Binokrit

Oma immunoloogiliste ja bioloogiliste omaduste poolest on Binocrit võrreldav inimese loodusliku erütropoetiiniga (hormoon, mis stimuleerib erütropoeesi protsesside arengut - punaste vereliblede tootmist). Normaalse tervise korral sünteesivad erütropoetiini neerud (90%) ja maks (10%). Ravim aitab stabiliseerida hematokriti ja hemoglobiini taset ning vähendab või kõrvaldab aneemia tagajärjel tekkivad sümptomid.

Ravimi toimeaine on α-epoetiin.

[ 1 ], [ 2 ]

Näidustused Binokrit

Seda kasutatakse järgmistes olukordades:

• KNV-ga seotud aneemia (samuti KNV-i põhjustatud aneemia hemodialüüsi (lastel ja täiskasvanutel) või peritoneaaldialüüsi (täiskasvanutel) saavatel isikutel);
• raske neerude etioloogiaga aneemia, mille korral tekivad kliinilised tunnused (neerupuudulikkusega täiskasvanutel, kes ei läbi hemodialüüsi);
• aneemia, kui on vaja vähendada vereülekande vajadust täiskasvanutel, kes saavad keemiaravi pahaloomulise lümfoomi, hulgimüeloomi või soliidtuumorite raviks. Lisaks inimestel, kellel on suurenenud tüsistuste risk vereülekande ajal seoses raske üldise seisundiga;
• vereülekande terapeutilise efektiivsuse suurendamiseks enne operatsiooni vere kogumise ajal isikutel, kelle hematokriti väärtused on 33–39% (vere kogumise lihtsustamiseks ja allogeensete vereülekannetega seotud riski vähendamiseks, kui verevajadus on suurem kui maht, mida saab autoloogse kogumisega koguda ilma α-epoetiini täiendava manustamiseta);
• mõõdukas aneemia (hemoglobiini väärtustega 100–130 g/l), ka ilma rauapuuduseta, kui on oodata verekaotust ja lisaks sellele operatsioonide ajal, mis nõuavad märkimisväärses koguses vereülekannet;
• rauapuuduseta täiskasvanutel allogeense vereülekande ajal tekkivate tüsistuste tõenäosuse vähendamiseks enne plaanilise ortopeedilise protseduuri tegemist (suure tüsistuste tõenäosusega vereülekande ajal);
• aneemia HIV-positiivsetel inimestel, kes võtavad zidovudiini (loomuliku erütropoetiini tase alla 500 RÜ/ml).

[ 3 ]

Vabastav vorm

Ravim vabaneb süstelahuse kujul süstla sees (mahud 2000, 4000 või 20000 RÜ).

[ 4 ], [ 5 ]

Farmakodünaamika

Erütropoetiin on glükoproteiin, mis on vajalik erütropoeesi protsesside stimuleerimiseks ning samal ajal aktiveerib mitoosi protsesse ja erütrotsüütide moodustumist erütrotsüütide eellasrakkudest. EPO molekulmass on ligikaudu 32–40 tuhat daltonit. Valkudest koosneva fraktsiooni maht moodustab ligikaudu 58% molekulmassist; see koosneb 165 aminohappest. 4 süsivesinikahela valgu süntees toimub 3 N-glükosiid- ja 1 O-glükosiidühendi kaudu. Geenitehnoloogiliste protsesside abil saadud α-epoetiin on puhastatud glükoproteiin. Aine süsivesikute ja aminohapete koostis on sarnane aneemiaga inimeste uriinist erituva loodusliku erütropoetiiniga.

Binocritil on kõrgeimad puhastusastmed, mis vastavad praegustele tehnoloogilistele võimalustele. Näiteks ravimi toimeaine kvantitatiivsel testimisel on võimatu määrata isegi minimaalset arvu rakuliine, mille kaudu ravimit toodetakse.

α-epoetiini bioaktiivsust kinnitavad in vivo testid (mis viidi läbi rottidel (terved ja aneemilised) ning ka polütsüteemiaga hiirtel). Pärast α-epoetiini kasutamist suurenevad retikulotsüütide ja erütrotsüütide maht, samuti hemoglobiini tase ja Fe 59 imendumise kiirus.

