Alzheimeri tõve põhjused

Alzheimeri tõbe peetakse vanusega seotud dementsuse kõige levinumaks tüübiks: see patoloogia esineb ligikaudu 40% kõigist diagnoositud dementsuse juhtudest. Sada aastat tagasi peeti seda haigust väga haruldaseks. Tänapäeval aga kasvab patsientide arv kiiresti: sedavõrd, et haigust liigitatakse juba epideemilise patoloogia hulka. Ja kõige hullem on see, et Alzheimeri tõve täpseid põhjuseid pole veel kindlaks tehtud. Arstid löövad häirekella, sest ebapiisava teabe puudumine põhjuste kohta ei võimalda peatada haiguse arengut, mis sageli viib patsientide surmani.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Alzheimeri tõve põhjused

Alzheimeri tõve tekke põhjuseid pole teadlased tänaseni täielikult selgitanud. Kesknärvisüsteemi degeneratiivsete reaktsioonide tekkimise ja edasise süvenemise selgitamiseks on esitatud mitmeid oletusi. Kuid ükski olemasolevatest eeldustest ei ole teadusringkondades tunnustatud.

Alzheimeri tõvega kaasnevad aju häired avastatakse diagnoosimise ajal: aga keegi pole veel suutnud kindlaks teha aju struktuuride atroofia tekke ja progresseerumise mehhanisme.

Eksperdid möönavad, et Alzheimeri tõvel pole üks, vaid vähemalt mitu põhjust. Selle tekkes mängivad peamist rolli geneetilised defektid: see kehtib eriti haruldaste haigusvormide kohta, mis hakkavad arenema suhteliselt noores eas (enne 65. eluaastat).

Pärilik Alzheimeri tõbi kandub edasi autosomaalselt dominantsel viisil. Selle ülekandetüübi korral on haiguse esinemise tõenäosus lapsel 50%, harvemini 100%.

Hiljuti suutsid teadlased tuvastada kolm patogeenset geeni, mis toimivad varajase seniilse dementsuse tekkes provokaatoritena. Kõige sagedamini diagnoositakse Alzheimeri tõbi, mille on provotseerinud XIV kromosoomis paikneva geeni muutus. Selline defekt esineb ligikaudu 65% -l selle haigusega patsientidest.

Ligikaudu 4% päriliku Alzheimeri tõve juhtudest on seotud I kromosoomi defektse geeniga. Sellise defekti korral ei teki haigus alati, vaid ainult teatud riskitegurite olemasolul.

[ 6 ]

Arenguteooriad

Viimaste aastakümnete jooksul on teadlased läbi viinud palju uuringuid Alzheimeri tõve põhjuste kohta. Siiski on haiguse täpne põhjus ebaselge. Tänapäeval on spetsialistidel märkimisväärne nimekiri teoreetilistest eeldustest, mis võiksid selgitada Alzheimeri tõve teket. On selgeid tõendeid selle kohta, et patoloogial on heterogeenne päritolu – see tähendab, et mõnel patsiendil on see põhjustatud pärilikkusest, teistel aga muudest põhjustest. Samuti on üldtunnustatud, et haiguse varajane areng (enne 65. eluaastat) on valdavalt seotud päriliku tüübiga. Selliseid pärilikke varajaste variante on aga vaid 10% haigestunute koguarvust.

Mitte nii kaua aega tagasi viisid teadlased läbi järjekordse uuringu, mille käigus õnnestus tuvastada kolm geeni, mis vastutavad Alzheimeri tõve päriliku eelsoodumuse eest. Kui inimesel on see geenide kombinatsioon, siis hinnatakse haiguse tekke riski 100%-ks.

Kuid isegi teadlaste kolossaalne läbimurre molekulaargeneetika valdkonnas ei suutnud vastata küsimusele Alzheimeri tõve tekke kohta enamikul patsientidest.

Milliseid teooriaid pakuvad teadlased Alzheimeri tõve põhjuste küsimusele vastamiseks? Selliseid teooriaid on üle tosina, kuid kolme neist peetakse juhtivateks.

Esimene teooria on „kolinergiline“. See on enamiku Alzheimeri tõve ravimeetodite aluseks. Selle oletuse kohaselt areneb haigus neurotransmitteri, näiteks atsetüülkoliini, vähenenud tootmise tõttu. Hiljuti on see hüpotees saanud hulgaliselt ümberlükkamisi ja kõige olulisem neist on see, et atsetüülkoliini puudust korrigeerivad ravimid ei ole Alzheimeri tõve korral eriti tõhusad. Arvatavasti toimuvad kehas ka muud kolinergilised protsessid – näiteks täispika amüloidi agregatsiooni käivitumine ja selle tulemusena generaliseerunud neuroinflammatsioon.

