Zilt

Zilt on tromboosivastane ravim, mis kuulub trombotsüütidevastaste ainete rühma.

Näidustused Zilta

Seda kasutatakse aterotrombootiliste sümptomite esinemise ennetamiseks inimestel:

• need, kellel on olnud müokardiinfarkt (ravi tuleb alustada mõne päeva kuni 35 päeva jooksul pärast selle tekkimist);
• need, kes on põdenud isheemilist insulti (kursust tuleb alustada 7 päeva jooksul, kuid mitte hiljem kui kuus kuud pärast selle tekkimist);
• kellel diagnoositi perifeersete arterite piirkonnas patoloogia (arteriaalne kahjustus, samuti jalgade veresoonte aterotromboos).

Ennetuseks ka ACS-iga inimestele:

• ilma ST-segmendi elevatsioonita (ebastabiilse stenokardia või müokardiinfarkti tekke korral ilma Q-laine esinemiseta). Sellesse kategooriasse kuuluvad ka isikud, kellele on perkutaanse koronaarangioplastika ajal paigaldatud stent; koos aspiriiniga;
• Ägeda müokardiinfarkti korral, kui ST-segmendi tase on suurenenud - koos aspiriiniga; inimesed, kes saavad ravi standardsete ravimitega ja kes vajavad trombolüütilist ravi.

Ravimit kasutatakse ka trombemboolsete ja aterotrombootiliste ilmingute ennetamiseks kodade virvenduse ajal.

Ülaltoodud eesmärgil määratakse klopidogreel koos aspiriiniga kodade virvendusega inimestele, kellel on vähemalt üks veresoonkonnahaiguste riskitegur. Lisaks on sellistel inimestel füllokinooni antagonistide kasutamise vastunäidustused ja samal ajal on neil madal verejooksu risk.

Vabastav vorm

Saadaval tablettidena, 7 tükki blisterpakendis. Eraldi pakendis - 4 sellist blisterpakendit.

Farmakodünaamika

Aine klopidogreel inhibeerib selektiivselt ADP sünteesi protsessi trombotsüütidel paikneva retseptoriga, samuti GP IIb/IIIa kompleksi järgnevat aktivatsiooni (ADP toime tulemusena), pärssides seeläbi trombotsüütide agregatsiooni võimalust.

Trombotsüütide agregatsiooni protsessi aktiivse inhibiitori saamiseks on vajalik aine klopidogreeli biotransformatsioon. See komponent pärsib ka teiste agonistide põhjustatud trombotsüütide agregatsiooni, blokeerides trombotsüütide aktiivsuse suurenemist vabanenud ADP elemendi mõjul. Ravimi aktiivse komponendi pöördumatu seondumine trombotsüütide ADP retseptoritega toimub. Selle tulemusena kahjustuvad klopidogreeliga kokku puutunud trombotsüüdid enne oma elutsükli lõppu. Samal ajal toimub trombotsüütide normaalse funktsiooni taastumine kiirusega, mis sarnaneb trombotsüütide uuenemise kiirusele.

Alates ravimi korduvate päevaste annuste (75 mg) kasutamise esimesest päevast on ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni märgatav pärssimine. See efekt suureneb järk-järgult ja stabiliseerub seejärel 3-7 päeva jooksul. Tasakaaluseisundis on agregatsiooniprotsessi pärssimise keskmine kiirus 75 mg päevase annuse mõjul 40-60% vahemikus. Veritsusaeg ja trombotsüütide agregatsioon naasevad oma algväärtustele keskmiselt 5 päeva pärast ravi lõppu.

Farmakokineetika

Pärast Zilti korduvat suukaudset manustamist ööpäevases annuses 75 mg imendub klopidogreel kiiresti. Muutumatul kujul ravimi maksimaalne plasmakontsentratsioon (ligikaudu 2,2–2,5 ng/ml pärast ühekordset 75 mg suukaudset annust) saabub ligikaudu 45 minutit pärast manustamist. Imendumise määr on vähemalt 50%, lähtudes uriiniga eritunud ravimi lagunemisproduktide tasemest.

Klopidogreel koos inaktiivse peamise laguproduktiga ringleb vereringes. Nad sünteesitakse pöörduvalt (in vitro) plasmavalkudega - vastavalt 98% ja 94%. See suhe jääb in vitro toime ajal küllastumatuks laias kontsentratsioonide vahemikus.

Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. Nii in vitro kui ka in vivo on ainel kaks peamist metaboolset rada: üks on vahendatud esteraaside poolt ja põhjustab hüdrolüüsi, mille tulemusel moodustub inaktiivse karboksüülhappe derivaat (see moodustab 85% kõigist ringlevatest plasma lagunemisproduktidest). Teine rada on toime hemoproteiini P450 süsteemi ensüümide osalusel. Esialgu muundatakse klopidogreel vaheühendiks lagunemisproduktiks: 2-okso-klopidogreel. Edasise metabolismi käigus muundatakse see element tiooli derivaadiks, mis on aktiivne lagunemisprodukt. In vitro vahendavad seda metaboolset rada ensüümid CYP3A4 koos CYP2C19-ga ja CYP1A2 koos CYP2B6-ga. In vitro eraldatud tiooli derivaat sünteesitakse pöördumatult ja üsna kiiresti trombotsüütidel paiknevate retseptoritega, takistades nende agregatsiooni.

Pärast Zilti ühekordse annuse (75 mg) suukaudset manustamist on aktiivse komponendi poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise vereringes ringleva laguprodukti poolväärtusaeg on 8 tundi (ühekordsel või korduval manustamisel).

Kui suu kaudu manustatakse 14C-indeksiga ravimi annust, eritub ligikaudu 50% ainest uriiniga ja veel 46% väljaheitega 120 tunni jooksul pärast manustamist.

[ 1 ]

Annustamine ja manustamine

Klopidogreeli võetakse üks kord päevas annuses 75 mg, olenemata toidu tarbimisest.

ACS-iga inimestele:

• ST-segmendi elevatsiooni puudumisel alustatakse ravi ühekordse 300 mg löökannusega, millele järgneb 75 mg üks kord päevas (kombinatsioonis aspiriiniga annuses 75–325 mg päevas). Kuna aspiriini kasutamine suuremates annustes suurendab verejooksu tõenäosust, ei tohiks selle annustamisel ületada 100 mg. Ravi optimaalse kestuse kohta andmed puuduvad. Kliiniliste testide tulemused näitavad, et kõige sobivam raviskeem on selline, mille kestus ei ületa 1 aastat. Ravimi maksimaalne toime ilmneb pärast 3-kuulist ravi;
• Ägeda müokardiinfarktiga patsiendid, kelle puhul täheldatakse ST-segmendi suurenemist: on vaja võtta ravimit 75 mg üks kord päevas, alustades küllastusannusest 300 mg, kombinatsioonis aspiriini ja trombolüütikumidega või ilma nendeta. Samal ajal peaksid üle 75-aastased isikud alustama ravi ilma küllastusannuseta. Kompleksne ravi tuleb alustada niipea kui võimalik pärast häire sümptomite ilmnemist ja jätkata vähemalt 1 kuu. Selles patsientide kategoorias ei ole Zilti ja aspiriini kombinatsiooni kasutamise eeliseid kauem kui 4 nädalat uuritud.

Kodade virvendusega inimesed peavad ravimit võtma 75 mg üks kord päevas. Koos ravimiga kasutatakse ka aspiriini (päevases annuses 75–100 mg).

Kui annus jääb vahele:

• kui ravimi tavapärasest võtmise ajast on möödunud vähem kui 12 tundi, tuleb vahelejäänud annus kohe võtta ja järgmine annus võtta tavapärasel ajal;
• Kui möödunud on rohkem kui 12 tundi, peab patsient võtma järgmise tableti tavapärasel ajal. Annuse kahekordistamine vahelejäänud tableti kompenseerimiseks on keelatud.

[ 3 ]

Kasutamine Zilta raseduse ajal

Kuna klopidogreeli mõju kohta rasedatele naistele andmed puuduvad, on ravim sel perioodil vastunäidustatud.

Samuti puudub teave klopidogreeli eritumise kohta rinnapiima, seetõttu tuleb ravimi kasutamise ajal rinnaga toitmine lõpetada.

Zilti negatiivset mõju laboriloomade viljakusele ei tuvastatud.

Vastunäidustused

Vastunäidustuste hulgas:

• ülitundlikkus ravimi toimeaine või selle teiste abiainete suhtes;
• raske maksafunktsiooni häire;
• äge verejooks (näiteks koljusisene hemorraagia või haavand);
• Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta lapsepõlves või noorukieas.

