Neksavar

Nexavar on ravim, mis nõrgendab kasvajarakkude proliferatsiooni.

Ravim sisaldab sorafeniibi komponenti, mis aeglustab mitmete ensüümide toimet kinaasi alamkategooriast. Nende hulka kuuluvad rakusisese kinaasid, samuti need, mis paiknevad rakupinnal (BRAF ja c-CRAF koos FLT-3 ja lisaks KIT koos VEGFR-1, -2 ja -3 ning ka RET koos PDGFR-β-ga). Paljud kinaasid, mille toime on aeglustunud sorafeniibiga, on signaalide liikumised neoplasma rakkudesse ja lisaks nendele angiogeneesi ja apoptoosi protsessidele.

Näidustused Neksavara

Seda kasutatakse tavalise neerurakk-kartsinoomi raviks. Näiteks on ravim ette nähtud haiguse progresseeruva vormi korral isikutel, keda ei aidanud eelnev ravi interferoon-α või IL-2-ga.

Lisaks kasutatakse kartsinoomiks hepatotsellulaarset kartsinoomi (selle patoloogia valikuvahendina).

[1], [2],

Vabastav vorm

Terapeutilise aine vabanemine toimub tablettides - 28 tükki rakupakendis. Kastis - 4 pakki.

Farmakodünaamika

Testimise ajal pärssis sorafeniibi inimestel hepatotsellulaarse kartsinoomi kasvajaid, samuti neerurakk-kartsinoomi ja mõningaid teisi inimese kasvaja ksenotransplantaate eksperimentaalsetes hiirtes, kellel oli tüümust eemaldatud.

Neerurakkude kartsinoomi ja maksa kartsinoomi näitavatel mudelitel on kasvajakoes esineva angiogeneesi vähenemine, samuti neoplasmide rakkude apoptoosi suurenemine. Maksa vähi mudel näitas samuti, et sorafeniibi kasutamisel vähenes neoplasma rakkudele signaalide liikumine.

[3], [4], [5]

Farmakokineetika

Pärast sorafeniibi allaneelamist on biosaadavuse tase ligikaudu 38-49%. Poolväärtusaeg on vahemikus 25-48 tundi.

Sorafeniibi 7-päevase tsükli korduval kasutamisel suureneb kehas olevate ravimite kumulatsioon 2,5-7 korda (võrreldes tableti ühekordse manustamisega). Ravimi pideva kasutamise iganädalase perioodi jooksul saavutatakse sorafeniibi tasakaalu seerumi indikaator (Cmax ja Cmin on väiksem kui 2).

Pärast suukaudset manustamist täheldatakse sorafeniibi Cmax väärtusi 3 tunni pärast. Kui seda kasutatakse koos toiduga, mis sisaldab mõõdukat rasvasisaldust, ei muutu ravimi biosaadavuse indeks peaaegu muutumatuks, kuid rasvase toiduga manustamisel väheneb see 29% (võrreldes tühja kõhuga söömisega).

Rohkem kui 0,4 g osa manustamine põhjustab seerumi Cmax ja AUC mittelineaarse suurenemise (saadud väärtused on lineaarse kineetika puhul oodatust väiksemad).

In vitro katsetes oli sorafeniib 99,5% sünteesitud valguga.

Sorafeniibi oksüdeerumine toimub maksa sees, kasutades elementi CYP3 A4. Sellega kaasneb glükuroniseerimine UGT1 A9 abil. On vaja arvestada, et seedetraktis jaotuvad ravimikonjugaadid bakteriaalse glükuronidaasi efekti all, mille tulemusena konjugeerimata aktiivne komponent absorbeerub uuesti (manustamine koos neomütsiiniga vähendab konjugeerimata elemendi moodustumist seedetraktis, mille tulemuseks on keskmine ravimi biosaadavus 54%).

Pärast ravimi manustamist lahusesse (0,1 g) 14 päeva jooksul, umbes 96% eritunud ainest (77% soolestiku kaudu ja 19% neerude kaudu). Umbes 51% ravimitest eritub muutumatul kujul - ainult soolte kaudu (uriini sees ei täheldata muutumatut komponenti).

