Neuroblastoom lastel: põhjused, diagnoos, ravi

Pediaatrilises onkoloogias on üks levinumaid ekstrakraniaalseid kasvajaid lastel neuroblastoom, mis viitab pahaloomulistele embrüonaalsetele kasvajatele, mis pärinevad neuraalharja neuroblastidest ehk sümpaatilise närvisüsteemi germinaalsetest (ebaküpsetest) närvirakkudest. 

Epidemioloogia

Rahvusvahelise neuroblastoomi riskirühma (INRG) statistika kohaselt moodustab neuroblastoom umbes 8% kõigist laste vähijuhtudest kogu maailmas ja on levimuse poolest leukeemia ja ajukasvajate järel kolmandal kohal.

Teiste andmetel moodustab neuroblastoom umbes 28% kõigist imikute vähijuhtudest. Rohkem kui kolmandikul juhtudest diagnoositakse neuroblastoom alla üheaastastel lastel; keskmine vanus diagnoosimisel on 19-22 kuud. Rohkem kui 90% diagnoositud juhtudest esineb lastel vanuses kaks kuni viis aastat (ülekaalus poisid); esinemissageduse tipp saabub kahe kuni kolme aasta vanuselt ja vanemate kui viieaastaste laste puhul on juhtumeid alla 10%. 

Põhjused neuroblastoom

Neuroblastoomi põhjuseid uurides jõudsid teadlased järeldusele, et see kasvaja lastel tekib juhuslike geneetiliste mutatsioonide tõttu embrüogeneesi või varase postnataalse arengu ajal. Kuid mis neid geenimuutusi põhjustab, pole teada, kuna teratogeensete keskkonnategurite mõju pole tuvastatud. 

Sellised kasvajad võivad tekkida kõikjal, sealhulgas mediastiinumis, kaelas, kõhus, neerupealistes, neerudes, selgroos, vaagnas.

Harvadel juhtudel võib imikute neuroblastoomi põhjuseks olla pärilik mutatsioon. Eelkõige mutatsioon 2. Kromosoomi membraanivalgu geenis CD246, ALK türosiinkinaasi ensüümis, mis tagab rakkudevahelise side ja mängib olulist rolli närvisüsteemi toimimises; PHOX2B valgu geenis (kromosoomil 4), mis osaleb närvirakkude küpsemises. 

Neuroblastoomi võib seostada ka  1. tüüpi neurofibromatoosiga  lastel,  Beckwith-Wiedemanni sündroomi  ja hüperinsulineemilise hüpoglükeemiaga (pankrease nesidioblastoos). 

Riskitegurid

Praeguseks on laste neuroblastoomi tekke riskiteguritena tunnustatud pärilikkust – selle kasvaja esinemist perekonna ajaloos, aga ka kaasasündinud kõrvalekaldeid, mis on seotud geenimutatsioonidega loote arengu ajal. See kehtib eriti mitmete neoplasmide tekke kohta erinevates organites.

Teadlased ei ole tuvastanud ühtegi selle kasvaja riski suurendavat eksogeenset tegurit.

Pathogenesis

Neuroblastoomide tekkemehhanism on tingitud närviharja rakkude – kahepoolsetest rakuliinidest, mis moodustuvad piki neuraaltoru servi inimese embrüo ektodermaalsest idukihist – diferentseerumise ja küpsemise häirest. Need rakud migreeruvad (liiguvad) ja diferentseeruvad paljudeks rakutüüpideks: sensoorseteks ja autonoomseteks neuroniteks, neuroendokriinseteks ja neerupealiste medullarakkudeks, kraniofatsiaalseteks kõhre- ja luurakkudeks ning pigmendirakkudeks. 

Neuroblastoomi korral migreerunud neuroblastid ei küpse, vaid jätkavad kasvamist ja jagunemist, moodustades kasvaja. Ja selle moodustumise patogenees on seotud järgmiste geenimutatsioonidega:

