Rahustid

Rahustid on ravimiklass, mis algselt ühendas peamiselt ärevuse ja unehäirete raviks mõeldud aineid. Nii antipsühhootilise toime puudumine kui ka võime põhjustada ekstrapüramidaalseid häireid psühhofarmakoloogilise aktiivsuse ulatuses oli aluseks nende eraldamisele teistest psühhotroopsetest ravimitest. Keemilise struktuuri poolest on rahusteid esindatud peamiselt bensodiasepiini, glütserooli, trioksübensoehappe derivaadid; asapirooni derivaadid ja mitmed teised keemilised ühendid.

Bensodiasepiini derivaatide toimemehhanism

Bensodiasepiini derivaatide toimemehhanism sai tuntuks 1977. aastal, kui avastati ja kesknärvisüsteemis lokaliseeriti bensodiasepiini retseptorid, mis on otseselt seotud GABA-ga, mis on üks peamisi neurotransmitterisüsteemide inhibiitoreid. Kui GABA seondub oma retseptoritega, avanevad kloriidioonkanalid ja need sisenevad neuronisse, mis moodustab selle resistentsuse ergastusele. GABA on aktiivne peamiselt järgmistes ajuosades: poolkerade ajukoore stellaatsed interneuronid, globus pallidus'e ja substantia nigra striataalsed aferentsed rajad ning väikeaju Purkinje rakud. Bensodiasepiin-trankvilisaatoritel on GABAergiline toime, st nad stimuleerivad selle neurotransmitteri tootmist ja hõlbustavad GABAergilist ülekannet pre- ja postsünaptilisel tasandil.

Bensodiasepiini derivaatide kliinilised toimed

Bensodiasepiini derivaatide kliinilised toimed hõlmavad 6 peamist: rahustav või anksiolüütiline, rahustav, tsentraalne lihasrelaksant, krambivastane või antikonvulsant, hüpnootiline või hüpnootiline, vegetatiivne stabiliseeriv ja 2 valikulist: tüümoanaleptiline, antifoobne. Erinevate bensodiasepiini derivaatide psühhotroopse aktiivsuse spektris esinevate erinevate efektide avaldumisaste ei ole sama, mis moodustab konkreetse ravimi individuaalse profiili.

Bensodiasepiini derivaatide kasutamine on soovitatav ärevusest tingitud kohanemishäirete korral. Nende ravimite kasutamist ei soovitata juhtudel, kui ärevuse raskusaste on madal ega ületa normaalset reaktsiooni stressirohkele olukorrale. Situatsioonilise, ägedalt tekkinud ärevuse ravis eelistatakse madala tugevusega ravimeid, millel on pikk poolväärtusaeg, mis vähendab ravimisõltuvuse ja võõrutusnähtude riski, eriti diasepaami (mitte rohkem kui 30 mg päevas). Kuuri kestus määratakse ärevuse tekkele kaasa aidanud stressiteguriga kokkupuute aja järgi. Somaatilise haiguse kontekstis esineva ärevuse ravis kasutatakse samu ravimeid.

Bensodiasepiini derivaatide kõige ilmekam toime paanikahoogude ravis on täheldatud tingimusel, et nendega ei kaasne patsientide püsivaid olukorra vältimise reaktsioone. Anksiolüütilise toime kiire algus võimaldab paanikahoo täielikult leevendada või seda ennetada, kui ravimit võetakse vahetult enne olukorra seisukohalt olulist sündmust. Arvestades ägenemiste suurt sagedust, määratakse enamikule patsientidest kombineeritud ravi või mitme ravimi kasutamine, mille annused muutuvad ravikuuri jooksul järjest. Vaatamata pika toimeajaga ravimite suhteliselt suuremale ohutusele võib nende terapeutiline annus olla nii suur, et see põhjustab liigset sedatiivset toimet. Paanikahäire struktuuris esinevate depressioonisümptomite korral kasutatakse antidepressante kombineeritud ravis, eelistades selektiivseid serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid.

