Prionihaigused: põhjused, sümptomid, diagnoosimine, ravi

Prioonhaigused on neurodegeneratiivsete haiguste rühm, mida iseloomustab progresseeruv ajukahjustus ja surm.

RHK-10 kood

A81.9. Täpsustamata kesknärvisüsteemi aeglased viirusnakkused.

Mis põhjustab prioonhaigusi?

Prioonhaiguste põhjustajaks inimestel ja loomadel on valk nimega prioon – normaalse rakulise valgu konformeer (konformatsiooniline vorm), mida leidub kõigi imetajate ja inimeste kehas. Inimkehas on rakulise prioonvalgu sünteesi kodeeriv geen tähistatud kui PRNP. Mittenakkuslikku, "rakulist" prioonvalku tähistatakse tavaliselt kui PrP ^{c (indeks "C" on ingliskeelse sõna "}cell" esitäht ). "Rakuline" prioonvalk osaleb füsioloogiliste signaalide edastamises, suheldes sünapside komponentidega, st see osaleb raku signaalimissüsteemide, eriti neuronite toimimises. PrP ^c poolväärtusaeg on 4-6 tundi.

Rakulise prioonvalgu nakkavate omadustega konformatsioonilise vormi tähistamiseks kasutatakse tähist PrP ^Sc. Prioonvalgu nakkavust tähistatakse kõige levinuma prioonhaiguse - skreipi - esitähtedega "Sc" (inglise keelest scrapie). Prioonide nakkavad vormid on madalmolekulaarsed (molekulaarmass 27-30 kDa) valguosakesed, mida mõnikord tähistatakse ka kui PrP27-30. Nende polüpeptiidahela pikkus on 253-254 aminohappejääki.

Nakkusliku prioonvalgu akumuleerumisprotsess toimub kahe molekuli - algvalgu PrP ^c ja nakkusliku prioonvalgu PrP ^{Sc - kokkupuutel. Normaalse rakuvalguga PrPc} interaktsiooni käigus kutsub nakkuslik valk esile selles struktuurilisi (konformatsioonilisi) muutusi ja muundab selle sarnaseks, pöördumatult nakkuslikuks valguks. Seega ei toimu nakkusliku prioonvalgu akumuleerumisprotsess mitte PrP Sc molekulide sünteesi tulemusena nakatunud organismis, vaid organismis juba esinevate normaalsete PrP ^{c molekulidekonformatsiooniliste muutuste tulemusena}. Nakkusliku prioonvalgu akumuleerumisprotsess on laviinilaadne.

Kui rakke nakatada üksikute nakkusmolekulidega, ulatub päeva jooksul moodustunud PrP ^Sc molekulide arv 500–1000-ni, aasta jooksul kuni poole miljonini. See on mõõtmatult vähem võrreldes bakterite ja viiruste paljunemiskiirusega (miljoneid osakesi tundides), mis selgitab prioonhaiguste pikka inkubatsiooniperioodi.

Erinevate loomaliikide prioonidel on oma primaarstruktuuris olulisi erinevusi. Kuna nakkav prioon algatab ainult normaalse rakulise homoloogi PrPS-iks muundumise protsessi, siis nakkav protsess annab prioone, millel on ainult sellele liigile iseloomulik primaarstruktuur. Molekulaarbioloogilisi tõendeid on saadud prioonide liikidevaheliste barjääride ületamise ja uue peremeesorganismiga kohanemise võime kohta, st on tõestatud prioonnakkuste tekitaja ülekandumise võimalus loomadelt inimestele.

Prioonide morfoloogia

Nakatunud rakkudes leidub prioone peamiselt mikrosomaalses fraktsioonis. Morfoloogiliselt esinevad prioonid kehakudedes polümeerse vormina (nakkusliku prioonvalgu PrP27-30 agregeerunud molekulid) ja näevad välja nagu vardakujulised elemendid (fibrillid). Ultrastruktuuriliste ja histokeemiliste omaduste poolest on nad identsed amüloidiga, kuid see amüloidilaadne materjal ei ole nakkav, kuna ainult üksikutel prioonmolekulidel on nakkavad omadused.

