Pärilik fosfaatdiabeet (D-vitamiiniresistentne, hüpofosfateemiline, ritsikesteemia)

Pärilik fosfaatdiabeet on heterogeenne rühm pärilikke häireid, mis hõlmavad fosfaadi ja D-vitamiini ainevahetust. Hüpofosfateemiline rahhiit on häire, mida iseloomustab hüpofosfateemia, kaltsiumi imendumishäire ja D-vitamiini suhtes resistentne rahhiit ehk osteomalatsia. Sümptomiteks on luuvalu, luumurrud ja kasvupeetus. Diagnoosi pannakse seerumi fosfaadi, aluselise fosfataasi ja 1,25-dihüdroksüvitamiin D3 mõõtmise teel. Ravi hõlmab suukaudset fosfaati ja kaltsitriooli.

[ 1 ], [ 2 ]

Fosfaatdiabeedi põhjused ja patogenees

Perekondlik hüpofosfateemiline rahhiit pärandub X-kromosoomiga dominantselt. Sporaadiliselt omandatud hüpofosfateemilise rahhiidi juhtumid on mõnikord seotud healoomuliste mesenhümaalsete kasvajatega (onkogeensed rahhiidid).

Haigus põhineb proksimaalse tubulaarse fosfaadi reabsorptsiooni vähenemisel, mille tulemuseks on hüpofosfateemia. See defekt on tingitud faktorite tsirkulatsioonist ja on seotud osteoblastide funktsiooni primaarsete häiretega. Samuti on vähenenud kaltsiumi ja fosfaadi imendumine soolestikus. Luude mineralisatsiooni häire on pigem tingitud madalast fosfaaditasemest ja osteoblastide düsfunktsioonist kui madalast kaltsiumist ja paratüreoidhormooni taseme tõusust kaltsiumipuudusliku rahhiidi korral. Kuna 1,25-dihüdroksükolekaltsiferooli (1,25-dihüdroksüvitamiin D) tase on normaalne või veidi langenud, võib kahtlustada D-vitamiini aktiivsete vormide moodustumise häiret; hüpofosfateemia peaks tavaliselt põhjustama 1,25-dihüdroksüvitamiin D taseme tõusu.

Hüpofosfateemiline rahhiit (fosfaatdiabeet) tekib proksimaalsetes tubulites fosfaatide reabsorptsiooni vähenemise tõttu. Seda tubulaarset düsfunktsiooni täheldatakse isoleeritult, pärilikkuse tüüp on domineeriv, seotud X-kromosoomiga. Lisaks on fosfaatdiabeet üks Fanconi sündroomi komponente.

Paraneoplastiline fosfaatdiabeet tekib paratüreoidhormoonilaadse faktori tootmise tagajärjel kasvajarakkude poolt.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Fosfaatdiabeedi sümptomid

Hüpofosfateemiline rahhiit avaldub mitmesuguste häiretena, alates asümptomaatilisest hüpofosfateemiast kuni arengupeetuse ja lühikese kasvuni ning raske rahhiidi või osteomalatsia kliiniliste tunnusteni. Lastel on sümptomid pärast kõndima hakkamist tavaliselt erinevad, esinedes kõverjalgu ja muid luudeformatsioone, pseudomurde, luuvalu ja lühikest kasvu. Luukoe kasvud lihaste kinnituskohtades võivad liikumist piirata. Lülisamba või vaagna luude rahhiitilisi muutusi, emaili defekte ja spasmofiiliat, mis tekivad D-vitamiini puudulikkusega rahhiidi korral, täheldatakse hüpofosfateemilise rahhiidi korral harva.

Patsientidel peaks olema seerumi kaltsiumi-, fosfaadi-, aluselise fosfataasi, 1,25-dihüdroksüvitamiin D ja GPT tase, samuti fosfaadi eritumine uriiniga. Hüpofosfateemilise rahhiidi korral on seerumi fosfaadi tase madal, kuid uriinieritus on suur. Seerumi kaltsiumi ja PTH tase on normaalne, kuid aluseline fosfataas on sageli kõrgenenud. Kaltsiumipuudusliku rahhiidi korral esineb hüpokaltseemia, hüpofosfateemia puudub või on kerge ja uriini fosfaadi eritumine ei ole kõrgenenud.

