Letromara

Letromara on vähivastane ravim; sisaldab mittesteroidset ainet letrosooli, mis aeglustab aromataasi aktiivsust (aeglustab östrogeense biosünteesi protsesse).

Neoplasmakudede kasvuga, sõltuvalt östrogeenide kogusest, on nende aktiivsusega seotud stimuleeriva toime kõrvaldamine kasvaja kasvu pärssimise eeltingimus. Postmenopausis naistel areneb östrogeenide moodustumine peamiselt aromataasi ensüümi abil, mis muundab neerupealiste poolt sünteesitud androgeenid (peamiselt testosterooni koos androsteendiooniga) östradiooliks koos östrooniga. Seetõttu võimaldab aromataasi ensüümi spetsiifiline aeglustumine pärssida östrogeenset biosünteesi kasvaja sees ja ka perifeersetes kudedes. [1]

Näidustused Letromara

Seda kasutatakse sellistes olukordades:

• hormoonpositiivse invasiivse rinnavähi adjuvantravi (varases staadiumis) postmenopausis naistel (ka ülalkirjeldatud haiguse pikendatud adjuvantravi naistel, kes on saanud tamoksifeeni standardset adjuvantravi 5 aastat);
• 1. Rea ravi hormoonsõltuva rinnavähi korral (sage) menopausi ajal;
• ravi menopausijärgsetel naistel levinud (loomulik või kunstlikult põhjustatud) rinnavähi tüüpide korral, haiguse ägenemise või progresseerumise korral (eelneva antiöstrogeenide kasutamisega);
• neoadjuvantravi menopausijärgse hormoonpositiivse HER-2-negatiivse rinnavähi korral-juhtudel, kui keemiaravi ei sobi ja kiiret operatsiooni pole vaja.

Vabastav vorm

Ravimit toodetakse tablettide kujul - 10 tükki rakuplaadi sees. Selliseid kirjeid on kasti sees 3.

Farmakodünaamika

Letrosool pärsib aromataasi toimet konkureeriva sünteesi ajal koos määratud ensüümi allüksusega - hemoproteiin P 450; Selle tulemusena nõrgeneb östrogeenne biosüntees kõigis kudedes.

Tervetel postmenopausis naistel vähendab 1-kordne letrosooli osa, mis on 0,1, 0,5 või 2,5 mg, östradiooliga seerumi väärtusi vastavalt seerumis (võrreldes esialgsete arvudega) vastavalt 75-78%ja samuti 78%. Maksimaalset langust täheldatakse 48-78 tunni pärast. [2]

Postmenopausi ajal levinud rinnavähi tüübi korral vähendab 0,1-0,5 mg letrosooli ööpäevane tarbimine östradiooli sisaldava östrooni ja samuti östroonsulfaadi väärtusi vereplasmas 75-95% algväärtustest. Annuste 0,5+ mg manustamine viib sageli östrooni sisalduseni östroonsulfaadiga, mis jääb väljapoole hormoonide tuvastamise meetodi tundlikkuse alampiiri. See näitab, et selliste portsjonite kasutamisel on östrogeeni sidumise intensiivsem pärssimine. Östrogeeni pärssimist ravi ajal toetavad kõik seda ravimit kasutavad naised.

Farmakokineetika

Imendumine.

Letrosool imendub seedetraktis suurel kiirusel täielikult (keskmine biosaadavus on 99,9%). Toit vähendab nõrgalt imendumise kiirust (letrosooli keskmine vereplasma Tmax saavutamise periood on 60 minutit tühja kõhuga manustamisel ja 120 minutit koos toiduga). Vere aine Cmax keskmised väärtused on pärast tühja kõhuga manustamist 129 ± 20,3 nmol / l ning pärast sööki manustamist 98,7 ± 18,6 nmol / l. Sellisel juhul ei muutu ravimite imendumise määr.

Imendumiskiiruse väikestel kõikumistel ei ole kliinilist tähtsust, mis võimaldab letrosooli võtta ilma toidu tarbimiseta.

Jaotusprotsessid.

Letrosooli valkude süntees on ligikaudu 60% (suurem osa albumiinist (55%)). Aine näitajad erütrotsüütides on umbes 80% plasma väärtustest.

Kui kasutati 2,5 mg letrosooli, millele on märgitud 14C, kuulub ligikaudu 82% radioaktiivsusest vereplasmas muutumatul kujul. Seetõttu on aine metaboolsete elementide süsteemne toime üsna nõrk.

Ravim on ulatuslik ja levib kudedes kiiresti. Jaotusruumala eeldatavad näitajad tasakaalukontsentratsioonidel on ligikaudu 1,87 ± 0,47 l / kg.

Ainevahetusprotsessid ja eritumine.