• kromosoomijärjestuse osa dubleerimisega või 11. Kromosoomil oleva LMO1 geeni segmentide dubleerimisega, mis kodeerib embrüo närviharja rakkudes RBTN1 valku;
• NBPF10 geeni koopiaarvu muutusega kromosoomil 1q21.1, mis kodeerib valku DUF1220, mis kontrollib inimese neuraalsete tüvirakkude proliferatsiooni. Need häired viivad kas selle kromosoomi dubleerimiseni või selle deletsioonini – DNA osa puudumiseni;
• muutustega kasvaja supressorgeenis ATRX (kromosoomil Xq21.1);
• N-Myc transkriptsioonifaktori geeni täiendavate koopiate (amplifikatsiooni) olemasoluga kromosoomil 2, mis kodeerib ühte transkriptsioonifaktoritest (DNA-d siduv valk), mis reguleerib teiste geenide aktiivsust ja kontrollib eellasrakkude proliferatsiooni. Valkude moodustumine loote kudede ja elundite moodustamiseks. Selle geeni amplifitseerimine muudab selle onkogeeniks, mis kutsub esile rakutsükli rikkumise, rakkude suurenenud proliferatsiooni ja kasvaja moodustumise.

Sümptomid neuroblastoom

Neuroblastoomi esimesed nähud on mittespetsiifilised ja võivad ilmneda isutuskaotuse (ja kehakaalu languse), väsimuse toitmise ajal, palaviku ja liigesevaluna.

Kliinilised sümptomid sõltuvad primaarse kasvaja asukohast ja metastaaside olemasolust (mis esinevad 60-73% juhtudest).

Väga sageli lokaliseerub primaarne neuroblastoom neerupealiste medullas, millel on sarnane päritolu närvirakkudega. Üheaastaselt diagnoositakse lastel neerupealise neuroblastoom 35-40% juhtudest. Selle sümptomid on kõhuvalu, palavik, kaalulangus, luuvalu, aneemia või samaaegne Pepperi sündroom: difuusne maksakahjustus koos raske hepatomegaalia ja respiratoorse distressi sündroomiga.

Retroperitoneaalne neuroblastoom ehk retroperitoneaalne neuroblastoom lastel hakkab kasvades survet avaldama põiele või sooltele, mis võib põhjustada urineerimis- või roojamisprobleeme, jalgade turset (poistel munandikoti turse).

Lastel esinev mediastiinumi neuroblastoom (mediastiinne neuroblastoom) surub sageli ülemise õõnesveeni ja see võib põhjustada näo, kaela, käte ja rindkere ülaosa turset (nahk muutub sinakaspunaseks, nahaaluste sõlmedega). Esineb köha ja vilistav hingamine, hingamisprobleemid (õhupuuduse kujul) või neelamine (düsfaagia); esineb lümfisõlmede suurenemine kaelas, rangluu kohal, kaenlaalustes.

Kasvajarakkude levik   luuüdi põhjustab aneemiat, trombotsütopeeniat ja leukopeeniat, millel on kalduvus veritseda.

Ja periorbitaalse piirkonna metastaasidega tekivad silmade ümber tumedad ringid või verevalumid. Selline kasvaja võib põhjustada ka peavalu ja peapööritust, eksoftalmiat (silmamunade väljaulatuvus) ning närvilõpmete kokkusurumisest tingituna silmalaugude allavajumist (ptoos) ja pupillide suuruse vähenemist (mioosi).

Kõhu neuroblastoom või abdominaalne neuroblastoom lastel põhjustab kõhus palpeeritavate tihendite moodustumist, puhitus, isutus, kõhukinnisus ja vererõhu tõus. Seljaajule või närvijuurele suruv kasvaja võib põhjustada jäsemete tuimust ja nõrkust, võimetust seista, roomata või kõndida. Kui luud on kahjustatud, võib tekkida luuvalu.

Kõhuõõnes 3-4 staadiumi kasvajaga koos lümfisõlmede kahjustusega võivad kasvajarakud siseneda neeru parenhüümi ja seejärel areneb lastel välja ulatuslik neeru neuroblastoom, mis viib selle funktsioonide rikkumiseni. 

Etapid

• 1. Etapi neuroblastoom on primaarne kasvaja, mis on lokaliseeritud ja isoleeritud ühes kehapiirkonnas; lümfisõlmed mõlemal küljel ei mõjuta.
• Neuroblastoomi 2. Staadium. 2A etapis on primaarne kasvaja piiratud ühe piirkonnaga, kuid on suur; kahepoolsed lümfisõlmed ei olnud kahjustatud. Staadiumis 2B on lümfisõlmed kehapoolel, kus kasvaja paikneb, metastaaside suhtes positiivsed.
• Neuroblastoomi 3. Staadium: primaarne kasvaja ületab seljaaju või keha keskjoone, lümfisõlmedes leitakse ühe- või kahepoolseid metastaase.
• 4. Etapi neuroblastoom: kasvaja on levinud kaugematesse lümfisõlmedesse, luuüdi, luudesse, maksa või muudesse organitesse. Ja 4S staadium määratakse alla üheaastastel lastel, kellel on lokaalne primaarne kasvaja, mis levib nahka, maksa või luuüdi.