Kõrvalmõjud Zilta

Ravimi kasutamine võib põhjustada teatud kõrvaltoimete ilmnemist:

• lümfi- ja süsteemse verevoolu häired: leukopeenia, neutropeenia (sh rasked vormid), granulotsüto-, pantsüto- või trombotsütopeenia (ka raske) ja eosinofiilia teke. Lisaks võib täheldada trombotsütopeenilist trombotsütopeeniat (TTP), aneemiat (nii normaalset kui ka aplastilist), agranulotsütoosi ja omandatud hemofiiliat;
• immuunmanifestatsioonid: seerumtõve teke, samuti anafülaktoidsed sümptomid. Samuti võib tekkida tienopüridiinide (nt prasugreeli või tiklopidiini) vaheline risttalumatus;
• vaimsed häired: segasustunne, samuti hallutsinatsioonide ilmnemine;
• närvisüsteemi reaktsioonid: koljusisene verejooks (mõnikord surmaga lõppev), paresteesia, pearinglus, maitsetundlikkuse häired ja peavalud;
• nägemisorganite probleemid: silmade hemorraagia (konjunktiivis, samuti võrkkesta või silma hemorraagia);
• ilmingud veresoonte süsteemis: tugev hemorraagia, vaskuliidi ilmnemine, hematoom, kirurgilise haava verejooks, samuti vererõhu langus;
• hingamissüsteemi, rinnaku ja mediastiinumi häired: ninaverejooks, samuti verejooks hingamisteede piirkonnas (kopsude verejooks, samuti hemoptüüs), bronhide spasmid, fibroosne alveoliit ja eosinofiilne kopsupõletik;
• Seedetrakti ilmingud: verejooks selles piirkonnas, kõhuvalu, kõhulahtisus, düspeptilised ilmingud, gastriit, puhitus, samuti oksendamine ja haavandiline patoloogia maos või kaksteistsõrmiksooles. Lisaks tekivad iiveldus, retroperitoneaalsed verejooksud, seedetrakti ja retroperitoneaalsed verejooksud (surmaga lõppevad), samuti stomatiit ja pankreatiit koos koliidiga (see hõlmab ka lümfotsütaarset või haavandilist vormi);
• sapiteede ja maksa ilmingud: äge maksafunktsiooni häire, hepatiit, samuti funktsionaalsete maksaparameetrite ebanormaalsed tasemed;
• nahaaluse kihi ja naha ilmingud: lööbed, nahaalune hemorraagia, sügelus, purpura ja bulloosne dermatiit (TEN, multiformne erüteem ja Stevens-Johnsoni sündroom). Lisaks tekivad Quincke ödeem, erüteemiline lööve, urtikaaria, ravimitalumatuse sündroom, ravimilaadne lööve, millega kaasneb eosinofiilia, samuti üldised sümptomid (nn DRESS-sündroom) ja lame lihhen või ekseem;
• sidekoe ja luustruktuur koos lihastega: müalgia, hemartroosi, artralgia või artriidi teke;
• kuseteede ja neerude häired: glomerulonefriidi või hematuuria teke, samuti kreatiniini taseme tõus;
• süsteemsed häired: palavikuga seisund;
• instrumentaalsete ja laboratoorsete testide tulemuste muutused: trombotsüütide arvu vähenemine neutrofiilidega, samuti veritsusaja pikenemine.

[ 2 ]

Üleannustamine

Üleannustamise tagajärjel võib verejooksu periood pikeneda koos tüsistuste edasise arenguga.

Ravi eesmärk on kõrvaldada häire ilmingud. Ravimil puudub vastumürk. Kui on vaja pikaleveninud verejooksu kohest korrigeerimist, saab ravimi toime kõrvaldada trombotsüütide massi transfusiooniga.

Koostoimed teiste ravimitega

Suukaudsed antikoagulandid.

Nende ravimite kombineerimine ei ole soovitatav, kuna selline kombinatsioon võib esile kutsuda verejooksu intensiivsuse suurenemise. Kuigi klopidogreeli kasutamine päevases annuses 75 mg ei mõjuta S-varfariini farmakokineetikat ega INR-i inimestel, keda ravitakse varfariiniga pikka aega, suurendab nende ravimite kombineeritud kasutamine verejooksu tõenäosust hemostaasi protsessile avalduva sõltumatu mõju tõttu.

Ravimid, mis inhibeerivad glükoproteiini IIb/IIIa aktiivsust.

Klopidogreeli tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on suurenenud verejooksu risk operatsiooni, trauma või muude haiguste tõttu, koos glükoproteiin IIb/IIIa inhibeerivate ainetega.

Aspiriin.

Aspiriin ei mõjuta klopidogreeli poolt põhjustatud ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni, kuid klopidogreel võimendab aspiriini toimet kollageeni poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioonile. Kuigi 500 mg aspiriini kombineeritud kasutamine kaks korda päevas esimesel päeval ei põhjustanud veritsusaja olulist pikenemist, mida klopidogreeli kasutamine pikendab. Kuna aspiriin ja klopidogreel võivad omavahel suhelda, suurendades verejooksu tõenäosust, tuleb nende ravimite kombineeritud kasutamisel olla ettevaatlik. Kuid on andmeid Zilti paralleelse kasutamise kohta aspiriiniga kuni 12 kuu jooksul.

