle 8 mmol/l) muude nähtude puudumisel.

Ja MODY 3 diabeedi korral ilmnevad noorukitel puberteedieas või veidi hiljem esimesed süsivesikute ainevahetushäire ja hüperglükeemia tunnused. Lisaks jälgitakse glükosuuria kalduvust täiesti normaalse veresuhkru taseme korral ja enne diabeedi avastamist võib tekkida nefropaatia. Vanusega muutuvad kõhunäärme beetarakkude düsfunktsioon ja maksa insuliiniresistentsus selgemaks ning teatud staadiumis vajavad patsiendid endogeenset insuliini.

MODY-diabeedi 4 sümptomid võivad ilmneda igas vanuses (kõige sagedamini pärast 18. eluaastat kuni vanaduseni) ning avalduvad raske hüperglükeemia, kõhunäärme puudulikkuse (osalise ageneesina) ja malabsorptsioonisündroomina (koos kaalulanguse, dehüdratsiooni, aneemia, kõhulahtisuse, lihasnõrkuse, krampide jms-ga).

MODY 5 diabeedi (üle 10-aastastel patsientidel) kõige iseloomulikumate kliiniliste ilmingute hulgas toovad spetsialistid esile tsüstiliste moodustiste esinemise neerudes; kõrge kusihappe sisaldus veres; maksa talitlushäired; ja suguelundite anatoomilised defektid.

Tüsistused ja tagajärjed

Enamik MODY diabeedi fenotüüpe – välja arvatud MODY 2 variant – võivad põhjustada samu lühiajalisi ja kroonilisi tagajärgi ja tüsistusi nagu 1. ja 2. tüüpi diabeedi korral:

• ketoatsidoos ja diabeetiline kooma;
• silma võrkkesta kahjustus koos hemorraagia ja võrkkesta irdumisega, mis viib pimedaksjäämiseni;
• diabeetiline angiopaatia (veresoonte haprus, kalduvus nende ummistumisele);
• jäsemete tundlikkuse kaotus (polüneuropaatia);
• diabeetiline jalg;
• neerufunktsiooni häire;
• naha ja nahaaluste pehmete kudede halvasti paranevad troofilised haavandid;
• Suur risk kardiovaskulaarsete patoloogiate tekkeks.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostika MODY-diabeet

Praegu on MODY-diabeedi diagnoosimine keeruline, kuna täpse diagnoosi saab panna ainult geneetilise testimise põhjal. Diabeedi esinemine perekonnas võib olla kaudne märk sellest, et seda tüüpi diabeet mõjutab konkreetset patsienti.

Ja rutiinsed testid hõlmavad (vt lähemalt – Diabeedi diagnoosimine ):

• vereanalüüs suhkrusisalduse määramiseks (tühja kõhuga);
• OTTG glükoositaluvuse test (pärast glükoosikoormust);
• vereanalüüs HbA1c (glükosüülitud hemoglobiin) ja C-peptiidi määramiseks;
• vereanalüüs insuliini tootvate beeta-rakkude vastaste autoantikehade suhtes;
• uriinianalüüs suhkrusisalduse määramiseks;
• uriinianalüüs mikroalbumiini, amülaasi, atsetooni määramiseks;
• trüpsiini määramiseks väljaheiteanalüüs.

MODY diagnoosimiseks võib olla vajalik instrumentaalne diagnostika – kõhunäärme ultraheli.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diferentseeritud diagnoos

Diferentsiaaldiagnostika on mõeldud MODY-diabeedi või 1. või 2. tüüpi suhkurtõve, haiguse autoimmuunsete vormide, Langerhansi saarekeste beetarakkude mitokondrite mitokondriaalse düsfunktsiooni ja teiste etioloogiate süsivesikute ainevahetuse patoloogiate tuvastamiseks.

Ravi MODY-diabeet

Kõik monogeense juveniilse diabeedi tüübid on eluaegsed haigused ja MODY-diabeedi ravi eesmärk on hoida veresuhkru tase võimalikult normilähedasena.

