Parathormoon veres

Täiskasvanute paratüreoidhormooni võrdluskontsentratsioon (norm) vereseerumis on 8–24 ng/l (RIA, N-terminaalne PTH); terve PTH molekuli kontsentratsioon on 10–65 ng/l.

Parathormoon on 84 aminohappejäägist koosnev polüpeptiid, mille moodustavad ja sekreteerivad parathormoonid suure molekulmassiga prohormoonina. Pärast rakkudest lahkumist läbib prohormoon proteolüüsi, moodustades parathormooni. Parathormooni tootmist, sekretsiooni ja hüdrolüütilist lõhustumist reguleerib kaltsiumi kontsentratsioon veres. Selle vähenemine stimuleerib hormooni sünteesi ja vabanemist ning vähenemine põhjustab vastupidist efekti. Parathormoon suurendab kaltsiumi ja fosfaatide kontsentratsiooni veres. Parathormoon toimib osteoblastidele, põhjustades luukoe suurenenud demineraliseerumist. Aktiivne ei ole mitte ainult hormoon ise, vaid ka selle aminoterminaalne peptiid (1-34 aminohapet). See moodustub parathormooni hüdrolüüsi käigus hepatotsüütides ja neerudes, mida suuremas koguses on kaltsiumi kontsentratsioon veres. Osteoklastides aktiveeritakse ensüümid, mis lagundavad luu vaheühendit, ja neerude proksimaalsete tuubulite rakkudes on fosfaatide pöördreabsorptsioon pärsitud. Soolestikus suureneb kaltsiumi imendumine.

Kaltsium on imetajate elus üks olulisi elemente. See osaleb mitmetes olulistes rakuvälistes ja rakusisestes funktsioonides.

Rakuvälise ja rakusisese kaltsiumi kontsentratsiooni reguleerib rangelt sihipärane transport läbi rakumembraani ja rakusiseste organellide membraani. Selline selektiivne transport viib rakuvälise ja rakusisese kaltsiumi kontsentratsioonide tohutu erinevuseni (enam kui 1000 korda). Selline oluline erinevus muudab kaltsiumi mugavaks rakusiseseks virgatsaineks. Seega skeletilihastes viib kaltsiumi tsütosoolse kontsentratsiooni ajutine suurenemine selle interaktsioonini kaltsiumi siduvate valkudega - troponiin C ja kalmoduliiniga, käivitades lihaste kokkutõmbumise. Müokardiotsüütide ja silelihaste ergastus- ja kokkutõmbumisprotsess on samuti kaltsiumist sõltuv. Lisaks reguleerib kaltsiumi rakusisene kontsentratsioon mitmeid teisi rakuprotsesse, aktiveerides proteiinkinaase ja fosforüülides ensüüme. Kaltsium osaleb teiste rakuliste virgatsainete - tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) ja inositool-1,4,5-trifosfaadi - toimes ning vahendab seega rakulist vastust paljudele hormoonidele, sealhulgas epinefriinile, glükagoonile, vasopressiinile, koletsüstokiniinile.

Kokku sisaldab inimkeha luudes umbes 27 000 mmol (umbes 1 kg) kaltsiumi hüdroksüapatiidi kujul ning rakusiseses ja rakuvälise vedeliku sees ainult 70 mmol. Rakuväline kaltsium esineb kolmes vormis: ioniseerimata (või valkudega, peamiselt albumiiniga seotud) - umbes 45-50%, ioniseeritud (kahevalentsed katioonid) - umbes 45% ja kaltsiumi-anioonkompleksides - umbes 5%. Seetõttu mõjutab kogu kaltsiumi kontsentratsiooni oluliselt albumiini sisaldus veres (kogu kaltsiumi kontsentratsiooni määramisel on alati soovitatav seda näitajat kohandada sõltuvalt seerumi albumiini sisaldusest). Kaltsiumi füsioloogiline toime on põhjustatud ioniseeritud kaltsiumist (Ca++).

Ioniseeritud kaltsiumi kontsentratsioon veres püsib väga kitsas vahemikus - 1,0–1,3 mmol/l, reguleerides Ca++ voolu skeletti ja skeletist välja, samuti neerutuubulite ja soolte epiteeli kaudu. Lisaks, nagu diagrammil näha, saab sellist stabiilset Ca++ kontsentratsiooni rakuvälises vedelikus säilitada vaatamata märkimisväärsele kaltsiumikogusele, mis tuleb toiduga, mobiliseeritakse luudest ja filtreeritakse neerude kaudu (näiteks 10 g Ca++-st primaarses neerufiltraadis imendub 9,8 g tagasi verre).