In vitro testid α-epoetiini komponendiga inkubeerimise ajal näitasid 3H-tümidiini elemendi inkorporeerimise võimendumist hiirte (erütroidtuumaliste) põrnarakkudesse. Inimese luuüdi rakukultuuri testid näitasid, et α-epoetiin soodustab erütropoeesi spetsiifilist stimuleerimist, mõjutamata leukopoeesi protsesse. Erütropoetiini tsütotoksilist aktiivsust inimese luuüdi rakkude suhtes ei registreeritud.

Erütropoetiin toimib kasvufaktorina, stimuleerides peamiselt punaste vereliblede moodustumist. Erütropoetiiniga seotud lõpp-punkte võib leida mitmesuguste kasvajarakkude pinnalt.

α-epoetiini kasutamine viib hematokriti taseme tõusuni koos hemoglobiini ja seerumi Fe-ga ning aitab lisaks parandada kudede verevarustust ja südamefunktsiooni. α-epoetiin on kõige efektiivsem kroonilise neerupuudulikkusega seotud aneemia korral ja samal ajal aneemia korral, mis esineb inimestel, kellel on mitmed süsteemsed patoloogiad ja pahaloomulised kasvajad.

[ 6 ]

Farmakokineetika

Intravenoossed süstid.

α-epoetiini poolväärtusaeg pärast korduvat manustamist on vabatahtlikel ligikaudu 4 tundi ja kroonilise neerupuudulikkusega inimestel ligikaudu 5 tundi. α-epoetiini poolväärtusaeg lapsel on ligikaudu 6 tundi.

Subkutaansed süstid.

Pärast subkutaanset manustamist on α-epoetiini plasmakontsentratsioon palju madalam kui pärast intravenoosset süstimist.

α-epoetiini TСmax väärtuste saavutamiseks vereplasmas kulub 12–18 tundi. Pärast subkutaanset süstimist on komponendi Cmax väärtused vaid 1/20 intravenoosse süstimise järgsetest väärtustest.

Ravim ei ole võimeline akumuleeruma – α-epoetiini plasmakontsentratsioon 24 tundi pärast esimest süsti on sarnane väärtustega, mida täheldati 24 tundi pärast viimast süsti.

Pärast subkutaanset süstimist ei ole α-epoetiini poolväärtusaega lihtne määrata, kuid see on ligikaudu 24 tundi. α-epoetiini biosaadavus pärast subkutaanset süstimist on palju madalam kui pärast intravenoosset süstimist ja on ligikaudu 20%.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Annustamine ja manustamine

Ravimit tuleb manustada subkutaanselt või intravenoosselt.

Teraapia viiakse läbi meditsiinispetsialisti järelevalve all, kellel on vajalik kogemus ja kvalifikatsioon ravida isikuid, kellele on välja kirjutatud erütropoeesi protsesse stimuleerivad ained.

Portsjonite suurused.

Sümptomaatiline aneemia CRF-i korral: ravimit tuleb manustada intravenoosselt. Kuna aneemia kliinilised tunnused koos jääknähtudega võivad patsiendi soost ja vanusest ning koos sellega ka patoloogia üldise raskusastmega oluliselt erineda, hinnatakse iga inimese seisundit individuaalselt.

Täiskasvanu hemoglobiinisisalduse sihtväärtus on 10–12 g/dl ja lapsel 9,5–11 g/dl.

Hemoglobiinisisalduse pikaajaline tõstmine üle 12 g/dl on keelatud. Kui hemoglobiinisisaldus tõuseb kuu jooksul üle 2 g/dl või kui 12 g/dl piir püsib pikka aega, tuleb Binocriti annust vähendada 25%. Kui hemoglobiinisisaldus on üle 13 g/dl, tuleb ravi katkestada, kuni hemoglobiinisisaldus langeb 12 g/dl-ni. Pärast seda jätkatakse ravi, vähendades algannust 25%.

Individuaalse varieeruvuse tõttu võib hemoglobiini tase olla madalam või kõrgem kui nõutav sihttase.

Teraapia viiakse läbi nii, et minimaalselt efektiivsete ravimiannuste kasutamine võimaldab hemoglobiinitaseme ja patoloogia kliiniliste tunnuste vajalikku kontrolli.

Enne ravi alustamist või juba selle ajal on vaja jälgida plasma Fe väärtusi ja vajadusel määrata täiendavaid (raudpreparaate).