Peaaegu kolmkümmend aastat tagasi pakkusid teadlased välja teise võimaliku teooria, mida nimetatakse "amüloidi" teooriaks. Selle hüpoteesi kohaselt on Alzheimeri tõve peamine põhjus β-amüloidi akumuleerumine. β-amüloidi moodustumise aluseks olevat valku kodeeriv infokandja lokaliseerub 21. kromosoomis. Mis näitab selle teooria usaldusväärsust? Esiteks asjaolu, et kõigil inimestel, kellel on lisaks 21. kromosoom (Downi sündroom), on 40. eluaastaks Alzheimeri tõvega sarnane patoloogia. Muuhulgas kutsub APOE4 (haiguse põhitegur) esile amüloidi liigse akumuleerumise ajukoes enne haiguse kliiniliste tunnuste avastamist. Isegi transgeensete närilistega tehtud katsetes, kus sünteesiti muteerunud tüüpi APP geen, täheldati nende aju struktuurides amüloidi fibrillaarseid akumuleerumisi. Lisaks täheldati närilistel ka teisi Alzheimeri tõvele iseloomulikke valusaid sümptomeid.

Teadlased on suutnud luua spetsiifilise seerumi, mis puhastab aju struktuure amüloidladestusest. Selle kasutamine ei avaldanud aga Alzheimeri tõve kulgemisele märkimisväärset mõju.

Kolmas põhihüpotees oli tau-teooria. Kui seda oletust uskuda, siis Alzheimeri tõve häirete seeria algab tau-valgu (valk tau, MAPT) struktuurihäirega. Nagu teadlased on väitnud, seonduvad maksimaalselt fosforüleeritud tau-valgu ahelad üksteisega. Selle tulemusena tekivad neuronites neurofibrillaarsed sasipuntrad, mis viib mikrotuubulite integratsiooni häireni ja neuronaalse transpordimehhanismi rikkeni. Need protsessid kutsuvad esile muutused biokeemilises signaaliülekandes ja rakkudevahelises kommunikatsioonis ning viivad seejärel rakusurmani.

Alzheimeri tõve vaimsed põhjused

Mõned eksperdid väidavad, et Alzheimeri tõbi on amüloidvalgu ladestumise tagajärg neuronite ühenduskohtadesse – sünapside sisse. Valguained moodustavad teatud tüüpi ühenduse teiste ainetega, mis näib ühendavat neuronite sisemust ja nende harusid. See protsess kahjustab rakkude normaalset toimimist: neuron kaotab võime impulsse vastu võtta ja edastada.

Mõnede vaimse praktikaga tegelevate spetsialistide oletuste kohaselt on makromolekulide vaheline ühendus pärsitud loogika eest vastutava ajuosa ja lümfisüsteemi vahelises staadiumis. Samaaegselt mälu, intelligentsuse, orientatsiooni ja kõnevõime kaotusega säilib inimesel sotsiaalne kohanemine, muusikaline kuulmine ja tundevõime.

Alzheimeri tõbi ilmneb alati elu teises pooles: see võib tähendada, et side iseendaga kaob või kandub üle füüsilisele tasandile. Patsiendid langevad sõna otseses mõttes lapsepõlve ja täheldatakse ilmset halvenemist.

Lühiajalist mälu mõjutavad kasvavad katkestused viitavad vastutusest eraldumisele lähiümbruse eest. Inimene, kes ei mäleta ja elab väljaspool reaalsust, ei saa esialgu millegi eest vastutada. Meeldejäävate protsesside ebakõla viib selleni, et patsient elab ainult olevikus või suudab ta ühendada mineviku ja oleviku. „Siin ja praegu“ tüüpi elamine võib muutuda lahendamatuks probleemiks ja isegi hirmutavaks. Sama võib öelda ka orientatsiooni järkjärgulise kadumise kohta. Inimene mõistab, et ta pole veel saavutanud oma tõelist eesmärki elus, kuid tee, mida mööda ta peaks liikuma, on kadunud. Ta kaotab oma asukoha tugipunktid, ei tea, kuhu tema tee viib. Kuna rändur ei näe oma teel valgust, kaotab ta ka lootuse.

Tulemuseks on korduv ja pikaajaline depressioon ning usu kaotus tulevikku.

Kuna ka enesekontroll järk-järgult kaob, võivad patsiendid kogeda spontaanseid emotsionaalseid puhanguid – näiteks väikese lapse puhul. Kõik elu jooksul omandatud hariduslikud hetked hävivad. Öösel võib selline inimene ärgata pimedas ja karjuda, et ta ei tea oma nime ega asukohta.