Kaltsiumi homöostaas on väga keeruline, tasakaalustatud ja mitmekomponendiline mehhanism, mille peamised lülid on rakumembraanidel olevad kaltsiumiretseptorid, mis tunnevad ära kaltsiumitaseme minimaalsed kõikumised ja käivitavad rakulised kontrollmehhanismid (näiteks kaltsiumi vähenemine viib paratüreoidhormooni sekretsiooni suurenemiseni ja kaltsitoniini sekretsiooni vähenemiseni ), ning efektororganid ja -koed (luud, neerud, sooled), mis reageerivad kaltsiumitroopsetele hormoonidele, muutes vastavalt Ca++ transporti.

Kaltsiumi ainevahetus on tihedalt seotud fosfori ainevahetusega (peamiselt fosfaat - PO4) ning nende kontsentratsioonid veres on pöördvõrdelised. See seos on eriti oluline anorgaaniliste kaltsiumfosfaadi ühendite puhul, mis kujutavad endast organismile otsest ohtu oma veres lahustumatuse tõttu. Seega hoitakse veres kogukaltsiumi ja kogufosfaadi kontsentratsioonide korrutist väga ranges vahemikus, mis ei ületa normis 4 (mõõdetuna mmol/l), kuna kui see näitaja on üle 5, algab kaltsiumfosfaadi soolade aktiivne sadestumine, mis põhjustab veresoonte kahjustusi (ja ateroskleroosi kiiret arengut ), pehmete kudede kaltsiumisisaldust ja väikeste arterite ummistumist.

Kaltsiumi homöostaasi peamised hormonaalsed mediaatorid on paratüreoidhormoon, D-vitamiin ja kaltsitoniin.

Paratüreoidhormoon, mida toodavad kõrvalkilpnäärme sekretoorsed rakud, mängib kaltsiumi homöostaasis keskset rolli. Selle koordineeritud toime luudele, neerudele ja sooltele viib kaltsiumi suurenenud transpordini rakuvälisesse vedelikku ja kaltsiumi kontsentratsiooni suurenemiseni veres.

Parathormoon on 84 aminohappest koosnev valk kaaluga 9500 Da, mida kodeerib 11. kromosoomi lühikesel harul paiknev geen. See moodustub 115 aminohappest koosneva pre-pro-parathormoonina, mis endoplasmaatilisse retiikulumi sisenedes kaotab 25 aminohappest koosneva piirkonna. Vahepealne pro-parathormoon transporditakse Golgi aparaadisse, kus heksapeptiidi N-terminaalne fragment eraldub ja moodustub lõplik hormoonimolekul. Parathormoonil on vereringes äärmiselt lühike poolväärtusaeg (2-3 min), mille tulemusel see lagundatakse C- ja N-terminaalseks fragmendiks. Ainult N-terminaalne fragment (1-34 aminohappejääki) säilitab füsioloogilise aktiivsuse. Parathormooni sünteesi ja sekretsiooni otsene regulaator on Ca++ kontsentratsioon veres. Parathormoon seondub spetsiifiliste retseptoritega sihtrakkudel: neeru- ja luurakkudel, fibroblastidel, kondrotsüütidel, veresoonte müotsüütidel, rasvarakkudel ja platsenta trofoblastidel.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Paratüreoidhormooni mõju neerudele

Distaalne nefron sisaldab nii paratüreoidhormooni retseptoreid kui ka kaltsiumiretseptoreid, mis võimaldab rakuvälisel Ca++-l avaldada kaltsiumi homöostaasi neerukomponendile mitte ainult otsest (kaltsiumiretseptorite kaudu), vaid ka kaudset (vere paratüreoidhormooni taseme moduleerimise kaudu) mõju. Paratüreoidhormooni toime rakusisene mediaator on cAMP, mille eritumine uriiniga on paratüreoidnäärme aktiivsuse biokeemiline marker. Paratüreoidhormooni neerudele avalduv toime on järgmine:

1. suurenenud Ca++ reabsorptsioon distaalsetes tubulites (samal ajal, paratüreoidhormooni liigse sekretsiooni korral suureneb Ca++ eritumine uriiniga hüperkaltseemia tagajärjel suurenenud kaltsiumifiltratsiooni tõttu);
2. suurenenud fosfaadi eritumine (toimides proksimaalsetele ja distaalsetele tubulitele, paratüreoidhormoon pärsib Na-sõltuvat fosfaadi transporti);
3. suurenenud bikarbonaadi eritumine proksimaalsetes tubulites reabsorptsiooni pärssimise tõttu, mis viib uriini leelistumiseni (ja paratüreoidhormooni liigse sekretsiooniga - teatud tüüpi tubulaarse atsidoosini, mis on tingitud leeliselise aniooni intensiivsest eemaldamisest tubulitest);
4. vaba vee kliirensi ja seega ka uriini mahu suurendamine;
5. D-vitamiini D-la-hüdroksülaasi aktiivsuse suurenemine, mis sünteesib D3-vitamiini aktiivset vormi, mis katalüüsib kaltsiumi imendumise mehhanismi soolestikus, mõjutades seeläbi kaltsiumi ainevahetuse seedekomponenti.

Eeltoodu kohaselt avaldub primaarse hüperparatüreoidismi korral paratüreoidhormooni liigse toime tõttu selle neerudele avalduv toime hüperkaltsiuuria, hüpofosfateemia, hüperkloreemilise atsidoosi, polüuuria, polüdipsia ja cAMP nefrogeense fraktsiooni suurenenud eritumise kujul.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Paratüreoidhormooni toime luudele

Parathormoonil on luukoele nii anaboolne kui ka kataboolne toime, mida saab eristada varajase toimefaasina (Ca++ mobiliseerimine luust kiireks tasakaalu taastamiseks rakuvälise vedelikuga) ja hilise faasina, mille jooksul stimuleeritakse luuensüümide (näiteks lüsosomaalsete ensüümide) sünteesi, soodustades luu resorptsiooni ja ümberkujunemist. Parathormooni peamine rakenduskoht luudes on osteoblastid, kuna osteoklastidel ilmselt puuduvad parathormooni retseptorid. Parathormooni mõjul toodavad osteoblastid mitmesuguseid mediaatoreid, mille hulgas on eriline koht põletikulise tsütokiini interleukiin-6 ja osteoklastide diferentseerumisteguril, millel on võimas stimuleeriv toime osteoklastide diferentseerumisele ja proliferatsioonile. Osteoblastid võivad osteoprotegeriini tootmise kaudu pärssida ka osteoklastide funktsiooni. Seega stimuleeritakse osteoklastide luu resorptsiooni kaudselt osteoblastide kaudu. See suurendab aluselise fosfataasi vabanemist ja hüdroksüproliini eritumist uriiniga, mis on luu maatriksi hävimise marker.

Paratüreoidhormooni ainulaadne kahekordne toime luukoele avastati juba 1930. aastatel, kui oli võimalik kindlaks teha mitte ainult selle resorptiivne, vaid ka anaboolne toime luukoele. Kuid alles 50 aastat hiljem, rekombinantse paratüreoidhormooniga tehtud eksperimentaalsete uuringute põhjal, sai teatavaks, et liigse paratüreoidhormooni pikaajaline pidev toime omab osteoresorptiivset toimet ning selle pulseeriv vahelduv sisenemine verre stimuleerib luukoe ümberkujunemist [87]. Praeguseks on USA FDA poolt heaks kiidetud preparaadidest ainult sünteetilisel paratüreoidhormooni preparaadil (teriparatiid) osteoporoosile terapeutiline toime (ja see ei peata lihtsalt selle progresseerumist).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Paratüreoidhormooni toime soolestikule

PTH-l ei ole otsest mõju kaltsiumi imendumisele seedetraktist. Need toimed avalduvad neerudes aktiivse (l,25(OH)2D3) D-vitamiini sünteesi regulatsiooni kaudu.

Paratüreoidhormooni muud mõjud

In vitro katsed on näidanud ka teisi paratüreoidhormooni toimeid, mille füsioloogiline roll pole veel täielikult teada. Seega on kindlaks tehtud võimalus muuta verevoolu soolestiku veresoontes, suurendada lipolüüsi adipotsüütides ning suurendada glükoneogeneesi maksas ja neerudes.