Üldise ärevushäire ravis, millel on erinevate andmete kohaselt suurem komorbiidsus depressiooniga kui teiste ärevushäiretega, on sihtmärkideks sellised nosoloogiale iseloomulikud ärevuse kliinilised nähtused nagu lihaspinge, autonoomse närvisüsteemi hüperaktiivsus ja suurenenud ärkvelolek. Enamikul selle patoloogia juhtudest kasutatakse bensodiasepiini derivaate koos SSRI-de ja kahetoimeliste antidepressantidega (selektiivsed serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid). Lisaks on nii monoteraapiana bensodiasepiini derivaatidega kui ka kombineeritud kasutamisel efektiivsus ja ohutus pikema poolväärtusajaga ravimite puhul suurem. Seevastu lühikese T1/2-ga tugevate ravimite (näiteks alprasolaami) kasutamisel suureneb ravimsõltuvuse ja ärevuse taastekke risk annuste vaheliste intervallidega. Soovitatav on kasutada 15–30 mg/päevas diasepaami või muud ravimit samaväärses annuses. Reeglina on pikaajaline ravi (6 kuud või rohkem) enamiku patsientide puhul efektiivne ja ohutu, kuigi ravimi annust tuleks vähendada, jälgides ärevussümptomite võimalikku teket.

Bensodiasepiini derivaate ei peeta lihtsate foobiate ravis valikravimiteks kõigil juhtudel, välja arvatud ootusärevuse korral, mille puhul foobiliste stiimulite vastu võitlemiseks saab kasutada diasepaami (10–30 mg/päevas). Selle patoloogia ravi aluseks peaks tõenäoliselt olema käitumuslikult orienteeritud psühhoteraapia.

Obsessiiv-kompulsiivsete häirete ravis on bensodiasepiini derivaadid psühhoteraapiaga kombineeritult vähem efektiivsed kui SSRI-d ja selektiivsed serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid.

Somatoformsed häired, mis esinevad teatud organite isoleeritud düsfunktsioonina, alluvad bensodiasepiini derivaatidega ravile ainult siis, kui võetakse arvesse nende ainete otsest mõju patoloogilise seisundi erinevatele vegetatiivsetele ja algilistele komponentidele. Lisaks on bensodiasepiini derivaatide efektiivsus peamiste vegetatiivsete sümptomite korral oluliselt suurem kui isoleeritud algiliste sümptomite korral.

Vaatamata bensodiasepiini derivaatide laialdasele kliinilisele kasutamisele depressiivsetes seisundites on nende endi antidepressiivne toime madal isegi juhtudel, kui kliinilises pildis on ärevus selgelt nähtav (ärevus-depressiivsed häired). Sellistel patsientidel tuleks bensodiasepiini derivaate kasutada ainult samaaegse ravina antidepressantide toime tugevdamiseks. Teisisõnu, ärevuse ja depressiooni ravi algab antidepressantide kasutamisega ja nende terapeutilise toime avaldumiseks vajaliku perioodi jooksul määratakse lisaks 1-4 nädalat kestev rahustite kuur. Depressiivsete häirete ravis on eriline koht antidepressantidele resistentsetel unetuse korral. Sellistel juhtudel on näidustatud bensodiasepiini derivaatide (diasepaam, fenasepaam keskmistes terapeutilistes annustes) pikem manustamine.

Hüpertüümia ja pinnapealse maania korral aitab bensodiasepiini derivaatide manustamine vähendada maniakaalse afektiga seotud unetust, ärrituvust, viha ja füüsilise ebamugavuse tundeid.

Skisofreenia ravis kasutatakse rahusteid komplekssete psühhotroopsete efektidena abiainetena, mis on mõeldud psühhootilise ärevuse leevendamiseks ja neuroleptilise akatiisia ilmingute vähendamiseks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Bensodiasepiini derivaatide farmakokineetika

Enamik bensodiasepiine imendub suukaudsel manustamisel täielikult, kusjuures nende ühendite maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub mõne tunni jooksul. Bensodiasepiini derivaatide metaboolne muundumine toimub maksas tsütokroomide P450 (CYP) 3A4, 3A7 ja CYP 2C19 toimel. Enamik selle rühma ravimeid (alprasolaam, diasepaam, medasepaam, klordiasepoksiid) moodustavad aktiivseid metaboliite, mis pikendab oluliselt nende poolväärtusaega. Ühendid, mis ei moodusta aktiivseid metaboliite (oksasepaam, lorasepaam), seonduvad kohe glükuroonhappega ja erituvad organismist kiiresti, mis selgitab nende oluliselt paremat talutavust ja väiksemat ravimite koostoimete riski. Poolväärtusaja kestuse põhjal jaotatakse bensodiasepiini derivaadid pika toimeajaga ravimiteks (T1/2 üle 20 tunni): klordiasepoksiid, diasepaam ja medasepaam; kiire toimeajaga (T1/2 alla 5 tunni); keskmise toimeajaga (T1/2 5 kuni 20 tundi); lorasepaam, bromasepaam, oksasepaam jne.