Märkimisväärne osa letrosoolist osaleb ainevahetusprotsessides, moodustades mittemeditsiinilise karbinooli metaboolse elemendi - see on peamine eliminatsiooni mehhanism.

Ravimi vahetuse kliirensi näitajad on 2,1 l / h, mis on madalam kui intrahepaatilise vereringe väärtused (umbes 90 l / h). Tuleb märkida, et toimeaine muundumine metaboolseks komponendiks toimub isoensüümide CYP3A4 ja hemoproteiini P450 CYP2A6 abil. Väikese koguse muude, veel määratlemata metaboolsete elementide moodustumine ja lisaks sellele muutumatul kujul ainete väljaheide koos väljaheidete ja uriiniga mõjutab Letromara täielikku eliminatsiooni vähe.

Hinnanguline terminaalne poolväärtusaeg vereplasmast on ligikaudu 2-4 päeva. 2,5 mg ravimite igapäevase manustamise korral ilmnevad selle tasakaalu väärtused 0,5-1,5 kuu jooksul (need on ligikaudu seitse korda kõrgemad kui sama osa ühekordsel kasutamisel täheldatud tase). Samal ajal on tasakaaluindikaator 1,5–2 korda kõrgem kui need tasakaalumärgid, mis eeldati arvutuste põhjal, mis põhinesid väärtustel, mis olid märgitud pärast ravimi 1-kordse osa manustamist. Sellest võib järeldada, et aine igapäevase kasutamise korral 2,5 mg portsjonis muutuvad selle farmakokineetilised parameetrid kergelt mittelineaarseks. Arvestades, et tasakaalustatud ravimi tase säilib ravi ajal pikka aega, võib eeldada, et letrosooli kumulatsiooni ei toimu.

Lineaarsuse / mittelineaarsuse näitajad.

Letrosooli farmakokineetilised omadused vastavad omadustele pärast 1-kordse suukaudse annuse manustamist kuni 10 mg (0,01-30 mg portsjonite piires) ja lisaks pärast igapäevaseid annuseid kuni 1,0 mg (0,1-5 mg piires).

Ühekordse 30 mg annuse suukaudne manustamine tõi kaasa kerge, kuid proportsionaalse AUC taseme tõusu. Igapäevaste annuste 2,5 ja 5 mg kasutamine põhjustab AUC indikaatori suurenemist umbes 3,8 võrra ja 12 korda (võrdluseks, kui 1,0 mg portsjonit manustati päevas, olid need väärtused 2,5 ja 5 korda).

See võimaldab meil järeldada, et soovitatav päevane annus 2,5 mg võib olla piiripealne, mille kasutuselevõtuga saab määrata ebaproportsionaalsuse; 5 mg ööpäevase annuse kasutamisel muutub disproportsioon märgatavamaks. Annuse ebaproportsionaalsus on tõenäoliselt seotud metaboolsete eritumisprotsesside küllastumisega.

Tasakaalu väärtusi täheldatakse 1-2 kuu pärast, kui kasutatakse ükskõik millist uuritud annustamisskeemi (vahemikus 0,1-5,0 mg päevas).

Annustamine ja manustamine

Ravimit tuleb võtta 2,5 mg päevas. Adjuvantravi (ka pikendatud) korral peaks ravitsükkel jätkuma 5 aastat või kuni patoloogia retsidiivi alguseni. Metastaasidega inimestel jätkatakse ravi, kuni haiguse progresseerumise sümptomid muutuvad märgatavaks. Adjuvantravi korral tuleb samuti kaaluda võimalusi, kasutades järjestikust raviskeemi (letrosooli manustamine 2 aasta jooksul, millele järgneb üleminek 3-aastasele tamoksifeeni kasutamisele).

Neoadjuvantravi korral jätkatakse ravimi manustamist 4–8 kuud, et optimaalselt vähendada neoplasmi suurust. Halva ravivastuse korral tuleb Letromara vastuvõtt katkestada ja teha plaaniline operatsioon või arutada patsiendiga edasise ravi võimalusi.

Kasutamine neeru- / maksapuudulikkusega naistel.

Kerge või mõõduka maksakahjustuse või neerukahjustusega (CC väärtused üle 10 ml minutis) isikud ei vaja annuse muutmist.

Ravimite kasutamise kogemus inimestel, kelle CC väärtus on <10 ml minutis või raske maksafunktsiooni häire, on väga piiratud. Ravi ajal on vaja hoolikalt jälgida selliste patsientide seisundit.

Ravimit kasutatakse suu kaudu, ilma toidu tarbimiseta, sest see ei muuda ravimi imendumise astet.

