Fabry tõbi

Fabry tõbi (sünonüümid: Fabry tõbi (sündroom), Andersoni tõbi, difuusne angiokeratoom) on alfa-galaktosidaas A puudulikkusest põhjustatud sfingolipidoos, mis põhjustab angiokeratoome, akroparesteesiat, sarvkesta hägusust, korduvaid palavikuhooge kuni palavikutasemeni ning neeru- või südamepuudulikkust.

Alfa-galaktosidaas A (keramidaasi) puudulikkus põhjustab alfa-galaktosüüli lõhustumise häire keramiidi molekulist. Haigus kandub edasi retsessiivselt, seotuna X-kromosoomiga, kusjuures defekt lokaliseerub Xq22-s. Haiguse etnilisi tunnuseid ei ole tuvastatud. Ensümaatilise defekti tagajärjeks on lõhustumata tri- ja diheksosüültseramiidi kogunemine peamiselt südamelihasesse ja neerudesse, samuti veresoonte endoteeli, hüpofüüsi, ajutüve neuronitesse, dientsefaali piirkonda, seedetrakti närvipõimikutesse ja skeletilihastesse.

[ 1 ]

Farbi tõve sümptomid

Haigus avaldub tavaliselt ühe- kuni kümneaastastel lastel, võimalik, et ka täiskasvanutel ja harva varases lapsepõlves. Haiguse esimesteks sümptomiteks on tavaliselt valu ja põletustunne kätes ja jalgades (paresteesia), mis tekib pre- või puberteediperioodil, mis võib süveneda kokkupuutel kuuma veega (näiteks kuuma veega) ning mida provotseerib füüsiline pingutus, nõrkus, väsimus, jäsemete valu, vähenenud higistamine, seletamatu proteinuuria, palavik ja väikesed lillad elemendid nahal. Makulopapulaarsed lööbed (angiokeratoomid) lokaliseeruvad tuharatel, naba piirkonnas, kubemepiirkonnas, huulte ja sõrmede piirkonnas. Lastel esineb sageli vegetatiivseid häireid koos vasomotoorsete häiretega kuni väljendunud ortostaatilise hüpotensioonini. Ligikaudu 1/3-l Fabry tõvega lastest esineb reumaatilist meenutav liigesesündroom. Haiguse progresseerumisel ilmneb või süveneb lihasvalu ja väsimus, nägemine väheneb (võrkkesta veresoonte kahjustus, katarakt), ilmnevad kardiovaskulaarsüsteemi ja neerude kahjustuse tunnused, tõuseb vererõhk ning 30–40-aastaselt tekib südame- ja/või neerupuudulikkus.

Fabry tõve kardiovaskulaarset kahjustust iseloomustavad mitmesugused ilmingud ja see määrab sageli haiguse prognoosi: võib täheldada hüpertroofilist kardiomüopaatiat, klapifunktsiooni häireid, südame rütmi- ja juhtehäireid, trombemboolseid ilminguid ja renovaskulaarset hüpertensiooni.

Fabry tõve valu võib avalduda "kriisidena", intensiivse, piinava, põletava valu rünnakutena kätes ja jalgades, mis kiirguvad teistesse kehaosadesse, kestes mitmest minutist mitme päevani, palaviku, kausalgia ja suurenenud ESR-i kujul.

Angiokeratoomidel on punktjas, keratiniseerunud, vaskulaarne lööve, mille läbimõõt ei ületa mõnda millimeetrit ja mis lokaliseerub naba piirkonnas, põlvedel, küünarnukkidel, st kohtades, kus nahk on kõige rohkem venitatud. Fabry tõve nahabiopsiates tuvastatakse naha veresoonte seinte turse ja limase turse, väljendunud telangiektaasiad, endoteliotsüütide degeneratsioon ja surm, peritsüütide kompenseeriv proliferatsioon ja nuumrakkude hüperplaasia. Ultrastruktuuri tasandil tuvastatakse endoteliotsüütide ja peritsüütide muutumine depotsüütideks, mis on tingitud suurte spetsiifiliste polümorfsete graanulite kogunemisest tsütoplasmasse, millel on erinev elektrontihedus ja peened korrapärased triibud, mis on Fabry tõve patognomoonilised tunnused. Loetletud struktuurimuutuste kompleksi võib tõlgendada süsteemse vaskulopaatia ilminguna. Kõige sagedamini tekivad angiokeratoomid noorukieas ja mõnel juhul võivad need olla haiguse esimeseks ilminguks.

Üks esimesi sümptomeid võib olla ka sarvkesta iseloomulik sümptom tähe kujul, mis ilmneb pilulambiga ja ei mõjuta nägemisteravust.