Hüpofosfateemia avastatakse juba vastsündinul. 1.-2. eluaastal tekivad haiguse kliinilised sümptomid: kasvupeetus, alajäsemete väljendunud deformatsioonid. Lihasnõrkus on mõõdukas või puudub üldse. Iseloomulikud on ebaproportsionaalselt lühikesed jäsemed. Täiskasvanutel areneb osteomalaatsia järk-järgult.

Praeguseks on kirjeldatud nelja tüüpi pärilikke häireid hüpofosfateemiliste rahhiidi korral.

I tüüp - X-kromosoomiga seotud hüpofosfateemia - D-vitamiini suhtes resistentsed rahhiidid (hüpofosfateemiline tubulopaatia, perekondlik hüpofosfateemia, pärilik fosfaatne neerudiabeet, neerufosfaatdiabeet, perekondlik püsiv fosfaatdiabeet, neerutuubulite rahhiit, Albright-Butler-Bloombergi sündroom) - haigus, mis on põhjustatud fosfaadi reabsorptsiooni vähenemisest neeru proksimaalsetes tuubulites ja avaldub hüperfosfatuuria, hüpofosfateemia ja rahhiidilaadsete muutuste tekkes, mis on resistentsed D-vitamiini tavapäraste annuste suhtes.

Eeldatakse, et X-kromosoomiga seotud hüpofosfateemilise rahhiidi korral on fosfaadi poolt reguleeritud 1-α-hüdroksülaasi aktiivsus häiritud, mis viitab D-vitamiini metaboliidi 1,25(OH)2D3 sünteesi defektile. 1,25(OH)2D3 kontsentratsioon patsientidel ei ole olemasoleva hüpofosfateemia astme jaoks piisavalt madal.

Haigus avaldub enne 2. eluaastat. Kõige iseloomulikumad tunnused on:

• kasvupeetus, kükitamine, suur lihasjõud; jäävhammastel puudub emaili hüpoplaasia, kuid esineb pulbiruumi laienemist; alopeetsia;
• hüpofosfateemia ja hüperfosfatuuria normaalse vere kaltsiumitaseme ja suurenenud alkaalse fosfataasi aktiivsusega;
• jalgade väljendunud deformatsioonid (kõndimise algusega);
• Röntgenuuringul tuvastatavad rahhiidilaadsed muutused luudes - lai diafüüs koos kortikaalse kihi paksenemisega, jäme trabekulaarne muster, osteoporoos, alajäsemete vaguse deformatsioon, skeleti moodustumise aeglustumine; kaltsiumi kogusisaldus skeletis on suurenenud.

Happe-aluse tasakaalu ja plasma elektrolüütide sisalduse häireid ei täheldatud. Paratüreoidhormooni tase veres on normaalne. Anorgaanilise fosfori tase vereseerumis on langenud 0,64 mmol/l ja alla selle (norm on 1,29–2,26 mol/l). Kaltsiumisisaldus vereseerumis on normaalne.

Fosfaatide reabsorptsioon neerudes väheneb 20–30%-ni või vähem, fosfori eritumine uriiniga suureneb 5 g-ni päevas; aluselise fosfataasi aktiivsus on suurenenud (2–4 korda normist). Hüperaminoatsiduuria ja glükosuuria ei ole tüüpilised. Kaltsiumi eritumine ei muutu.

D-vitamiini manustamisele reageerimise põhjal on fosfaatdiabeedil neli kliinilist ja biokeemilist varianti. Esimeses variandis on anorgaaniliste fosfaatide sisalduse suurenemine veres ravi ajal seotud suurenenud reabsorptsiooniga neerutuubulites, teises suureneb fosfaatide reabsorptsioon neerudes ja sooltes, kolmandas toimub suurenenud reabsorptsioon ainult sooltes ja neljandas suureneb tundlikkus D-vitamiini suhtes märkimisväärselt, nii et isegi suhteliselt väikesed D-vitamiini annused põhjustavad joobetunnuseid.