Hepariin.

Kuna ravimite koostoime hepariiniga suurendab verejooksu tõenäosust, tuleb neid ravimeid kombineerida ettevaatusega.

Trombolüütilised ravimid.

Ägeda müokardiinfarktiga inimestel hinnati klopidogreeli, hepariini ja fibriinspetsiifiliste või mittefibriinspetsiifiliste trombolüütikumide kombineeritud kasutamise ohutust. Ravimitega seotud verejooksude esinemissagedus oli sarnane trombolüütikumide ja aspiriini kombineeritud kasutamisele hepariiniga.

MSPVA-d.

Ravimi kombineerimine naprokseeniga suurendab seedetraktis varjatud verejooksu esinemissagedust. Siiski pole veel võimalik kindlaks teha, kas seedetrakti verejooksu tõenäosus suureneb mõne MSPVA-ga. Sel põhjusel tuleb ravimi kombineerimisel MSPVA-dega (see hõlmab ka COX-2 inhibiitoreid) olla ettevaatlik.

Kombinatsioon teiste ravimitega.

Kuna klopidogreel muundub aktiivseks laguproduktiks ja see toimub osaliselt CYP2C19 elemendi toimel, siis selle ensüümi aktiivsust vähendavate ravimite kasutamine vähendab tõenäoliselt ka metaboliidi plasmakontsentratsiooni. Sellise toime vältimiseks on vaja vältida ravimi samaaegset kasutamist tugevate või mõõdukate CYP2C19 elemendi inhibiitoritega.

CYP2C19 efektiivsust vähendavate ravimite hulka kuuluvad esomeprasool, vorikonasool koos omeprasooliga, fluoksetiin, flukonasool koos fluvoksamiiniga, samuti tiklopidiin koos moklobemiidiga, tsimetidiin koos kloramfenikooliga, tsiprofloksatsiin ja okskarbasepiin koos karbamasepiiniga.

PPI-ravimid.

Omeprasooli ühekordne päevane annus 80 mg koos klopidogreeliga või nende ravimite võtmisel 12 tunni jooksul vähenes aktiivse lagunemisprodukti tase 45% (küllastusannuse korral) ja 40% (säilitusannuse korral). Sellise vähenemise taustal vähenes ka trombotsüütide agregatsiooni pärssimine - 39% (küllastusannuse korral) ja 21% (säilitusannuse korral). Võib eeldada, et ravimil on sarnane koostoime esomeprasooliga. Seetõttu ei ole ülaltoodud ravimite võtmine koos soovitatav.

Lansoprasooli või pantoprasooliga kombineerimisel täheldati metaboliidi taseme vähem märgatavat langust veres. Zilti ja pantoprasooli kombineerimine on täiesti võimalik.

Kombineeritud ravi teiste ravimitega.

Antatsiidid ei mõjuta klopidogreeli imendumise astet. Aine karboksüülrühma lagunemissaadused on võimelised pärssima hemoproteiin P450 2C9 aktiivsust. Selle tulemusena võib suureneda järgmiste ravimite plasmakontsentratsioon: tolbutamiid, fenütoiin, samuti MSPVA-d, mis metaboliseeruvad hemoproteiin P450 2C9 osalusel. Tolbutamiidi ja fenütoiini on lubatud kombineerida klopidogreeliga.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ladustamistingimused

Zilti tuleb hoida niiskuse ja päikesevalguse eest kaitstud kohas ning väikelastele kättesaamatus kohas.

[ 9 ], [ 10 ]

Erijuhised

Arvustused

Zilti peetakse väga tõhusaks ravimiks. Selle eeliseks peetakse ka üsna madalat hinda (võrreldes teiste analoogidega). Arvustused näitavad, et ravim on väga efektiivne nii stendi paigaldamise kui ka südameinfarkti järgsel kasutamisel. Märgitakse tervise paranemist, stenokardiahoogude ja arterite veenides tromboosi kadumist.

Puuduste hulgas on see, et üksikud patsiendid teatavad kõrvaltoimete tekkest( näiteks raske õhupuudus ja urtikaaria).Kuid ravi jätkamisel kaovad need negatiivsed ilmingud lühikese aja jooksul iseenesest.

[ 11 ], [ 12 ]

Säilitusaeg

Zilti võib kasutada 3 aasta jooksul alates ravimi valmistamise kuupäevast.