Põhimõtteliselt võib MODY 2 diabeedi ravitoime piirduda toitumise muutustega, loe edasi - 2. tüüpi diabeedi dieet, efektiivne on ka füsioteraapia, mis seisneb doseeritud füüsilises aktiivsuses. Koos aitab see säilitada veres füsioloogiliselt vastuvõetavat glükoosi ja kolesterooli taset, mis omakorda vähendab tüsistuste riski ning soodustab ka kudede küllastumist hapnikuga ja liigsete kalorite põletamist (rasvumise korral).

Teatud edasiminek MODY-diabeedi (tüübid MODY 1, MODY 3 ja MODY 4) ravis on insuliinisüstide asendamine sulfonüüluurea baasil valmistatud suukaudsete diabeedivastaste ravimitega. Kuigi MODY 1, MODY 5, MODY 6 ja teiste diabeedivormide korral ei saa insuliinravi vältida.

Sulfonüüluurea derivaadid – gliklasiid (teised kaubanimetused – Diamicron, Glimicron, Diabeton, Medoclazide), glibenklamiid (Antibet, Gilemal, Glibamide, Glucobene), glikvidoon (Glurenorm), glimepiriid (Amaryl, Glemaz, Glumedex, Diamerid) – aktiveerivad kõhunäärme beetarakke ja soodustavad insuliini sekretsiooni. MODY-diabeedi ravis jäävad need ravimid esmavaliku hüpoglükeemilisteks aineteks.

Näiteks määravad endokrinoloogid ravimit Gliklasiidi (80 mg tablettidena) üks tablett kaks korda päevas. Ravimi suhtes allergia teket ei välistata. Vastunäidustuste hulka kuuluvad: ägedad infektsioonid, raske maksa- ja/või neerupuudulikkus, vanus alla 18 aasta, rasedus ja imetamine.

Dimetüülbiguaniid on ravimi Metformin (teised kaubanimetused on Metformiinvesinikkloriid, Metospanin, Formetin, Gliformin, Glykon, Glycomet, Glyminfor, Siofor) toimeaine - see pärsib glükoosi moodustumist ja vähendab glükogeenivarusid maksas. Metformiini võetakse pärast sööki - üks tablett (0,5-0,85 g) kaks korda päevas.

See ravim on vastunäidustatud nakkushaiguste, maksa- ja neerupatoloogiate, ägeda südamepuudulikkuse, samuti alla 15-aastaste laste ja rasedate naiste korral. Dimetüülbiguaniidi kasutamine võib põhjustada iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, kõhuvalu; pikaajalisel kasutamisel on oht megaloblastilise aneemia tekkeks.

Hüpoglükeemilise toimega aine pioglitasoon (Pioglit, Diab-norm, Diaglitasoon, Amalvia) kuulub glitasoonide klassi ja maksale toimides aitab vähendada selle insuliiniresistentsust. Seda on ette nähtud üks tablett (15-30 mg) üks kord päevas. Selle ravimi vastunäidustuste loetelu hõlmab: 1. tüüpi diabeeti, rasket südamepuudulikkust, rasedust ja imetamist. Pioglitasooni ei soovitata kasutada alla 18-aastastel patsientidel. Kõrvaltoimete hulka kuuluvad hüpoglükeemia, aneemia, peavalud ja lihasvalu, tursed, bilirubiini tõus ja kaltsiumi taseme langus.

Ärahoidmine

MODY-diabeedi ennetamine on võimatu, nagu enamiku geneetiliste patoloogiate puhul. Kui patsiendil on eelsoodumus selle haiguse tekkeks, soovitavad arstid vältida rasvumist: loomulikult ei takista see haigust, kuid aitab sümptomite teket edasi lükata.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Prognoos

MODY II sündroomiga patsientidel on parim prognoos, kuna see põhjustab leebemat hüperglükeemiat. Muud tüüpi MODY diabeet kipub aja jooksul progresseeruma.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]