[6], [7], [8]

Annustamine ja manustamine

Narkomaaniaravi läbiviimiseks saavad ainult vähivastaste ainete kasutamise kogemusega arstid.

Päeva jooksul tuleb manustada 0,8 g ravimit (2 tabletti mahuga 0,2 g, 2 korda päevas). Sa ei saa seda ravimit rasva sisaldava einega kasutada. Tabletid neelatakse tervelt, samal ajal pigistades seda rohke veega.

Ravitsükli kestus valib arst, võttes arvesse talutavust ja avaldatud meditsiinilist toimet. Kui täheldatakse tugevaid toksilisi tunnuseid, võetakse ravim välja; nõrkade või mõõdukate negatiivsete ilmingute korral vähendage ravimi annust või katkestage ravi mõneks ajaks.

Vajadusel võib annust päevas vähendada 0,4 g-ni, mis on jagatud kaheks otstarbeks.

Võttes arvesse mürgisuse indeksi raskust, muudetakse annust vastavalt järgmistele skeemidele:

• Epidermaalse toksilisuse 1. Aste - ravi jätkub ilma ravimi osa reguleerimata; viiakse läbi sümptomaatiliste ainete täiendav retsept;
• 2. Aste (1. Episood) - ravimite päevane annus on vähenenud 0,4 g-ni ja lisaks on ette nähtud sümptomaatilised meetmed. Pärast 28 päeva möödumist mürgiste tunnuste kadumisest või toksilisuse vähenemisest esimese astme tasemeni, suurendatakse annust 0,8 g-ni, kuna toime puudub, lõpetatakse ravi seni, kuni sümptomid kaovad või nõrgenevad 1. Astmeni. Seejärel taastatakse ravi päevase annusega 0,4 g (28-päevane tsükkel). Toksilisuse või selle esimese astme puudumisel suurendatakse osa 0,8 g-ni;
• 2. Aste (2 / 3rd episood) - osa muudetakse vastavalt esimese episoodi puhul kasutatavale skeemile, kuid kursuse taastamise ajal on määramata ajaks vaja 0,4 g annust;
• 2. Aste (4. Episood) - võttes arvesse patsiendi seisundit ja isiklikku ravivastust, tuleb sorafeniibi manustamine tühistada;
• 3. Aste (1. Episood) - sümptomaatilised toimingud viiakse kohe läbi ja sorafeniibi sissetoomine peatatakse 7 + päeva (kuni toksilisuse tunnused langevad 1. Astmele või kaovad täielikult). Pärast seda ravi taastavad nad 0,4 g annuse kohta (28-päevane tarbimine) ja hiljem, kui toksilisus ei teki enam kui 1. Astmel või ei ilmne üldse, suurendatakse annust 0,8 g-ni;
• 3. Aste (2. Episood) - osa muudetakse esimeses episoodis kasutatud režiimis, kuid ravitsükli taastamise ajal võetakse igapäevane annus 0,4 g määramata aja jooksul;
• 3. Aste (3. Episood) - vajalik on Nexavar-ravi täielik lõpetamine.

Neerukahjustusega või neerupuudulikkuse riskifaktorite esinemist tuleb jälgida selle raviga ravi ajal.

[13], [14], [15]

Kasutamine Neksavara raseduse ajal

Sorafeniibi testimise ajal halvenes loomade reproduktiivsus (sõltumata soost).

Ravimi piisavat testimist raseduse ajal ei ole läbi viidud. Loomadega läbi viidud testidest saadud teave näitas ravimite märkimisväärset reproduktiivtoksilisust - näiteks võib Nexavar rasedatele manustamisel põhjustada loote või loote surma kaasasündinud kõrvalekaldeid.

Testimine rottidega näitas, et sorafeniib ületab platsenta. On võimalik, et ravim inhibeerib loote angiogeneesi protsessi.