II tüüp – hüpofosfateemilise rahhiidi vorm – on autosomaalselt dominantne, X-kromosoomiga mitteseotud haigus. Haigusele on iseloomulik:

• haiguse algus 1-2 aasta vanuselt;
• jalgade kõverus kõndimise algusega, kuid ilma pikkuse muutuseta, tugev kehaehitus, skeleti deformatsioonid;
• hüpofosfateemia ja hüperfosfatuuria normaalse kaltsiumitaseme ja leelisfosfataasi aktiivsuse mõõduka suurenemisega;
• Radioloogiliselt: kerged rahhiidi tunnused, kuid väljendunud osteomalatsiaga.

Elektrolüütide koostises, happe-aluse tasakaalus, paratüreoidhormooni kontsentratsioonis, vere aminohapete koostises, kreatiniini tasemes ega seerumi jääklämmastiku sisalduses muutusi ei täheldata. Muutused uriinis ei ole tüüpilised.

III tüüp - autosomaalselt retsessiivne sõltuvus D-vitamiinist (hüpokaltseemiline rahhiit, osteomalatsia, hüpofosfateemiline D-vitamiinist sõltuv rahhiit koos aminoatsiduuriaga). Haiguse põhjuseks on neerudes 1,25(OH)2D3 moodustumise rikkumine, mis viib kaltsiumi imendumise häirdumiseni soolestikus ja D-vitamiini otsese toime häirdumiseni spetsiifilistele luuretseptoritele, hüpokaltseemia, hüperaminoatsiduuria, sekundaarse hüperparatüreoidismi, fosfori reabsorptsiooni häire ja hüpofosfateemia tekkeni.

Haigus algab 6 kuu kuni 2 aasta vanuselt. Kõige iseloomulikumad tunnused on:

• erutuvus, hüpotensioon, krambid;
• hüpokaltseemia, hüpofosfateemia, hüperfosfatuuria ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine veres. Samuti on täheldatud paratüreoidhormooni kontsentratsiooni suurenemist plasmas, üldistatud aminoatsiduuriat ja uriini happesuse häiret, mõnikord häiret;
• hiline kõndimise algus, lühike kasv, rasked kiiresti arenevad deformatsioonid, lihasnõrkus, emaili hüpoplaasia, hammaste anomaaliad;
• Röntgenuuringul ilmnevad pikkade toruluude kasvutsoonides rasked rahhiitilised muutused, kortikaalse kihi hõrenemine ja kalduvus osteoporoosile. Happe-aluse tasakaalus ega jääklämmastiku sisalduses muutusi ei ole, kuid l,25(OH)2D3 kontsentratsioon veres on järsult vähenenud.

IV tüüp – D3-vitamiini puudulikkus – pärandub autosomaalselt retsessiivselt või esineb juhuslikult ja mõjutab peamiselt tüdrukuid. Haiguse algust täheldatakse varases lapsepõlves; seda iseloomustavad:

• jalgade kõverus, skeleti deformatsioon, krambid;
• sagedane alopeetsia ja mõnikord hambaanomaaliad;
• Radioloogiliselt tuvastatakse erineva astmega rahhiitilisi muutusi.

Fosfaatdiabeedi diagnoosimine

Üks fosfaatdiabeedi kahtlustamisele viitavaid markereid on D-vitamiini standarddooside (2000–5000 RÜ/päevas) ebaefektiivsus rahhiidi põdeval lapsel. Samal ajal ei ole fosfaatdiabeedi tähistamiseks varem kasutatud termin „D-vitamiiniresistentne rahhiit” päris õige.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Fosfaatdiabeedi laboratoorne diagnostika

Hüpofosfateemilise rahhiidiga patsientidel tuvastatakse hüperfosfatuuria ja hüpofosfateemia. Paratüreoidhormooni sisaldus veres ei muutu või suureneb. Mõnedel patsientidel on tubulaarsete epiteelirakkude tundlikkus paratüreoidhormooni suhtes vähenenud. Mõnikord on alkaalse fosfataasi aktiivsus suurenenud. Hüpokaltseemiat täheldatakse patsientidel, keda ravitakse ebapiisavate fosforipreparaatide annustega.