Täiskasvanud, kes vajavad hemodialüüsi.

Teraapia tuleb läbi viia kahes etapis.

Korrektsioonifaas. Ravimi intravenoosne manustamine annuses 50 RÜ/kg 3 korda 7-päevase perioodi jooksul. Vajadusel saab annust järk-järgult 1 kuu jooksul kohandada.

Annust võib 7-päevase perioodi jooksul suurendada või vähendada maksimaalselt 25 RÜ/kg võrra 3 korda.

Säilitusfaas. Annust kohandatakse vajaliku hemoglobiinitaseme säilitamiseks vahemikus 10–12 g/dl.

Ravimi soovitatav nädalane koguannus on ligikaudu 75–300 RÜ/kg; annust manustatakse intravenoosselt – 25–100 RÜ/kg, 3 korda 7 päeva jooksul.

Raske aneemiaga (hemoglobiin <6 g/dl) inimesed vajavad tõenäoliselt suuremaid säilitusannuseid (võrreldes nendega, kelle hemoglobiin on kõrgem <8 g/dl).

Kasutamine lastel, kes vajavad hemodialüüsi.

Teraapia viiakse läbi kahes etapis.

Korrektsioonietapp. Ravimi intravenoosne manustamine - 50 RÜ/kg 3 korda päevas 7 päeva jooksul. Vajadusel peaks annust kohandama järk-järgult 4 nädala jooksul. Annust tuleks vähendada või suurendada maksimaalselt 25 RÜ/kg 3 korda nädalas.

Säilitusravi etapp. Annuse kohandamine on vajalik, et säilitada vajalik hemoglobiinisisaldus vahemikus 9,5–11 g/dl.

Alla 30 kg kaaluvad lapsed vajavad tavaliselt suuremaid säilitusannuseid (võrreldes täiskasvanute ja raskemate lastega).

Olemasolevad kliinilised andmed näitavad, et kuuekuulise raviperioodi jooksul tuleb manustada järgmisi ravimiannuseid 3 korda 7-päevase perioodi jooksul (võttes arvesse patsiendi kehakaalu):

• <10 kg: keskmine annus – 100 RÜ/kg, säilitusannus – 75–150 RÜ/kg;
• kaaluvahemikus 10–30 kg: 75 või 60–150 RÜ/kg;
• >30 kg: 33 või 30–100 RÜ/kg.

Raske aneemiaga lapsed (hemoglobiin <6,8 g/dl) peaksid saama suuremaid säilitusannuseid (võrreldes lastega, kelle hemoglobiinisisaldus on kõrgem >6,8 g/dl).

Täiskasvanud, kes saavad peritoneaaldialüüsi.

Terapeutiline tsükkel koosneb kahest eraldi faasist.

Korrektsioonifaas. Binocriti intravenoossed süstid algannuses 50 RÜ/kg 2 korda 7-päevase perioodi jooksul.

Säilitusfaas. Annuse muutmine vajaliku hemoglobiinisisalduse (10–12 g/dl) säilitamiseks. Sellise annuse suurus on 25–50 RÜ/kg, 2 korda 7 päeva jooksul, 2 võrdse mahuga süsti.

Neerupuudulikkusega täiskasvanud, kes ei ole dialüüsi saanud.

Ravitsükkel hõlmab 2 etappi.

Korrigeeriv etapp. Esmalt manustatakse intravenoosne süst annuses 50 RÜ/kg 3 korda 7 päeva jooksul; seejärel võib vajadusel annust suurendada 25 RÜ/kg võrra (3 korda 7 päeva jooksul), kuni saavutatakse sihttase (suurendamine toimub järk-järgult, vähemalt 1 kuu jooksul).

Säilitusravi etapp. Annust tuleb muuta, et säilitada stabiilsed hemoglobiini väärtused vahemikus 10–12 g/dl. Ravimit on vaja manustada intravenoosselt annuses 17–33 RÜ/kg 3 korda 7-päevase perioodi jooksul.

Maksimaalne nädalane annus (ravimi kasutamine 3 korda päevas) on 200 RÜ/kg.

Aneemia korral inimestel, kes on läbinud keemiaravi.

Binocriti tuleb manustada subkutaanselt (Hb väärtuste korral <10 g/dl). Portsjoni suuruse valib arst individuaalselt, võttes arvesse sugu ja vanust, samuti aneemia raskusastet ja patsiendi üldist seisundit.