Sorafeniibi kasutamisel peate kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid. Võttes arvesse võimalikku riski, ei ole võimalik rasedust ravi ajal kavandada (naised, kes on fertiilses eas, tuleb teavitada ravimite toksilisest mõjust). Usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid tuleb kasutada vähemalt 14 päeva jooksul alates ravimi kasutamise lõpetamisest.

Raseduse ajal määratakse ravim ainult rangete näidustustega; Selle otsuse teeb arst.

Puuduvad andmed ravimi jaotamise kohta koos inimese rinnapiima. Loomkatsetes leiti, et muutumatu sorafeniib ja selle derivaadid erituvad piimaga.

Nexavar'i kasutamisel on vaja imetamine tühistada.

Vastunäidustused

Peamised vastunäidustused:

• tugev tundlikkus, mis on seotud ravimi sorafeniibi või abielementidega;
• Vastuvõtmine patsientidele, kellel on kopsuvähk, kellel on karboplatiin ja paklitakseel.

Selliste rikkumiste korral tuleb olla ettevaatlik:

• südame isheemiatõbi aktiivses faasis või hiljutises ajaloos olemasolev müokardiinfarkt (sellistes rühmades ei uuritud ravimi ohutust; vabatahtlikud näitasid müokardi isheemia riski suurenemist);
• erineva iseloomuga QT-intervalli pikenemine (näiteks sellist indikaatorit mõjutavate ravimite kasutamine, kaasasündinud häire või patoloogia, kus sellised muutused esinevad EKG näidustustes);
• maksa- ja sapiteede funktsiooni häired, mis väljenduvad (kuna sorafeniib eritub peamiselt maksa kaudu; sarnaste häiretega inimestel ei ole katseid läbi viidud).

[9], [10]

Kõrvalmõjud Neksavara

Sorafeniibi kõige tõsisemate kõrvaltoimete hulka kuuluvad: südameatakk või müokardi isheemia, hüpertensiivne kriis, perforatsioon seedetraktis, samuti ravimite poolt põhjustatud hepatiit ja hemorraagiad.

Sageli põhjustas ravimite kasutamine selliste sümptomite ilmnemist nagu väljaheite häired, alopeetsia, epidermaalne lööve ja LPS.

Kliiniliste testide käigus tekkisid järgmised negatiivsed sümptomid:

• nakkusliku või invasiivse vormiga kahjustused: follikuliit või nakkuse põhjustatud tüsistused;
• halvenenud verefunktsioon: neutro, leuko-, trombotsüüt või lümfopeenia, samuti aneemia;
• kesknärvisüsteemi tööga seotud probleemid: depressiivsed episoodid, kõrva helisemine, sensoorne polüneuropaatia ja posteriori ravitav leukoentsefalopaatia;
• südame-veresoonkonna süsteemi kahjustused: CHF, hüpertensiivne kriis, isheemia või müokardiinfarkt, QT-lünga pikenemine ja verejooks (mõjutavad seedetrakti või aju);
• hingamisteede sümptomid: kopsupõletik või kopsupõletik (ka interstitsiaalne), nohu, kõhklikkus või hingamisraskused;
• seedetrakti rikkumised: oksendamine, stomatiit, tooli häired, GERD, düspepsia ja iivelduse tunnused ning lisaks sellele perforatsioon seedetrakti piirkonnas, gastriit, düsfaagia või pankreatiit;
• probleeme maksa- ja sapiteede funktsiooniga: kollatõbi, ravimi hepatiit, hüperbilirubineemia, kolangiit või koletsüstiit;
• ODA süsteemi mõjutavad kahjustused: müalgia, rabdomüolüüs või artralgia;
• urogenitaalsüsteemiga seotud häired: günekomastia, neerupuudulikkus või erektsioonihäired;
• metaboolsed häired: anoreksia, hüpokaltseemia või natriemia, hüpo- või hüpertüreoidism, dehüdratsioon, suurenenud ALT või AST, samuti lipaas amülaasi ja leeliselise fosfataasiga ning lisaks seerumi fosforiväärtuste langus, muutused INR või protrombiini tasemes;
• muud negatiivsed sümptomid: gripilaadsed sümptomid, kehakaalu muutus, suurenenud väsimus, valu erinevates kohtades ja nõrkus;
• allergia sümptomid: anafülaksia, urtikaaria, angioödeem ja epidermaalsed ilmingud (sealhulgas kihelus, ekseem, alopeetsia, LPS, SJS, akne, lamerakkude epidermaalne kartsinoom, erüteem, PET, kiirgusega indutseeritud dermatiit ja leukotsüto-klastiline vaskuliit).