Bensodiasepiinide derivaatide rahustite omadused

Märk	Lühiajalised bensodiasepiini derivaadid	Pika toimeajaga bensodiasepiini derivaadid
Tugevus	Pikk	Madal
Manustamise sagedus päeva jooksul	4 korda päevas (iga 4-6 tunni järel)	2 või 1 kord päevas
Ärevuse ilmnemine annuste vaheliste intervallide vahel	Sagedased	Haruldane
Kumulatsioon	Minimaalne või puudub üldse	Tüüpiline enamiku ravimite puhul
Sedatsioon	Puudub või on kergelt väljendunud	Kerge kuni mõõduka raskusastmega
Ärevuse seisundi taastumine	Sageli	Harva
Sõltuvuse tekkimise oht	Kõrge	Väike
Võõrutusnähtude ajastus	1-3 päeva	4–7 päeva
Võõrutussündroomi kestus	2–5 päeva	8–15 päeva
Võõrutussündroomi raskusaste	Väljendatud	Kerge kuni mõõduka raskusastmega
Paradoksaalse tegevuse tekkimine	Sagedased	Haruldane
Anterograadse amneesia teke	Sageli	Harva
Intramuskulaarne süstimine	Kiire imendumine	Aeglane imendumine
Intravenoosse manustamise tüsistuste oht	Väike	Kõrge jugapritsiga
Aktiivsete metaboliitide olemasolu	Puudub või on minimaalne	Suur hulk

Rahustavate ainete klassifikatsioon

Tabelis on toodud peamised rahustite rühmad, mis on jagatud vastavalt nende toimemehhanismile.

Rahustite klassifikatsioon toimemehhanismi järgi (Voronina Seredenin SV, 2002)

Toimemehhanism	Esindajad
Traditsioonilised anksiolüütikumid
GABAA-bensodiasepiini retseptorikompleksi otsesed agonistid	Bensodiasepiini derivaadid: tegeliku anksiolüütilise toime ülekaaluga (klordiasepoksiid, diasepaam, fenasepaam, oksasepaam, lorasepaam jne); valdavalt hüpnootilise toimega (nitrasepaam, flunitrasepaam); valdavalt krambivastase toimega (klonasepaam)
Erineva toimemehhanismiga ravimid	Erineva struktuuriga preparaadid: mebikar, meprobamaat, benaktitsiin, bensoklidiin jne.
Uued anksiolüütikumid
GABA-bensidiasepiini retseptori osalised agonistid, ained, millel on erinev afiinsus bensodiasepiini retseptori ja GABA retseptori subühikute suhtes	Abekarniil, imidasoliridiinid (allideem, zollidem), imidasobensodiasepiinid (imidazeniil, bretaseniil, flumaseniil), divon, gidazepam
GABA-bensodiasepiini retseptorikompleksi endogeensed regulaatorid (modulaatorid)	Endosepiinide fragmendid (eriti DBI - diasepaami sidumise inhibiitor), beetakarbooli derivaadid (ambokarb, karbatsetaam), nikotiinamiid ja selle analoogid

[ 10 ], [ 11 ]

Mittebensodiasepiinide anksiolüütikumid

Hoolimata asjaolust, et bensodiasepiini derivaadid on uurimisastme ja rakendusala poolest juhtpositsioonil, kasutatakse meditsiinipraktikas ka teisi anksiolüütikume.

Afobasool (INN: morfoinoetüültioetoksübensimidasool) on kodumaine farmakoloogiline ravim anksiolüütikumide rühmast, maailma esimene selektiivne ärevusevastane ravim nebendiasepiini seeriast. Afobasoolil puuduvad bensodiasepiini derivaatide kõrvaltoimed: hüpnosedatiivne toime, lihaslõõgastav toime, mäluhäired jne.