Samuti on vaja arvestada hemoglobiinitaseme kõikumistega, muutes manustatud annust sõltuvalt normaalsest Hb tasemest: 10 g/dl – 12 g/dl. Hb tase >12 g/dl ei tohi ületada.

Ravi valitakse nii, et α-epoetiini minimaalse efektiivse annuse sissetoomine tagab aneemia tunnuste vajaliku kontrolli.

Soovitatav on jätkata ravi näidatud ravimiga veel 1 kuu jooksul pärast keemiaravi protseduuride lõppu.

Ravimi algannus on 150 RÜ/kg; seda tuleb manustada subkutaanselt 3 korda 7-päevase perioodi jooksul. Kasutada võib alternatiivset raviskeemi - subkutaanselt 450 RÜ/kg 1 kord 7-päevase perioodi jooksul.

Kui Hb väärtused suurenevad vähemalt 1 g/dl või retikulotsüütide arv suureneb ≥40 000 rakku/μl võrreldes algtasemega pärast 4-nädalast ravi, on ravimi annus 150 RÜ/kg (3 korda 7-päevase perioodi jooksul) või 450 RÜ/kg (1 kord 7-päevase perioodi jooksul) ja see ei muutu pärast seda.

Kui Hb väärtused suurenevad <1 g/dl ja retikulotsüütide arv <40 000 rakku/µl võrreldes algväärtustega, tuleb Binocriti annust suurendada 300 RÜ/kg-ni, manustades seda 3 korda nädalas. Kui Hb väärtused suurenevad ≥1 g/dl-ni ja retikulotsüütide arv ≥40 000 rakku/µl-ni pärast 1-kuulist ülaltoodud annuse manustamist, tuleb ravi jätkata. Kui sellist paranemist ei täheldata isegi pärast 300 RÜ/kg manustamist, tuleb ravi pidada ebaefektiivseks ja seetõttu lõpetada.

Portsjonite reguleerimine, et hoida Hb tase vahemikus 10–12 g/dl.

Kui Hb tase tõuseb 2+ g/dl kuus või kui Hb indikaator on üle 12 g/dl, tuleb ravimi annust vähendada 25–50%. Kui Hb tase on üle 13 g/dl, tuleb ravi katkestada, kuni need näitajad langevad 12 g/dl-ni. Pärast seda jätkatakse ravi, olles eelnevalt algannust 25% võrra vähendanud.

Täiskasvanud, kes on kaasatud operatsioonieelsesse verevõtuprogrammi.

Ravimit manustatakse intravenoosselt pärast vereproovi võtmise protseduuri lõppu. Kerge aneemiaga (hematokriti väärtused 33–39%) inimestel, kes vajavad üle 4 ühiku verd, on vaja manustada 600 RÜ/kg elementi 2 korda 7-päevase perioodi jooksul 21. päeval enne operatsiooni.

Patsiendid, kellele ravimit manustatakse, peavad kogu ravikuuri vältel võtma lisaks suukaudseid rauapreparaate (0,2 g päevas).

Enne Binocriti kasutamist tuleb alustada rauapreparaatide võtmist ja seda tuleks teha mitu nädalat enne vere võtmist.

Täiskasvanud, kes vajavad plaanilist ortopeedilist operatsiooni.

Ravimit tuleb manustada subkutaanselt.

Soovitatav on manustada 600 RÜ/kg ainet üks kord 7 päeva jooksul 21 päeva jooksul enne operatsiooni (21., 14. ja 7. päeval) ning ka protseduuri päeval. Kui operatsioonieelne intervall on vähem kui 3 nädalat, manustatakse ravimit iga päev annuses 300 RÜ/kg (10-päevane periood) ning ka operatsioonipäeval ja veel 4 päeva pärast seda. Kui Hb väärtused preoperatiivsel perioodil on 15 g/dl või rohkem, tuleb ravimi kasutamine lõpetada. Enne ravikuuri alustamist on vaja veenduda, et patsiendil ei ole rauapuudust.

Iga Binocriti saav patsient peaks kogu ravitsükli jooksul saama kahevalentset raua (suukaudselt, 0,2 g päevas).