Unustatud osa tuleb võtta kohe pärast selle meenutamist. Aga kui see juhtus vahetult enne uue annuse manustamist (näiteks 2-3 tundi), tuleb eelmine osa vahele jätta, võttes uue vastavalt ettenähtud skeemile. Kahekordse annuse kasutamine on keelatud, sest päevase annuse korral, mis ületab 2,5 mg, täheldati proportsionaalset normi ületavat koguekspositsiooni.

• Taotlus lastele

Pediaatrias ei ole ravimit ette nähtud, kuna selle efektiivsuse ja terapeutilise ohutuse kohta selles vanuserühmas puudub teave. Olemasolev teave kasutamise kohta on väga piiratud, mistõttu on võimatu valida annuseportsjoneid.

Kasutamine Letromara raseduse ajal

Perimenopausi või fertiilses eas patsiendid.

Letromari võib kasutada ainult naistel, kelle menopausijärgne periood on usaldusväärselt diagnoositud. On andmeid spontaanse abordi või kaasasündinud väärarengute kohta vastsündinutel letrosooli kasutamisel raseduse ajal.

Võttes arvesse teavet, mis puudutab munasarjade aktiivsuse uuendamist letrosooli kasutamisel, isegi kui ravi alguses on kindlaks tehtud postmenopaus, peab arst vajadusel konsulteerima patsiendiga usaldusväärse rasestumisvastase vahendi osas.

Rasedus.

Võttes arvesse narkootikumide kasutamise kogemust, mis näitab individuaalseid olukordi koos kaasasündinud kõrvalekallete ilmnemisega (välised suguelundid, millel on vahepealne kuju, samuti huulte kokkusulamine), võib öelda, et ravim võib põhjustada kaasasündinud häireid kui seda manustatakse raseduse ajal. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust. Seetõttu ei ole ravimit rasedatele ette nähtud.

Imetamise periood.

Puudub teave selle kohta, kas letrosool koos oma metaboolsete elementidega võib erituda rinnapiima, seega ei saa välistada riski lapsele. Sellega seoses ei kasutata Letromari HS -i jaoks.

Vastunäidustused

Peamised vastunäidustused:

• tugev tundlikkus ravimi toimeaine või muude elementide suhtes;
• endokriinne seisund, mis vastab menopausieelsele perioodile;
• fertiilses eas patsiendid.

Kõrvalmõjud Letromara

Kõrvalmärkide hulgas:

• invasioonid ja infektsioonid: kuseteede kahjustused;
• pahaloomulised või healoomulised kasvajad, samuti teadmata tüüpi (sealhulgas polüübid ja tsüstid): valu kasvaja piirkonnas1;
• probleemid vere ja lümfi funktsiooniga: leukopeenia;
• immuunsüsteemi häired: anafülaktilised ilmingud;
• toitumisrežiimi ja ainevahetusprotsesside häired: anoreksia, hüperkolesteroleemia ja suurenenud söögiisu;
• vaimsed probleemid: ärevus (ka närvilisus), depressioon ja ärrituvus;
• NS -ga seotud ilmingud: unisus, insult, peavalu, mäluhäired ja maitsehäired, samuti pearinglus, unetus, düsesteesia (sealhulgas paresteesiaga seotud hüsteesia) ja karpaalkanali sündroom;
• nägemiskahjustus: ärritus silma piirkonnas, katarakt ja hägune nägemine;
• häired südame töös: tahhükardia, südamepekslemine1 ja müokardi isheemia juhtumid (nende hulgas on stenokardia või selle arengu süvenemine, isheemia ja müokardiinfarkt, samuti stenokardia, mis nõuab operatsiooni);
• veresoonkonna kahjustused: kopsuemboolia, kuumahood, tromboflebiit (mõjutab ka sügavaid ja pindmisi veene), vererõhu tõus, tserebrovaskulaarne infarkt ja arteriaalse piirkonna tromboos;
• rindkere, hingamisteede ja mediastiinumi probleemid: köha või hingeldus;
• seedetrakti düsfunktsioon: valu kõhupiirkonnas, kserostoomia, iiveldus, kõhukinnisus, stomatiit1, oksendamine, kõhulahtisus ja düspepsia1;
• maksa ja sapiteede aktiivsuse häired: hepatiit ja maksaensüümide aktiivsuse tõus;
• nahaaluste kudede ja epidermise kahjustused: sügelus, alopeetsia, TEN, hüperhidroos, urtikaaria, epidermise kuivus, lööve (ka makulopapulaarne, erüteemiline, vesikulaarne ja psoriaatiline), Quincke ödeem ja multiformne erüteem;
• probleemid sidekoe ja luu- ja lihaskonna struktuuriga: osteoporoos, lihasvalu, artriit või artralgia, luumurrud või valu luupiirkonnas1 ja stenoosiv ligamentitis;
• neeru- ja kuseteede häired: suurenenud urineerimine;
• rindade ja reproduktiivtegevusega seotud sümptomid: eritis või verejooks tupest ja tupe kuivus, samuti valu rindade piirkonnas;
• süsteemsed häired: perifeerne või üldine turse, janu, suurenenud väsimus (sealhulgas halb enesetunne ja asteenia), limaskestade kuivus ja temperatuuri tõus;
• katse näidustused: kehakaalu tõus või langus.