Afobasoolil on aktiveeriva komponendiga anksiolüütiline toime, millega ei kaasne hüpnosedatiivset toimet (afobasooli rahustav toime ilmneb annustes, mis ületavad anksiolüütilise toime ED50 40–50 korda). Ravimil puuduvad lihaseid lõõgastavad omadused, see ei mõjuta negatiivselt mälu ja tähelepanu; ravimisõltuvust ei teki ja võõrutussündroomi ei teki. Ärevuse (ärevus, halvad tunded, hirmud, ärrituvus), pinge (arglikkus, pisaravool, rahutustunne, võimetus lõõgastuda, unetus, hirm) ja seetõttu somaatiliste (lihaste, sensoorsete, kardiovaskulaarsete, hingamisteede, seedetrakti sümptomite), vegetatiivsete (suukuivus, higistamine, pearinglus) ja kognitiivsete (keskendumisraskused, mälu nõrgenemine) häirete vähenemine või kadumine täheldatakse 5–7 päeva pärast afobasooliga ravi. Maksimaalne toime ilmneb 4-nädalase ravi lõpuks ja püsib ravijärgsel perioodil keskmiselt 1–2 nädalat.

Ravim on näidustatud neurootiliste häirete raviks. Eriti soovitatav on Afobazole'i määrata inimestele, kellel on valdavalt asteenilised isiksuseomadused, mis avalduvad ärevuse, umbusalduse, ebakindluse, suurenenud haavatavuse ja emotsionaalse labiilsuse ning emotsionaalsete-stressireaktsioonide kalduvuse näol.

Afobasool ei ole toksiline (LD50 rottidel on 1,1 g ja ED50 0,001 g). Afobasool'i poolväärtusaeg suukaudsel manustamisel on 0,82 tundi, keskmine maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) on 0,130±0,073 μg/ml ja keskmine ravimi retentsiooniaeg (MRT) on 1,60±0,86 tundi. Afobasool jaotub intensiivselt hästi vaskulariseeritud organites. Seda võetakse suu kaudu pärast sööki. Ravimi optimaalne ühekordne annus on 10 mg, päevane annus on 30 mg, jagatuna kolmeks annuseks päeva jooksul. Ravikuuri kestus on 2-4 nädalat. Vajadusel võib annust suurendada 60 mg-ni päevas.

Bensoklidiin pärsib kortikaalsete neuronite ja ajutüve retikulaarse formatsiooni aktiivsust, vähendab vasomotoorse keskuse erutuvust ja parandab ajuvereringlust. Seda ravimit kasutatakse ärevushäirete, sealhulgas ärevus-depressiivsete seisundite (eriti kergete ja ajuvereringe puudulikkusega seotud) raviks. Lisaks määratakse bensoklidiini eakatele patsientidele, kellel on ateroskleroos koos ajukahjustuste, arteriaalse hüpertensiooni ja paroksüsmaalse tahhükardiaga.

Hüdroksüsiin on tsentraalsete M-kolinergiliste retseptorite ja H1-retseptorite blokaator. Väljendunud rahustav ja mõõdukas anksiolüütiline toime on seotud kesknärvisüsteemi mõnede subkortikaalsete struktuuride aktiivsuse pärssimisega. Hüdroksüsiinile on iseloomulik anksiolüütilise toime üsna kiire areng (esimese ravinädala jooksul), amnestilise efekti puudumine. Erinevalt bensodiasepiinidest ei põhjusta hüdroksüsiin pikaajalisel kasutamisel sõltuvust ega sõltuvust ning võõrutus- ega tagasilöögisündroome ei ole täheldatud.

Benaktütsiin on difenüülmetaani derivaat, ravimi anksiolüütiline toime tuleneb tsentraalsete M-kolinergiliste retseptorite pöörduvast blokaadist. Tänu väljendunud mõjule tsentraalsetele kolinergilistele struktuuridele liigitatakse benaktütsiin tsentraalseks antikolinergikuks. Mõju kesknärvisüsteemile avaldub kliiniliselt rahustava toime, antikolinesteraasi ja kolinomimeetikumide krampliku ja toksilise toime pärssimise, barbituraatide ja teiste uinutite, valuvaigistite jne toime tugevnemise kaudu. Praegu, tänu tõhusate rahustite kättesaadavusele, samuti atropiinilaadse toimega seotud soovimatute kõrvaltoimete (suukuivus, tahhükardia, müdriaas jne) tõttu, benaktütsiini praktiliselt anksiolüütikumina ei kasutata.

Kolmanda põlvkonna anksiolüütikumide esindajad on buspiroon, oksümetüületüülpüridiinsuktsinaat (meksidool) jne. Meksidooli anksiolüütiline toime on seotud selle moduleeriva toimega membraanidele, sealhulgas GABA retseptorikompleksile, ja avaldub sünaptilise ülekande paranemises.