Kõneoskuse kadu võib viidata kõnesoovi puudumisele – lõppude lõpuks ei tekita maailm patsiendis muid tundeid peale hämmelduse.

Depressioon viitab sageli lõõgastumisele, üleskutsele minevikku ja olevikku. Alzheimeri tõvega patsient võib endale luua eufooriatunde ja jääda sellesse pikaks ajaks.

Kuna Alzheimeri tõbi võimendab vanusega seotud degradatsiooninähtusi, näitab see ühiskonna üldist seisundit, mis "annab välja" üha suurema hulga selle haigusega patsiente. Selline tõenäoline Alzheimeri tõve põhjus nagu kaltsifikatsioon võib mõjutada peaaegu kõiki veresooni. Valguladestused tekivad palju varem kui kaltsiumi-, kolesterooli- või lipiidiladestused, seega on vaja sellele tegurile kogu tähelepanu pöörata, usuvad paljud eksperdid.

Alzheimeri tõve surmapõhjused

Viimaste statistikate kohaselt on ligikaudu 60% Alzheimeri tõvega patsientidest eelsoodumus surmale kolme aasta jooksul pärast haiguse algust. Suremuse poolest on Alzheimeri tõbi neljandal kohal pärast südameataki, insulti ja onkoloogiat.

Alzheimeri tõbi algab järk-järgult, peaaegu märkamatult: patsiendid ise märgivad pidevat väsimustunnet ja ajutegevuse aeglustumist. Esimesed märgid ilmnevad umbes 60-65-aastaselt, järk-järgult suurenedes ja süvenedes.

Alzheimeri tõve surma põhjuseks on valdaval enamikul juhtudel ajus asuvate närvikeskuste – elutähtsate organite toimimise eest vastutavate keskuste – puudulikkus. Näiteks võivad patsiendil tekkida seedesüsteemi rasked talitlushäired, ta võib kaotada nn lihasmälu, mis vastutab südamelöögi ja kopsufunktsiooni eest. Selle tagajärjel tekib südameseiskus, kongestiivne kopsupõletik või tekivad muud eluohtlikud tüsistused.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Alzheimeri tõve patogenees

Nagu me juba varem märkisime, puuduvad teadlastel täpsed ja kontrollitud andmed Alzheimeri tõve tegelike põhjuste kohta. Kuid asjaolu, et haiguse kiire areng toimub vanemas eas, võib juba pidada teatud vanusest sõltuvuseks. Vanusega seotud muutusi võib pidada Alzheimeri tõve peamiseks riskiteguriks.

Järgmisi tegureid võib pidada täiesti parandamatuteks:

• vanadus (statistika kohaselt avastatakse Alzheimeri tõbe üle 90-aastastel enam kui 40% juhtudest);
• naissoost suguvõsasse kuulumine;
• varasemad traumaatilised ajukahjustused, sealhulgas kolju kahjustus sünnituse ajal;
• tugev stress;
• sagedane või pikaajaline depressioon;
• nõrk intellektuaalne areng (nt hariduse puudumine );
• Madal vaimne aktiivsus kogu elu jooksul.

Teoreetiliselt korrigeeritavate tegurite hulka kuuluvad:

• hüpertensiooni ja/või ateroskleroosi tõttu liigne surve veresoontele;
• hüperlipideemia;
• kõrge veresuhkur, diabeet;
• hingamisteede või südame isheemiatõbi, mis soodustab pikaajalist hüpoksiat.

Inimene saab vähendada Alzheimeri tõve tekkeriski, kui ta kõrvaldab kõige levinumad riskifaktorid:

• ülekaaluline;
• füüsiline tegevusetus;
• liigne kofeiini tarbimine;
• suitsetamine;
• madal vaimne aktiivsus.

Kahjuks on olemas tõestatud fakt: teadmatus ja kitsarinnaline lähenemine võivad otseselt mõjutada haiguse arengut. Madal intelligentsus, kehv kõnevõime, kitsas silmaring – need on samuti Alzheimeri tõve tõenäolised põhjused.

Alzheimeri tõve patogeneetilised omadused

• Alzheimeri tõve neuropatoloogilised tunnused.

Haiguse algusega täheldatakse närvirakkude kadu, häiritakse sünaptilisi ühendusi ajupoolkerade ajukoores ja üksikutes subkortikaalsetes tsoonides. Neuronite surma korral kahjustatud tsoonid atroofeeruvad, täheldatakse degeneratiivseid protsesse, mis mõjutavad oimusagaraid ja parietaalsagaraid, tsingulaarkoore otsmikuosa piirkonda ja tsingulaarkeerdu.