Rahvusvaheline neuroblastoomi riski määramise süsteem (INRGSS) 

INRGSS kasutab kujutisega määratletud riskitegureid (IDRF), mis on pilditestides nähtavad tegurid, mis võivad tähendada, et kasvajat on raskem eemaldada. 

INRGSS jagab neuroblastoomid neljaks etapiks:

• L1: kasvaja ei ole levinud kohast, kust see alguse sai, ega kasvanud elutähtsateks struktuurideks. See on piiratud ühe kehaosaga, nagu kael, rindkere või kõht.
• L2: kasvaja ei ole levinud (metastaseerunud) kaugele algusekohast (näiteks võib see olla kasvanud kõhu vasakust küljest vasakule rindkere poole), kuid sellel on vähemalt üks IDRF.
• M: kasvaja on metastaseerunud kaugemasse kehaosasse (v.a SM staadiumis kasvajad).
• MS: metastaatiline haigus alla 18 kuu vanustel lastel, mille puhul vähk on levinud ainult nahka, maksa ja/või luuüdi. 

Tüsistused ja tagajärjed

Neuroblastoomi iseloomustavad sellised tüsistused ja tagajärjed nagu:

• levik (metastaasid) lümfisõlmedesse, luuüdi, maksa, nahka ja luudesse;
• seljaaju kokkusurumine (mis võib põhjustada valu ja põhjustada halvatust);
• paraneoplastilise sündroomi tekkimine  (kasvaja poolt eritatavate teatud kemikaalide, aga ka selle rakkude poolt ekspresseeritud GD2 disialogangliosiidi antigeeni toime tõttu), mis väljendub tahtmatute silmade kiirete liigutuste, koordinatsioonihäirete, lihaskrampide, kõhulahtisuse kujul;
• ägenemised pärast esmase ravi lõppu (nagu näitab kliiniline praktika, ägenevad kõrge riskiga neuroblastoomid 50% juhtudest).

Diagnostika neuroblastoom

Neuroblastoomi kahtluse diagnoosimine lapsel nõuab füüsilist läbivaatust, laboratoorseid uuringuid ja pildistamist.

Võetakse vere- ja uriinianalüüsid katehhoolamiinide (norepinefriin ja dopamiin) ning homovaan- või vanillüülmandelhapete (tekivad nende hormoonide metabolismi käigus) määramiseks; neurospetsiifilise enolaasi vereanalüüs, vereseerumi ensüümiga seotud immunosorbentanalüüs (ELISA) ja luuüdi test (millest võetakse proov aspiratsioonipunktsiooniga). Mutatsioonide määramiseks tehakse DNA test, kasvajakoe tsütomorfoloogiliseks uuringuks tehakse biopsia.

Pärast biopsiaproovide võtmist saadetakse need laborisse, kus patoloog (vähirakkude tuvastamiseks spetsiaalse väljaõppe saanud arst) uurib neid mikroskoobi all. Proovidega tehakse sageli ka spetsiaalseid laborikatseid, et näidata, kas kasvaja on neuroblastoom.

Kui see on neuroblastoom, võivad laboriuuringud aidata kindlaks teha, kui kiiresti kasvaja võib kasvada või levida, samuti millised ravimeetodid võivad kõige paremini toimida. 

Instrumentaalne diagnostika visualiseerib kasvaja ultraheli, röntgeni-, MRI või CT, PET abil 18F-fluorodeoksüglükoosi või MIBG-skaneerimisega - stsintigraafia metaodobensüülguanidiiniga.  [1]

Diferentseeritud diagnoos

Diferentsiaaldiagnoos hõlmab healoomulist ganglioneuromat, ganglioneuroblastoomi. Rabdomüosarkoom, nefroblastoom.

Ravi neuroblastoom

Neuroblastoomi korral sõltub ravi patsiendi riskirühmast (kasvajaprotsessi staadium), neoplasmi asukohast, kasvajarakkude genoomsetest omadustest ja lapse vanusest. Ja see võib hõlmata jälgimist, operatsiooni, keemiaravi, kiiritusravi, immunoteraapiat,  vereloome tüvirakkude siirdamist .