Buspiroon on serotoniini retseptorite osaline agonist, millel on kõrge afiinsus serotoniini 5-HT1a retseptorite suhtes. Toimemehhanism ei ole täielikult teada. On teada, et buspiroon vähendab serotoniini sünteesi ja vabanemist, serotonergiliste neuronite aktiivsust, sealhulgas dorsaalses raphe tuumas. Lisaks blokeerib see selektiivselt (antagonistina) pre- ja postsünaptilisi D2-dopamiini retseptoreid (mõõdukas afiinsus) ja suurendab keskaju dopamiini neuronite ergastuskiirust. Mõned andmed näitavad, et buspiroonil on mõju ka teistele neurotransmitterite süsteemidele. See on efektiivne segatüüpi ärevus-depressiivsete seisundite, paanikahäirete jne ravis. Anksiolüütiline toime areneb järk-järgult, ilmneb 7-14 päeva pärast ja saavutab maksimumi 4 nädala pärast. Erinevalt bensodiasepiinidest ei ole buspiroonil rahustavat toimet, see ei mõjuta negatiivselt psühhomotoorseid funktsioone, ei põhjusta tolerantsi, ravimisõltuvust ega võõrutusnähte ega võimenda alkoholi toimet.

Lisaks anksiolüütikumide rühma kuuluvatele ravimitele on ka teiste farmakoloogiliste rühmade ravimitel erineval määral ärevusvastane toime: mõned TNF-adrenoblokaatorid (propranolool, oksprenolool, atsebutolool, timolool jne), alfa-adrenomimeetikumid (klonidiin). Seega on propranolool efektiivne sümpaatilise närvisüsteemi hüperaktiivsusega seotud ärevusseisundite ravis, millega kaasnevad väljendunud somaatilised ja vegetatiivsed sümptomid, klonidiinil on võime vähendada somatovegetatiivseid ilminguid opiaadisõltuvuse võõrutussündroomi korral.

Praegu jätkub intensiivne otsing uute anksiolüütilise toimega ravimite järele, mis on samal ajal ohutumad ja tõhusamad kui olemasolevad ravimid. Bensodiasepiini derivaatide skriiningu eesmärk on leida kõige selektiivsemalt toimivad ravimid, millel on kõige tugevam anksiolüütiline toime ja minimaalsed kõrvaltoimed. Otsingut tehakse ka serotonergilist ülekannet mõjutavate ainete, ergastavate aminohapete antagonistide (glutamaat, aspartaat) jne hulgas.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Rahustavate ainete kõrvaltoimed

Ravi algstaadiumis peetakse kõige olulisemaks toimeks rahustavat toimet, mis kaob iseenesest mõne nädala jooksul anksiolüütilise toime arenedes. Samuti võivad ravimite standarddooside kasutamisel individuaalse tundlikkuse tõttu esineda segasus, ataksia, agitatsioon, ekstaas, mööduv hüpotensioon, pearinglus ja seedetrakti häired.

Vaimne pidurdamatus on bensodiasepiini derivaatide kõige tõsisem kõrvaltoime, mida iseloomustavad vaenulikkus, düsfooria ja kontrolli kaotamine oma tegude üle. Alkoholi juhtiv roll nende tekkes on tõestatud koos bensodiasepiini derivaatidega kasutamisel. Nende häirete esinemissagedus on alla 1%.

Kognitiivseid häireid täheldatakse patsientidel, kes on pikka aega võtnud minimaalseid terapeutilisi bensodiasepiini derivaate. Visuaal-ruumilise tegevuse kvaliteet langeb ja tähelepanu halveneb. Reeglina patsiendid ise seda ei märka.

Rahustavate ainete üledoos

Surmaga lõppenud üledoosi juhtumeid ei ole teatatud. Isegi suurte annuste süstimisel toimub paranemine üsna kiiresti ja ilma raskete tagajärgedeta. Teiste rühmade KNS-i pärssivate ainetega kombineerimisel suurte annuste korral sõltub joobe raskusaste suuremal määral kaasneva aine tüübist ja kogusest kui bensodiasepiini derivaatide kontsentratsioonist veres.

Bensodiasepiini derivaatide väljakirjutamisel pööratakse erilist tähelepanu patsiendi isiksuseomadustele ja käitumisprofiilile, mis aitab vältida nende ravimite kuritarvitamise juhtumeid.