Juba eespool mainitud D3-vitamiin on kaltsiumi homöostaasi regulatsioonisüsteemis teine tugev humoraalne aine. Selle võimas ühesuunaline toime, mis põhjustab kaltsiumi suurenenud imendumist soolestikus ja Ca++ kontsentratsiooni suurenemist veres, õigustab selle faktori teist nimetust - hormoon D. D-vitamiini biosüntees on keeruline mitmeastmeline protsess. Inimese veres võib samaaegselt esineda umbes 30 metaboliiti, derivaati või eelkäijat hormooni kõige aktiivsemast 1,25(OH)2-dihüdroksüülitud vormist. Sünteesi esimene etapp on hüdroksüülimine D-vitamiini stüreenitsükli süsinikuaatomi 25. positsioonis, mis kas tuleb toiduga (ergokaltsiferool) või moodustub nahas ultraviolettkiirte mõjul (kolekaltsiferool). Teises etapis toimub molekuli korduv hüdroksüülimine positsioonis 1a proksimaalsete neerutuubulite spetsiifilise ensüümi - D-vitamiini-la-hüdroksülaasi - abil. D-vitamiini paljude derivaatide ja isovormide hulgas on ainult kolmel väljendunud metaboolne aktiivsus – 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 ja l,25(OH)2D3, kuid ainult viimane toimib ühesuunaliselt ja on 100 korda tugevam kui teised vitamiinivariandid. Toimides enterotsüüdi tuuma spetsiifilistele retseptoritele, stimuleerib Dg-vitamiin transportvalgu sünteesi, mis kannab kaltsiumi ja fosfaati läbi rakumembraanide verre. Negatiivne tagasiside 1,25(OH)2-vitamiini Dg kontsentratsiooni ja lα-hüdroksülaasi aktiivsuse vahel tagab autoregulatsiooni, hoides ära aktiivse D4-vitamiini liigse tekke.

D-vitamiinil on ka mõõdukas osteoresorptiivne toime, mis avaldub ainult paratüreoidhormooni juuresolekul. Dg-vitamiinil on ka annusest sõltuv ja pöörduv pärssiv toime paratüreoidhormooni sünteesile paratüreoidnäärmetes.

Kaltsitoniin on kaltsiumi ainevahetuse hormonaalse regulatsiooni kolmas põhikomponent, kuid selle toime on palju nõrgem kui kahel eelmisel ainel. Kaltsitoniin on 32 aminohappest koosnev valk, mida eritavad kilpnäärme parafollikulaarsed C-rakud vastusena rakuvälise Ca++ kontsentratsiooni suurenemisele. Selle hüpokaltseemiline toime avaldub osteoklastide aktiivsuse pärssimise ja kaltsiumi eritumise suurenemise kaudu uriiniga. Kaltsitoniini füsioloogiline roll inimestel pole veel täielikult kindlaks tehtud, kuna selle mõju kaltsiumi ainevahetusele on ebaoluline ja kattub teiste mehhanismidega. Kaltsitoniini täielik puudumine pärast türeoidektoomiat ei kaasne füsioloogiliste kõrvalekalletega ega vaja asendusravi. Selle hormooni märkimisväärne liig, näiteks medullaarse kilpnäärmevähiga patsientidel, ei põhjusta kaltsiumi homöostaasi olulisi häireid.

Paratüreoidhormooni sekretsiooni regulatsioon on normaalne

Paratüreoidhormooni sekretsiooni kiiruse peamine regulaator on rakuväline kaltsium. Isegi väike Ca++ kontsentratsiooni langus veres põhjustab paratüreoidhormooni sekretsiooni kohese suurenemise. See protsess sõltub hüpokaltseemia raskusastmest ja kestusest. Ca++ kontsentratsiooni esialgne lühiajaline langus viib sekretoorsetesse graanulitesse akumuleerunud paratüreoidhormooni vabanemiseni esimeste sekundite jooksul. Pärast 15–30 minutit kestnud hüpokaltseemiat suureneb ka paratüreoidhormooni tegelik süntees. Kui stiimul toimib jätkuvalt, siis esimese 3–12 tunni jooksul (rottidel) täheldatakse paratüreoidhormooni geenimaatriksi RNA kontsentratsiooni mõõdukat suurenemist. Pikaajaline hüpokaltseemia stimuleerib paratüreoidrakkude hüpertroofiat ja proliferatsiooni, mis avastatakse mitme päeva kuni nädala pärast.