Fosfaatdiabeedi instrumentaalne diagnostika

Luude röntgenülesvõttel ilmneb lai metafüüsi ehk torukujuliste luude kortikaalse kihi paksenemine. Luude kaltsiumisisaldus on tavaliselt kõrgenenud.

Fosfaatdiabeedi diferentsiaaldiagnoos

Pärilikku fosfaatdiabeeti on vaja eristada D-vitamiini puudulikkusega rahhiidist, mis reageerib hästi komplekssele ravile, de Toni-Debre-Fanconi sündroomist ja kroonilise neerupuudulikkusega osteopaatiast.

Kui fosfaatdiabeedi sümptomid ilmnevad täiskasvanul esmakordselt, tuleks kahtlustada onkogeenset hüpofosfateemilist osteomalatsiat. Seda paraneoplastilise sündroomi varianti täheldatakse paljude kasvajate, sealhulgas nahakasvajate (mitmekordsed düsplastilised nevi) korral.

[ 10 ], [ 11 ]

Fosfaatdiabeedi ravi

Ravi hõlmab fosfaadi suukaudset manustamist annuses 10 mg/kg 4 korda päevas neutraalse fosfaadilahuse või tablettidena. Kuna fosfaat võib põhjustada hüperparatüreoidismi, manustatakse D-vitamiini kaltsitrioolina, alustades annusest 0,005–0,01 mcg/kg suu kaudu üks kord päevas, seejärel säilitusannusena 0,015–0,03 mcg/kg suu kaudu üks kord päevas. Fosfaadi tase tõuseb ja aluselise fosfataasi tase langeb, rahhiidi sümptomid kaovad ja kasvukiirus suureneb. Hüperkaltseemia, hüperkalsiuuria ja nefrokaltsinoos koos neerufunktsiooni langusega võivad ravi raskendada. Onkogeense rahhiidiga täiskasvanud patsientidel toimub dramaatiline paranemine pärast väikerakulise mesenhümaalse kasvaja eemaldamist, mis tekitab humoraalse faktori, mis vähendab fosfaadi reabsorptsiooni neerude proksimaalsetes tuubulites.

Fosfaatdiabeedi ravi on soovitatav alustada fosforipreparaatide (1-2 g/päevas) kasutuselevõtuga ja seejärel jätkata D-vitamiini kasutamisega. See meetod võimaldab saavutada efekti D-vitamiini manustamisega mõõdukates annustes. Selle algannus on 20 000-30 000 RÜ päevas. 4-6 nädala pärast suurendatakse seda 10 000-15 000 RÜ võrra päevas, kuni fosfori tase veres normaliseerub, aluselise fosfataasi aktiivsus väheneb, alajäsemete luude valu kaob ja luukoe struktuur taastub. Kaltsiumi eritumise jälgimine uriiniga (Sulkovichi test) on kohustuslik. Mürgistusnähtude puudumine ja väike kaltsiumi eritumine uriiniga on näidustused D-vitamiini annuse suurendamiseks. Enamasti on D-vitamiini optimaalne annus 100 000-150 000 RÜ/päevas. Näidustatud on D-vitamiini kombinatsioonid difosfonaadiga (ksüdifon) või Albrighti seguga (80 ml segulahust päevas 5 annusena). Skeleti süsteemi raskete deformatsioonide olemasolu on näidustus ortopeediliseks raviks (jäsemete immobiliseerimine).

Fosfaatdiabeedi I ja II vormi puhul on eluks ajaks soodne prognoos. Täiskasvanutel II vormi korral skeleti deformatsioonid praktiliselt puuduvad. Pideva ja elukestva D-vitamiiniravi korral on III ja IV vormi puhul eluks ajaks ja mineraalide ainevahetuse normaliseerumise prognoos soodne.