Bensodiasepiinide rahusteid tarvitavate isikute ja nende ravimite mittemeditsiinilistel eesmärkidel tarvitavate isikute omadused

Isikud, kes võtavad bensodiasepiini derivaate terapeutilistel eesmärkidel	Isikud, kes tarvitavad bensodiasepiini derivaate toksikomanilistel eesmärkidel
Sagedamini naised vanuses 50 aastat ja vanemad	Kõige sagedamini mehed vanuses 20–35 aastat
Bensodiasepiini derivaate võetakse vastavalt ettekirjutusele ja konkreetse haiguse korral arsti järelevalve all.	Nad võtavad bensodiasepiini derivaate vastavalt arsti ettekirjutusele või ilma retseptita, kuid mitte konkreetse haiguse korral, vaid määravad iseseisvalt endale ravimeid kunstliku stimulatsiooni eesmärgil.
Tavaliselt võetakse ainult ettenähtud annustes. Võetakse ainult bensodiasepiini derivaate.	Soovitatavate annuste ületamine Tavaliselt kuritarvitatakse mitmeid ravimeid, kusjuures bensodiasepiini derivaate võetakse koos alkoholi, narkootiliste ainetega jne.
Tolerantsus tavaliselt ei teki	Tolerantsus tekib tavaliselt kiiresti ja patsiendid kipuvad soovitud efekti saavutamiseks annust suurendama.
Neid koormab bensodiasepiini derivaatide rahustav toime. Nad võtavad harva diasepaami annustes, mis ületavad 40 mg päevas (või muid samaväärseid ravimeid ja annuseid). Väljendunud võõrutussündroomi tekkimise risk on ebaoluline. Ravimite võtmine ei põhjusta olulisi somaatilisi ega sotsiaalseid probleeme. Nad ei püüa retsepte ebaseaduslikult hankida.	Nad püüavad võimendada bensodiasepiini derivaatide rahustavat toimet. Nad võtavad sageli diasepaami annuses 80–120 mg päevas või rohkem. Neil on sageli raske võõrutussündroom. Narkootikumide tarvitamine põhjustab tervise- ja sotsiaalseid probleeme. Nad hangivad ravimeid ja retsepte sageli ebaseaduslikult.

Võõrutussündroom

Kõik bensodiasepiini derivaadid võivad erineval määral põhjustada võõrutussündroomi. See patoloogiline seisund avaldub tavaliselt mitmesuguste seedetrakti häirete, hüperhidroosi, värinate, krampide, tahhükardia, unisuse, pearingluse, tsefalgia, hüperakuusia ja ärrituvuse kujul.

Mõnel juhul, ravi järsu katkestamise korral, täheldatakse raskeid sümptomeid, nagu raske ja pikaajaline depressioon, ägedalt arenevad psühhootilised seisundid, hallutsinatsioonid, opistotoonus, koreoatetoos, müokloonus, deliiriumid katatoonsete episoodidega jne.

Võõrutussündroom on haruldane, kui bensodiasepiini derivaatidega ravikuur ei ületa 3-4 nädalat. Võõrutusnähtude hulka kuuluvad ka nn interdoosi sümptomid ehk läbimurde sümptomid – sümptomite taastekkimine bensodiasepiini derivaatide annuste vahel (kohandatud Ameerika Psühhiaatrite Assotsiatsiooni andmete põhjal, 1990). Bensodiasepiini derivaatidega ravi lõpetamisel on oluline järgida järgmisi põhisoovitusi.

• Töötada välja selge ravimi terapeutilise kasutamise skeem, et vältida selle kuritarvitamist.
• Oluline on õigesti kaaluda ravi eeliste ja võimalike negatiivsete aspektide tasakaalu.
• Vähendage annust järk-järgult, jälgides hoolikalt võimalikke võõrutusnähte.
• Lahendage alternatiivse ravi küsimus (psühhoteraapia, käitumisteraapia või ravimid).
• Ravijärgimise tugevdamiseks on vaja säilitada patsiendiga suhetes koostöövaim.

Üldine soovitus bensodiasepiini derivaatide päevase annuse vähendamiseks võõrutussündroomi vältimiseks on võimalus vähendada patsiendi võetud annust üsna kiiresti 50% võrra; järgnev vähendamine peaks toimuma aeglasemalt (10–20% uuest annusest iga 4–5 päeva järel).