Prioonide füüsikalis-keemilised omadused

Prioonidele on iseloomulik ebatavaliselt kõrge vastupidavus keemilistele ja füüsikalistele teguritele, mis pole tüüpiline isegi kuumakindlatele valkudele. Prioonid on stabiilsed temperatuuril 90 °C 30 minutit ja inaktiveeritakse ainult 30-minutilise autoklaavimisega temperatuuril 135 °C. Nakkusohtlikud prioonimolekulid on hüdrofoobsed ja neil on väljendunud kalduvus agregeeruda üksteisega ning rakuliste valkude ja struktuuridega. Prioonid (PrP ^Sc ) on resistentsed järgmiste füüsikaliste mõjurite ja reagentide suhtes: aldehüüdid, nukleaasid, orgaanilised lahustid, mitteioonsed ja ioonsed detergendid, ultraviolettkiirgus ja ioniseeriv kiirgus.

Prioonhaiguste patogenees

Prioonide esmane paljunemine toimub dendriitrakkudes, lümfisõlmedes, põrnas ja tüümuses. PrP ^Sc akumuleerub rakkudes, kogunedes tsütoplasmaatilistesse vesiikulitesse. Prioonid võivad levida aksonaalse transpordi teel põrnast läbi rindkere lümfijuha ja edasi mööda närvitüvesid, põhjustades aju ja seljaaju ülemise osa kahjustusi. Tüvede erinevused avalduvad inkubatsiooniperioodi kestuses, kahjustatud ajustruktuuride topograafias ja peremeesorganismi suhtes spetsiifilisuses.

Iseloomulik on immuunvastuse täielik puudumine ja peremeesorganismi põletikuline reaktsioon infektsioonile, mis määrab haiguse kroonilise, progresseeruva kulgu ilma remissioonideta.

^{Prioonid indutseerivad nakatunud rakkude apoptoosi. PrP Sc} molekulide võime blokeerida mitokondriaalse genoomi replikatsiooni ja põhjustada nende degeneratsiooni on tõestatud. PrP ^Sc akumuleerumine sünaptilistes struktuurides ja sellega kaasnev sünapside disorganiseerumine võib olla sügavate neuroloogiliste defektide ja dementsuse tekke põhjuseks. Morfoloogiliselt on kõigil prioonhaigustel ühiseid tunnuseid. Prioonide kahjustava toime tõttu toimub neuronite vakuolisatsioon ja surm, mille tagajärjel aju näeb visuaalselt välja nagu käsn (spongioformne degeneratsioon). Makroskoopiliselt määratakse aju atroofia. Histoloogiliselt tuvastatakse spongioformne degeneratsioon, närvirakkude atroofia ja kadu, glia proliferatsioon (astrotsütaarne glioos), valgeaine kiudude surm (leukospongioos), prioonvalku sisaldavad amüloidnaastud ja põletikuliste reaktsioonide puudumine. Selle rühma haigused erinevad patohistoloogiliselt spongioosi, amüloidoosi ja glioosi intensiivsuse suhte poolest ajukoes, lisaks on igal neist haigustest olulised kliinilised ja epidemioloogilised tunnused. Erinevalt viiruslikest aeglastest infektsioonidest ei toimu demüelinisatsiooniprotsessi.

Millised on prioonhaiguste sümptomid?

Gerstmann-Sträussler-Scheinkeri sündroom

Gerstmann-Sträussler-Scheinkeri sündroom on haruldane perekondlik haigus, mis liigitatakse geneetiliselt määratud spongiformse entsefalopaatia vormiks, millel on autosomaalne dominantne pärandumisviis (PRNP geenimutatsioonid). Haigust registreeritakse sagedusega 1 juhtum 10 miljoni elaniku kohta. Haiguse kliinilised ilmingud registreeritakse 3. või 4. elukümnendil. Erinevalt Creutzfeldt-Jakobi tõvest ei pruugi dementsus avalduda. Haiguse esmasteks ilminguteks on väikeaju häired. Sõltuvalt mutatsiooni lokaliseerimisest PRNP-s võivad haiguse edasijõudnud staadiumis domineerida väikeaju või ekstrapüramidaalhäired, pilguhalvatus või kurtus ja pimedus. Haiguse kestus on 4-5 aastat.

Perekondlik surmav unetus

Sünonüüm: surmav perekondlik unetus.