Neoadjuvantne või adjuvantne (pre- või postoperatiivne) keemiaravi neuroblastoomi korral lastel, nagu iga  vähi keemiaravi , viiakse läbi kursustel: ravimit manustatakse mitu päeva järjest, millele järgneb keha taastamiseks paus. Tsükleid korratakse tavaliselt iga kolme kuni nelja nädala järel.

Kasutatakse järgmisi ravimeid (ja nende kombinatsioone): tsüklofosfamiid, tsisplatiin või karboplatiin, doksorubitsiin (adriamütsiin), vinkristiin, etoposiid.

Keemiaravi ravimite sagedased kõrvaltoimed   on juuste väljalangemine, isutus, suurenenud väsimus, iiveldus ja oksendamine, suuhaavandid, kõhulahtisus või kõhukinnisus. Keemiaravi võib negatiivselt mõjutada luuüdi ja provotseerida vererakkude arvu vähenemist. 

Siht-immunoteraapias (sihitud kasvaja antigeenile GD2) kasutatakse monoklonaalsete antikehade (anti-GD2 MAb), dinutuksimabi (Unituxin) ja Naxitamab rühma kuuluvaid ravimeid. Neid manustatakse intravenoosselt pideva infusioonina koos granulotsüütide-makrofaagide kolooniaid stimuleeriva faktoriga (GM-CSF tsütokiin) ja interleukiin-2-ga.

Nende ravimite kõrvaltoimeteks on valu (sageli väga tugev), vererõhu langus, südamepekslemine, õhupuudus (koos võimaliku hingamisteede tursega), palavik, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, muutused raku- ja mineraalainetes. Vere koostis.

Vähi kordumise riski vähendamiseks pärast suurtes annustes keemiaravi ja tüvirakkude siirdamist ravitakse kõrge riskiga neuroblastoomiga lapsi süsteemsete retinoodidega, 13-cis-retinoehappega (isotretinoiin). [2]

Neuroblastoomi kirurgiline ravi - kasvaja eemaldamine, näiteks avatud adrenalektoomia või neerupealise neuroblastoomi laparoskoopiline resektsioon; lümfedektoomia  (mõjutatud lümfisõlmede eemaldamine) jne. [3]

Kõrge riskiga neuroblastoomi korral võib määrata  kiiritusravi . [4]

Ärahoidmine

Arvestades neuroblastoomi tekkepõhjusi lastel, võib ainsaks võimaluseks seda ennetada, olla geneetiline nõustamine raseduse planeerimisel. Kuid tuleb meeles pidada, et see kasvaja on seotud pärilike mutatsioonidega ainult 1-2% juhtudest.

Prognoos

Imikueas neuroblastoomil on võime spontaanselt taanduda.

Prognostilised markerid 

• Kõrge riskiga kasvajatel, aga ka kõigis vanuserühmades ja kõikides staadiumides (välja arvatud 4S staadiumis) lastel esinev neuroblastoom – koos N-MYC geeni suurenenud ekspressiooni ja N-Myc onkogeeni amplifikatsiooniga – on ebasoodsa prognoosiga, mis mõjutab eeldatavat eluiga..
• Kasvajarakkude olemasolu, millel puuduvad 1. Või 11. Kromosoomi teatud osad (tuntud kui 1p või 11q deletsioonid), annab vähem soodsa prognoosi. 17. Kromosoomi lisaosa (17q suurenemine) on samuti seotud halvema prognoosiga.
• Suurema DNA-ga neuroblastoomirakkudel on parem prognoos, eriti alla 2-aastastel lastel.
• Neuroblastoomid, millel on rohkem neurotrofiini retseptoreid, eriti närvi kasvufaktori retseptor TrkA, on soodsama prognoosiga. 

Elulemus lapseea vähirühma (COG) järgi 

• Madala riskiga rühm: madala riskiga rühma kuuluvate laste 5-aastane elulemus on üle 95%.
• Keskmine riskirühm: Keskmise riskirühma laste 5-aastane elulemus on 90% kuni 95%.
• Kõrge riskiga rühm: kõrge riskiga laste 5-aastane elulemus on umbes 50%.

Umbes 15% laste vähisurmadest on seotud neuroblastoomiga. Selle kõrge riskiga pahaloomulise kasvajaga ei ületa pikaajalise ellujäämise tõenäosus 40%. Viie aasta üldine elulemus on 67–74%, vanuserühmas 1–4 aastat - 43% ja esimesel eluaastal diagnoositud neuroblastoomi puhul - üle 80%.