Kaltsium toimib kõrvalkilpnäärmetele (ja teistele efektororganitele) spetsiifiliste kaltsiumiretseptorite kaudu. Selliste struktuuride olemasolu pakkus esmakordselt välja Brown 1991. aastal ning retseptor hiljem isoleeriti, klooniti ja uuriti selle funktsiooni ja jaotust. See on esimene inimestel avastatud retseptor, mis tunneb ära iooni otse, mitte orgaanilise molekuli.

Inimese Ca++ retseptorit kodeerib geen kromosoomis 3ql3-21 ja see koosneb 1078 aminohappest. Retseptorvalgu molekul koosneb suurest N-terminaalsest rakuvälisest segmendist, tsentraalsest (membraani) südamikust ja lühikesest C-terminaalsest tsütoplasmaatilisest sabast.

Retseptori avastamine on võimaldanud selgitada perekondliku hüpokaltsiuurilise hüperkaltseemia päritolu (selle haiguse kandjatel on juba leitud üle 30 erineva retseptori geeni mutatsiooni). Hiljuti on tuvastatud ka mutatsioone, mis aktiveerivad Ca++ retseptorit, põhjustades perekondlikku hüpoparatüreoidismi.

Ca++ retseptorit ekspresseeritakse organismis laialdaselt, mitte ainult kaltsiumi metabolismis osalevates organites (kõrvalkilpnäärmed, neerud, kilpnäärme C-rakud, luurakud), vaid ka teistes organites (hüpofüüs, platsenta, keratinotsüüdid, piimanäärmed, gastriini eritavad rakud).

Hiljuti avastati veel üks membraani kaltsiumiretseptor, mis asub kõrvalkilpnäärme rakkudel, platsental ja neerutuubulite proksimaalsetel osadel ning mille rolli selgitamiseks on kaltsiumiretseptori osas vaja veel edasist uurimist.

Teiste parathormooni sekretsiooni modulaatorite hulgas tuleks märkida magneesiumi. Ioniseeritud magneesiumil on parathormooni sekretsioonile sarnane mõju kaltsiumi omale, kuid see on palju vähem väljendunud. Kõrge Mg++ tase veres (võib esineda neerupuudulikkuse korral) viib parathormooni sekretsiooni pärssimiseni. Samal ajal ei põhjusta hüpomagneseemia parathormooni sekretsiooni suurenemist, nagu võiks eeldada, vaid paradoksaalset langust, mis on ilmselgelt seotud parathormooni sünteesi rakusisese pärssimisega magneesiumioonide puuduse tõttu.

Nagu juba mainitud, mõjutab D-vitamiin ka otseselt paratüreoidhormooni sünteesi geneetiliste transkriptsioonimehhanismide kaudu. Lisaks pärsib 1,25-(OH)2D paratüreoidhormooni sekretsiooni madala seerumi kaltsiumitaseme korral ja suurendab selle molekuli rakusisest lagunemist.

Teistel inimese hormoonidel on paratüreoidhormooni sünteesile ja sekretsioonile teatav moduleeriv toime. Seega suurendavad katehhoolamiinid, toimides peamiselt 6-adrenergiliste retseptorite kaudu, paratüreoidhormooni sekretsiooni. See on eriti väljendunud hüpokaltseemia korral. 6-adrenergiliste retseptorite antagonistid vähendavad tavaliselt paratüreoidhormooni kontsentratsiooni veres, kuid hüperparatüreoidismi korral on see mõju minimaalne paratüreoidrakkude tundlikkuse muutuste tõttu.

Glükokortikoidid, östrogeenid ja progesteroon stimuleerivad paratüreoidhormooni sekretsiooni. Lisaks võivad östrogeenid moduleerida paratüreotsüütide tundlikkust Ca++ suhtes ning stimuleerida paratüreoidhormooni geeni transkriptsiooni ja sünteesi.

Paratüreoidhormooni sekretsiooni reguleerib ka selle verre vabanemise rütm. Seega on lisaks stabiilsele toonilisele sekretsioonile tekkinud ka selle pulseeriv vabanemine, mis hõivab kokku 25% kogumahust. Ägeda hüpokaltseemia või hüperkaltseemia korral reageerib esimesena sekreedi pulseeriv komponent ja seejärel, esimese 30 minuti pärast, reageerib ka tooniline sekreet.