Kasutamine Binokrit raseduse ajal

Ravimit võib võtta raseduse või imetamise ajal, kuid ainult arsti järelevalve all.

Vastunäidustused

Vastunäidustuste hulgas:

• α-epoetiiniga seotud raske talumatus;
• osaline punaste vereliblede aplaasia, mis tekkis erütropoetiini kasutamise tagajärjel;
• võimetus kasutada tromboosi ennetamiseks mõeldud ravi;
• insult või müokardiinfarkt, mis tekkis viimase kuu jooksul enne ravi alustamist;
• ebastabiilne stenokardia;
• kõrgenenud vererõhk koos võimetusega seda kontrollida;
• suurenenud risk süvaveenitrombooside või trombemboolse patoloogia tekkeks haiguse anamneesis;
• raskekujuline häire, mis mõjutab perifeerseid, unearteri ja koronaarartereid, samuti ajuveresooni (näiteks hiljutise insuldi või müokardiinfarkti korral).

Järgmistel juhtudel on soovitatav kasutada ettevaatusega:

• trombotsütoos;
• pahaloomulise iseloomuga kasvajad;
• epilepsia sündroom (esineb ka anamneesis);
• maksa- või neerupuudulikkus kroonilises faasis;
• tromboosi ajalugu;
• ägeda iseloomuga verekaotus;
• hemolüütilise või sirprakulise aneemiaga aneemia;
• vitamiinide B9 või B12, samuti elemendi Fe puudus.

[ 11 ], [ 12 ]

Kõrvalmõjud Binokrit

Peamised kõrvaltoimed:

• vere hüübimisprotsesside häired: hemodialüüsi saavatel inimestel šunte mõjutav tromboos;
• probleemid kardiovaskulaarsüsteemi toimimisega: hüpertensiooni süvenemine või selle pahaloomulise vormi teke, samuti hüpertensiivne kriis;
• vereloome häired: trombotsütoos;
• kuseteede kahjustused: suurenenud kusihappe tase plasmas, samuti uurea ja kreatiniini sisaldus; hüperfosfateemia või β-kaleemia teke;
• allergia sümptomid: anafülaktilised reaktsioonid, epidermaalsed lööbed, Quincke ödeem, urtikaaria, immuunsüsteemi tunnused ja ekseem;
• Kohalikud häired: põletustunne, punetus või valu süstekohas.

Üleannustamine

Ravimil on lai terapeutiline spekter. Mürgistuse korral võivad ilmneda nähud, mis peegeldavad hormooni ravimi toime suurimat avaldumist (hematokriti või hemoglobiini väärtuste tõus).

Kui hematokrit või hemoglobiin saavutab liiga kõrge väärtuse, võib teha flebotoomia. Vajadusel rakendatakse sümptomaatilist ravi.

[ 13 ], [ 14 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Erütropoeesi pärssivate ravimite kasutamine võib viia α-epoetiini terapeutilise toime nõrgenemiseni.

Tsüklosporiiniga kombineerimine võib põhjustada ravimite koostoimeid, kuna tsüklosporiin on võimeline sünteesima punaseid vereliblesid. Ravimi ja tsüklosporiini kombineerimisel on vaja jälgida viimase plasmaväärtusi ja muuta selle annust, võttes arvesse hematokriti suurenemise astet.

Naistel, kellel rinnavähiga tekivad metastaasid, ei põhjusta α-epoetiini subkutaanne süstimine annuses 40 000 RÜ koos trastuzumabiga annuses 6 mg/kg viimase farmakokineetika muutusi.

Kokkusobimatuse või efektiivsuse vähenemise vältimiseks on keelatud ravimit segada lahuste ja teiste ravimitega.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Ladustamistingimused

Binocriti tuleb hoida temperatuuril 2–8 °C.

[ 18 ]

Säilitusaeg

Binocriti võib kasutada 2 aasta jooksul alates ravimi vabastamise kuupäevast.

[ 19 ]

Lastele mõeldud taotlus

α-epoetiini võib määrata kroonilise neerupuudulikkusega (KRF) põhjustatud aneemia korral dialüüsi saavatele lastele alates 1. elukuust. Ravimi efektiivsust ja ohutust alla 1 kuu vanustel imikutel ei ole uuritud.

Analoogid

Ravimi analoogid on Epobiocrin ja Gemax.

[ 20 ], [ 21 ]