 1 ainult metastaatiliste kahjustuste ravis.

Üleannustamine

Letromara mürgistuse arengu kohta on juhuslikke andmeid.

Üleannustamise korral puudub konkreetne raviskeem. Tehakse sümptomaatilisi ja toetavaid tegevusi.

Koostoimed teiste ravimitega

Ravimi metaboolsed protsessid realiseeruvad osaliselt CYP2A6 elementide abil koos CYP3A4 -ga. Seetõttu võivad ülaltoodud ensüüme mõjutavad ravimid mõjutada letrosooli täielikku eritumist. Ilmselgelt on letrosooli metaboolsetel protsessidel afiinsus CYP3A4 suhtes madal, sest tüüpilise kliinilise pildi korral ei ole see ensüüm küllastunud väärtustel, mis on 150 korda kõrgemad kui vereplasmas tasakaalus täheldatud letrosooli tase.

Tamoksifeen, nagu ka teised antiöstrogeensed ained või östrogeeni sisaldavad ravimid, on võimelised neutraliseerima letrosooli terapeutilist toimet. Samal ajal leiti, et kui ravimit kombineerida tamoksifeeniga, vähenevad esimese plasma parameetrid oluliselt. Letrosooli kasutamine koos tamoksifeeni, östrogeenide või teiste östrogeensete antagonistidega tuleb lõpetada.

Ravimid, mis võivad tõsta letrosooli taset seerumis.

Ravimid, mis aeglustavad CYP3A4 toimet koos CYP2A6 -ga, võivad nõrgendada letrosooli metaboolseid protsesse, mis suurendab selle plasmakontsentratsiooni. Manustamine koos ravimitega, mis neid ensüüme tugevalt pärsivad (ained, mis inhibeerivad tugevalt CYP3A4, itrakonasool ja ritonaviir koos ketokonasooli, telitromütsiini, vorikonasooli ja klaritromütsiiniga; CYP2A6 vastu toimivate elementide hulgas metoksaleen), võib suurendada Letromara ekspositsiooni. Seetõttu peavad neid ravimeid kasutavad naised kasutama neid äärmiselt ettevaatlikult.

Ravimid, mis võivad vähendada letrosooli taset seerumis.

Ained, mis indutseerivad CYP3A4 toimet, on võimelised parandama ravimite metaboolseid protsesse, mis viib letrosooli plasmataseme languseni. Samaaegne kasutamine koos ravimitega, mis stimuleerivad CYP3A4 toimet (sealhulgas karbamasepiin koos fenütoiini, fenobarbitaali ja naistepunaga), võib vähendada letrosooli ekspositsiooni. Seetõttu peavad inimesed, kes kasutavad tugevaid CYP3A4 komponendi indutseerijaid, olema Letromaraga kombineerimisel väga ettevaatlikud. Puuduvad andmed selle kohta, millised ained indutseerivad CYP2A6 aktiivsust.

2,5 mg ravimite kasutamine koos tamoksifeeniga (20 mg üks kord päevas) põhjustas letrosooli indeksi plasma keskmise languse 38%.

Teise rea rinnanäärmevähi ravi testimisel saadud kliinilised tõendid näitavad, et letrosooli kasutamisest tingitud ravimite toime ja negatiivsete märkide esinemissagedus ei suurenenud, kui ravimit kasutati vahetult pärast tamoksifeeni. Kirjeldatud koostoime mehhanismi pole veel võimalik kindlaks teha.

Ained, mille süsteemne seerumisisene väärtus võib letrosooliga kokkupuutel muutuda.

In vitro pärsib ravim hemoproteiin P 450 isoensüüme - CYP2A6 elemente, samuti CYP2C19 (mõõdukalt), kuid selle reaktsiooni kliiniline tähtsus pole teada. Ravimit tuleb väga hoolikalt kombineerida ainetega, mille eritumine sõltub CYP2C19 aktiivsusest, millel on samuti kitsas toimeaine (nende hulgas klopidogreel ja fenütoiin).

Ladustamistingimused

Letromarat tuleb hoida väikelastele kättesaamatus kohas. Temperatuuri väärtused jäävad 25 ° C piiresse.

Säilitusaeg

Letromarat võib kasutada 4-aastase perioodi jooksul alates raviaine turustamisest.

Analoogid

Ravimi analoogid on Letero, Femara koos Aralet'iga, Letrosool koos Lezraga, Letrotera koos Etrusiliga ja Letorayp.