Esmakordselt kirjeldatud 1986. aastal. Perekondlik fataalne unetus on haruldane autosomaalselt dominantselt päranduv haigus. Seda haigust iseloomustab koodoni 178 mutatsioon, mida on registreeritud ka Creutzfeldt-Jakobi tõvega patsientidel. See, milline haigus tekib, sõltub sellest, milline aminohape on positsioonis 129: kui see on metioniin, siis tekib perekondlik fataalne unetus, kui see on valiin, siis Creutzfeldt-Jakobi tõbi. On kirjeldatud perekonda, kus registreeriti mutatsioon koodonis 183. 2003. aastaks oli kirjeldatud 26 perekonda Itaalia ja Itaalia-Ameerika perekondadest. Haigus võib avalduda 25–71-aastaselt ja selle kulg on varieeruv (6–13 kuud kuni 24–48 kuud). Haiguse peamised sümptomid on: ravimatu unetus, ööpäevase rütmi kadu, liikumishäired ja dementsus. Varajaste sümptomite hulka kuuluvad autonoomse närvisüsteemi häired: higistamise ja süljeerituse muutused, kõhukinnisus, hüpertensioon, tahhükardia, tahhüpnoe ja mõnikord palavik. Ajukoore käsnjad kahjustused on haruldased ja lokaliseeruvad peamiselt talamuse tuumades.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kuru

RHK-10 kood

A81.8. Muud kesknärvisüsteemi aeglased viirusnakkused.

Kuru sümptomid

Kuru oli esimene prioonhaigus, mille nakkavus tõestati ahvide eksperimentaalse nakatamise teel inimestelt saadud bioloogilise materjaliga. Kuru on endeemiline aeglane infektsioon, mida leidub Uus-Guinea idaosas. Haigus avastati esmakordselt 1953. aastal ja seejärel kirjeldas seda Ameerika teadlane D. Gajdusek 1957. aastal. Haigus tuvastati fore hõimude seas, kes praktiseerisid rituaalset kannibalismi. Nende hõimude esindajad, sealhulgas lapsed, sõid oma esivanemate ajusid ilma neid küpsetamata. Kui kannibalismi traditsioonid seadusega kaotati, langes haiguse esinemissagedus saarel järsult ja 20. sajandi lõpus registreeriti haiguse juhtumeid ainult enne 1956. aastat sündinud inimestel, mil kannibalism ametlikult kaotati. Haigus võib alata 5–60-aastaselt ja vanemalt. Inkubatsiooniperiood on pikk, 5–30 aastat (keskmiselt 8,5 aastat). Selle haiguse keskne kliiniline sümptom on progresseeruv väikeaju ataksia. Seejärel liituvad düsartria, peavärin, kontrollimatu naer ("kuru" tõlgitakse kui "naermine" või "hirmust värisemine"). Haigus kestab 4 kuud kuni 3 aastat. Patsiendid surevad hingamispuudulikkuse või bronhopneumoonia tõttu raske lihashüpotoonia ja lihasnõrkuse taustal. Dementsus tekib ainult haiguse hilisemas staadiumis. EEG on tavaliselt muutumatu. Lahkamisel ilmneb väikeaju, peamiselt ussi atroofia. Mikroskoopiliselt lokaliseeruvad suurimad muutused samuti väikeajus. Need avalduvad neuronite kadu, glioosi ja amüloidnaastude näol. Ajukoores avalduvad muutused neuroglia kerge spongioosina.

Prioonhaiguste klassifikatsioon

Inimestel on teadaolevalt 4 prioonhaiguste nosoloogilist varianti:

• Creutzfeldt-Jakobi tõbi (sporaadiline, perekondlik ja nakkuslik vorm) - iatrogeenne ja uus variant:
• Gerstmann-Sträussler-Scheinkeri sündroom;
• perekondlik surmaga lõppev unetus;
• kuru.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kuidas prioonhaigusi diagnoositakse?

Prioonhaiguste diagnostikat pole välja töötatud.

EEG. On kindlaks tehtud, et 60–80%-l Creutzfeldt-Jakobi tõvega patsientidest esinevad 0,5–2,0 Hz üldistatud kahe- või kolmefaasilised kompleksid, mis korduvad sagedusega 1 kord sekundis (sarnased EEG tunnused esinevad ka teiste aju patoloogiate puhul). Negatiivne EEG tulemus ei saa aga olla aluseks Creutzfeldt-Jakobi tõve diagnoosi tühistamiseks.

MRI diagnostiline väärtus on madal, kuna 80%-l uuritutest registreeritakse mittespetsiifilisi signaale. MRI võimaldab aga tuvastada ajuatroofiat, mille raskusaste haiguse progresseerumisel süveneb.