Kui vererõhu väärtused suurenevad, mis on ravile võtmise ajal resistentsed, võib osutuda vajalikuks selle tühistamine. Lisaks võib raske veritsuse ilmnemisel olla vajalik Nexavar'i kasutamise lõpetamine.

[11], [12]

Üleannustamine

Testimine viidi läbi ravimi kasutamisega annuses 0,8 g, 2-kordse annusega päevas. Sellistel juhtudel olid üksikutel patsientidel epidermaalsed sümptomid ja kõhulahtisus. Uuringuid suuremate annuste kasutamisega ei teostatud. Üleannustamise kahtlusega patsiendil on vaja ravi katkestada ja viia läbi sümptomaatiliste ainete kasutamine.

Praegusel hetkel puuduvad andmed sorafenibi mürgistuse puhul spetsiifilise ravi kohta.

[16], [17]

Koostoimed teiste ravimitega

On äärmiselt vajalik manustada ravimit koos dotsetakseeli või irinotekaaniga.

Ained, mis indutseerivad CYP3 A4 toimet, kombineerituna sorafeniibiga, suurendavad selle metaboolseid protsesse ja vähendavad muutumatute elementide seeruminäitajaid. Nexavar'i tuleb väga hoolikalt kombineerida deksametasooni, fenütoiini ja rifampitsiiniga ning lisaks Hypericum'i, fenobarbitaali ja karbamasepiiniga.

Testimisel ei mõjutanud ketokonasool sorafeniibi AUC taset nende kombinatsiooni korral. Koos ravimitega, mis aeglustavad CYP3 A4 aktiivsust, on ravimite farmakokineetika muutuste tõenäosus äärmiselt madal.

Testide ajal ei mõjutanud ravimit varfariini kasutavate inimeste INR tasemele peaaegu mingit mõju, kuid nende ühine manustamine nõuab PTV ja INR väärtuste hoolikat jälgimist.

Ravimi ja karboplatiini kombineerimine paklitakseeliga suurendab nende ainete kokkupuute väärtusi. Sorafeniibi 3-päevase katkestuse korral karboplatiini kasutamise ajal paklitakseeliga ei täheldatud nende ravimite farmakokineetikas olulisi muutusi. Kui paklitakseeli manustatakse koos karboplatiiniga, tuleb Nexavar'i kasutamine katkestada 3 päeva.

Ravim suurendab kapetsitabiini ekspositsiooni taset 15-50% võrra (kuid puudub teave selle toime kliinilise tähtsuse kohta).

Kombinatsioon neomütsiiniga põhjustab sorafeniibi biosaadavuse vähenemise (tänu kokkupuutele ravimite ainevahetusprotsessidega maksa sees soolte ja seedetrakti mikroflooraga).

[18], [19]

Ladustamistingimused

Nexavar'i tuleb hoida väikeste laste suletud kohas tavalistes temperatuurinäitajates.

[20]

Säilitusaeg

Nexavar'i võib kasutada 36 kuu jooksul alates farmaatsiatoote müügist.

Taotlus lastele

Ravimite kasutamine pediaatrias on keelatud.

[21], [22], [23]

Analoogid

Ravimite analoogideks on ained Tayverb, Votrient, Sutent koos Giotrifomi, Sprysel ja Ibranssi koos Tufinlariga ning lisaks sellele Imatero, Tasigna ja Imatinib.

[24], [25], [26], [27]