Fabry tõve korral esinev hüpertroofiline kardiomüopaatia on enamasti mitte-obstruktiivne sümmeetriline, harvemini obstruktiivne või apikaalne. Mõnel juhul võib noorukitel esinev hüpertroofiline kardiomüopaatia esineda isoleeritult ilma angiokeratoosi ja proteinuuriata. Fabry tõbe võib kahtlustada ebaselge kardiomegaalia korral, kui esineb lühenenud PR-intervall (väiksem või võrdne 0,12 s), kõrge vatsakeste komplekspinge vasakutes rindkere juhtmetes ja hiiglaslikud negatiivsed T-lained. Vasoreense hüpertensiooni korral on müokardi hüpertroofia koos spetsiifilise kahjustusega (glükolipiidide akumuleerumine) seotud püsiva arteriaalse hüpertensiooniga ja põhjustab vasaku vatsakese puudulikkust. Vatsakestevahelise vaheseina liigse hüpertroofiaga (tavaliselt üle 20 mm) tekib hüpertroofilise kardiopaatia obstruktiivne vorm.

Ehhokardiograafiline uuring näitab müokardi kompakteerumist "granulaarsete" kaasamistega, vatsakestevahelise vaheseina ja vasaku vatsakese tagaseina hüpertroofiat. Müokardi stsintigraafia TL-201-ga näitab isotoopide sisenemise suurenemist müokardi, peamiselt südame tipus, mis on põhjustatud glükosfingolipiidide ladestumisest ja registreeritakse juba enne ilmse südamehüpertroofia teket. Parema vatsakese endomüokardi biopsia valgusmikroskoopia näitab tsütoplasma vakuolisatsiooni ja elektronmikroskoopia elektrontihedate müeliinilaadsete ladestuste teket.

Klapi düsfunktsioon avaldub kõige sagedamini aordi puudulikkusena, mis on seotud fosfolipiidide ladestumisega klapi stroomas või harvemini aordi juure laienemise tõttu.

Ligikaudu 50%-l patsientidest esineb mitraalklapi prolaps koos aordi laienemise ja latentse kardiomüopaatiaga.

Südame rütmi- ja juhtehäired avalduvad heterotoopsete arütmiate ja blokaadide mitmesuguste variantidena ning on seotud siinus- ja atrioventrikulaarsõlmede kahjustusega. Võimalik on siinussõlme nõrkus, mis avaldub patoloogilise bradükardia, kodade virvenduse/laperduse, transversaalse atrioventrikulaarblokaadi ja nende kombinatsioonina. Siinus- ja atrioventrikulaarsõlmede nõrkus on Fabry tõvega patsientidel äkksurma sündroomi aluseks.

Trombemboolilised häired on seotud trombotsüütide agregatsiooni suurenemise ja beeta-tromboglobuliinide kõrge tasemega vereplasmas. Sagedasemad on süvaveenitromboos ja portaalsüsteemi trombemboolia kopsuarteri süsteemis.

Neerufunktsiooni häire, mis on peamiselt seotud glükolipiidide ladestumisega neeruglomerulite endoteelis, avaldub arteriaalse hüpertensiooni, proteinuuria ja sellele järgneva kroonilise neerupuudulikkuse tekkena.

Fabry tõve korral tekib sageli pärast söömist kõhuvalu, iiveldus ja kõhulahtisus.

Fabry tõve diagnoosimine

Meespatsientidel on diagnoos kliiniline, mis põhineb tüüpiliste nahakahjustuste (angiokeratoomide) esinemisel ülakehas, samuti perifeerse neuropaatia iseloomulikel tunnustel (põhjustab põletavat valu jäsemetes), sarvkesta hägususel ja korduvatel palavikuhoogudel kuni palaviku tasemeni. Surm saabub neerupuudulikkuse või hüpertensiooni või muude veresoonte kahjustuste südame- või aju tüsistuste tõttu. Heterosügootsed naised on tavaliselt kliiniliselt asümptomaatilised, kuid neil võib esineda kerge haigusvorm, mida sageli iseloomustab sarvkesta hägusus.

Diagnoos põhineb galaktosidaasi aktiivsuse testimisel, kas sünnieelselt amniotsüütides või koorionivillides või sünnijärgselt seerumis või leukotsüütides.

Fabry tõve diagnoosimiseks on kõige kättesaadavam meetod alfa-galaktosidaasi aktiivsuse määramine leukotsüütides või kultiveeritud nahafibroblastides. Diagnostilise tähtsusega on ka biopsiamaterjali, sealhulgas naha ja neerude uurimine. Haiguse sünnieelne diagnoosimine on võimalik, määrates alfa-galaktosidaasi aktiivsuse looteveest saadud kultiveeritud rakkudes.

[ 2 ]

Fabry tõve ravi

Praeguseks on kõige paljutõotavam ravi asendusravi rekombinantse inimese alfa-galaktosidaas A-ga, mida manustatakse intravenoosselt üks kord kahe nädala jooksul. Ravimil on näidatud märkimisväärset efektiivsust, mis väljendub nii glükolipiidide ladestumise vähenemises (kuni täieliku kadumiseni) veresoonte endoteelis kui ka haiguse kliiniliste ilmingute raskusastme vähenemises. Fabrazyme'iga ravi täiendab sümptomaatiliste ravimite väljakirjutamine, kuid kui seda ravimit ei ole võimalik kasutada, saab peamiseks sümptomaatiliseks raviks ja see määratakse konkreetse patsiendi kliiniliste ilmingute olemuse järgi. Neeru siirdamine on neerupuudulikkuse ravis efektiivne.