Amüloidi ladestusi ja neurofibrillaarseid sasipuntraid on mikroskoobi all näha lahkamise ajal. Ladestused ilmnevad amüloidi ja rakuliste elementide kondenseerumisena neuronite sees ja pinnal. Need suurenevad rakkudes, moodustades kiulisi, tihedaid struktuure, mida mõnikord nimetatakse sasipuntrateks. Eakatel inimestel on neid ladestusi sageli ajus, kuid Alzheimeri tõvega patsientidel on neid eriti palju, sageli aju teatud piirkondades (näiteks oimusagarates).

• Alzheimeri tõve biokeemilised omadused.

Teadlased on kindlaks teinud, et Alzheimeri tõbi on proteinopaatia – patoloogia, mis on seotud ebanormaalselt struktureeritud valkude, sealhulgas β-amüloidi ja tau-valgu akumuleerumisega aju struktuurides. Kogunemised moodustuvad väikestest 39–43 aminohappe pikkustest peptiididest: neid nimetatakse β-amüloidideks. Need on osa eelkäijavalgust APP – transmembraansest valgust, mis osaleb närvirakkude arengus ja uuenemises. Alzheimeri tõvega patsientidel läbib APP proteolüüsi seni ebaselgete mehhanismide kaudu, jagunedes peptiidideks. Peptiidist moodustunud β-amüloidi ahelad kleepuvad rakkude vahel kokku, moodustades kompaktsioone – nn seniilseid naastusid.

Teise klassifikatsiooni kohaselt kuulub Alzheimeri tõbi samuti tauopaatiate klassi – haigustesse, mis on seotud tau-valgu vale, ebanormaalse agregatsiooniga. Igal närvirakul on rakuline skelett, mis koosneb osaliselt mikrotorudest. Need torud toimivad omamoodi toitainete ja muude ainete juhisena: nad ühendavad raku keskpunkti selle perifeeriaga. Tau-valk hoiab koos mõnede teiste valkudega ühendust mikrotorudega – näiteks on see nende stabilisaator pärast fosforüülimisreaktsiooni. Alzheimeri tõbe iseloomustab liigne, maksimaalne fosforüülimine, mis viib valguahelate liimimiseni. See omakorda häirib transpordimehhanismi närvirakus.

• Alzheimeri tõve patoloogilised omadused.

Puuduvad andmed selle kohta, kuidas amüloidpeptiidide tootmise häirimise ja edasise akumuleerumise mehhanism viib Alzheimeri tõvele iseloomulike patoloogiliste muutusteni. Amüloidi akumuleerumist peeti närvirakkude degeneratiivse protsessi peamiseks lüliks. Võimalik, et akumuleerumine häirib kaltsiumiioonide homöostaasi, mis viib apoptoosini. Samal ajal avastati, et amüloid akumuleerub mitokondritesse, blokeerides üksikute ensüümide funktsiooni.

Põletikulised reaktsioonid ja tsütokiinid on tõenäoliselt patofüsioloogiliselt väga olulised. Põletikulise protsessiga kaasneb paratamatu koekahjustus, kuid Alzheimeri tõve käigus mängib see teisejärgulist rolli või on immuunvastuse näitaja.

• Alzheimeri tõve geneetilised tunnused.

Alzheimeri tõve varajase arengu (enne 65. eluaastat) eest vastutavad kolm geeni on kindlaks tehtud. Võtmerolli peetakse APOE-ks, kuigi mitte kõik haigusjuhud ei ole selle geeniga seotud.

Vähem kui 10% varajase algusega haigustest on seotud perekondlike mutatsioonidega. Muutusi on leitud geenides APP, PSEN1 ja PSEN2, mis kiirendavad peamiselt väikese valgu abeta42 vabanemist, mis on amüloidladestuste peamine koostisosa.

Tuvastatud geenid ei näita eelsoodumust, kuid suurendavad osaliselt riski. Kõige levinumaks geneetiliseks teguriks peetakse perekondlikku alleeli E4, mis on seotud APOE geeniga. Ligi 50% haiguse arengu juhtudest on seotud sellega.

Teadlased usuvad üksmeelselt, et Alzheimeri tõve tekkega on seotud ka teised geenid, millel on erinev tõenäosusaste. Praegu on spetsialistid analüüsinud umbes neljasada geeni. Näiteks on üks avastatud RELN-i variatsioonidest seotud Alzheimeri tõve tekkega naispatsientidel.