Tserebrospinaalvedeliku uuring. Võimalik on testida neurospetsiifilise valgu 14-3-3 olemasolu. See ELISA või Western bloti uuring näitab head tundlikkust ja spetsiifilisust Creutzfeldt-Jakobi tõve sporaadiliste juhtude puhul nii haiguse varases kui ka hilises staadiumis. Perekondlike vormide ja iatrogeense Creutzfeldt-Jakobi tõve korral on see meetod vähem informatiivne (spetsiifilisus on umbes 50%).

Vereanalüüsid. Prioonide identifitseerimine perifeersetes lümfotsüütides on võimalik immunoblotanalüüsi abil.

^{Molekulaargeneetilised uuringud. Praegu on välja töötatud immunoblotmeetodid, mis kasutavad monoklonaalseid antikehi (MKA-15BZ), mis võimaldavad PrP Sc} ja PrP ^c äratundmist.

Inimese genoomi sekveneerimiseks ja PRNP geenimutatsioonide lokaliseerimise analüüsimiseks kasutatakse PCR-meetodeid.

Lahkamismaterjali uurimine. Selgub staatuses spongioos (närvikoe vakuolisatsiooni vormid), aju amüloidoosi tunnused, iseloomulike amüloidnaastude moodustumine.

Bioloogilised diagnostilised meetodid. WHO soovitab prioonidega saastumise kahtlusega materjalide nakkusliku aktiivsuse testimiseks transgeenseid hiiri, kellel on normaalne inimese PrP kodeeriv geen.

Prioonhaiguste diferentsiaaldiagnoos

Prioonhaiguste, sealhulgas Creutzfeldt-Jakobi tõve diferentsiaaldiagnostikat tehakse kõigi haiguste puhul, mille üheks ilminguks on dementsus: Alzheimeri tõbi, vaskuliit, neurosüüfilis, streptokokkmeningiit, herpesentsefaliit, müokloonusepilepsia, Parkinsoni tõbi jne .

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Prioonhaiguste ravi

Prioonhaigustele ravi ei ole.

Kliiniliste ilmingutega patsiendid on puudega. Prioonhaigustel on ebasoodne prognoos, haigus lõpeb surmaga.

Kuidas prioonhaigusi ennetada?

Haiglates praktiliseks kasutamiseks soovitatavad desinfitseerimismeetodid, mille eesmärk on prioonide inaktiveerimine

Prioonide puhul saab inaktiveerimismeetodi efektiivsust pidada tõestatuks alles pärast nakkusliku materjali töötlemist inaktiveerivate ainetega, millele järgneb laboriloomade intratserebraalne infektsioon selle töödeldud prooviga. Kuna inkubatsiooniperioodi maksimaalse kestuse osas pole veel üksmeelt saavutatud, on samuti võimatu hinnata inaktivaatoritega töödeldud proovi jääknakkusliku aktiivsuse puudumist. Praegu puudub seadusandlikult aktsepteeritud meetod prioonide nakkusliku aktiivsuse tiitrimiseks.

WHO soovitab praegu ühekordselt kasutatavate meditsiiniinstrumentide kolme tüüpi töötlemist:

• füüsiline töötlemine: autoklaavimine temperatuuril 134–138 °C 18 minutit;
• keemiline töötlemine: leotamine 1 N NaOH lahuses 1 tund temperatuuril 20 °C;
• keemiline töötlemine: leotamine 2,5–12,5% valgendilahuses 1 tund temperatuuril 20 °C.

Patoloogiliste proovide töötlemine kujutab endast teatud riski, seega on laboripersonal rangelt kohustatud põletama kõik ühekordselt kasutatavad instrumendid koos uuritava materjali proovidega.

Creutzfeldt-Jakobi tõvega (CJD) patsiendi või Creutzfeldt-Jakobi tõvesse nakatumise riskirühma kuuluva patsiendi raviga seotud kasutatud materjalid põletatakse viivitamatult.

Kui patsiendil kahtlustatakse Creutzfeldt-Jakobi tõbe, tuleb endoskoopiline varustus karantiini panna. Kui tervishoiutöötaja teeb meditsiiniliste protseduuride käigus nahale lõikehaavu või torkehaava, on Creutzfeldt-Jakobi tõvega patsiendil soovitatav ravida haava valgendiga (12,5% kontsentratsioon) 5–10 minutit pärast põhjalikku loputamist. Saastunud materjali sattumisel silma on vaja silmi põhjalikult ja pidevalt loputada vee või isotoonilise naatriumkloriidi lahusega.

Prioonhaigusi ei saa hädaolukorras ennetada, st personali nakatumise hädaolukorra ennetamist ei ole välja töötatud.