Krooniline hepatiit D

Krooniline D-hepatiit on ägeda viirushepatiidi D tagajärg, mis tekib superinfektsioonina kroonilistel HBV-markerite kandjatel. HDV-nakkuse krooniliseks muutumise sagedus on 60–70%.

D-hepatiidi viirusel on hepatotsüütidele tsütopatogeenne toime, see hoiab pidevalt maksas põletikulise protsessi aktiivsust ja seetõttu aitab see kaasa haiguse progresseerumisele.

Kuna HDV aktiivset replikatsiooni reguleerib HBV olemasolu, ei teki krooniline D-hepatiit tavaliselt D- ja B-hepatiidi viiruste manifestse koinfektsiooni tagajärjel. Krooniline D-hepatiit tekib latentse koinfektsiooni tagajärjel ja on eriti levinud HDV superinfektsiooni korral kroonilise HBV-infektsiooni korral.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kroonilise D-hepatiidi epidemioloogia

Kroonilise D-hepatiidi levimus on oluliselt muutunud. Kui enne 1990. aastat ulatus D-hepatiidi osakaal laste kroonilise hepatiidi struktuuris 30%-ni, 5 aasta pärast - kuni 10-ni, siis praegu on see vaid 2,6%, mida saab seletada Moskva kliinikutes hospitaliseeritud haigete laste arvu järsu vähenemisega Kesk-Aasia, Taga-Kaukaasia ja Moldova piirkondadest, mis on teadaolevalt D-hepatiidi endeemilised.

Praegu on kroonilise D-hepatiidi esinemissagedus Venemaal 1%, samas kui Kesk-Aasia riikides ja eriti Türkmenistanis on kroonilise D-hepatiidi osakaal kroonilise viirushepatiidi hulgas 8%.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Kroonilise D-hepatiidi patomorfoloogia

Kroonilisele delta-infektsioonile iseloomulikke spetsiifilisi morfoloogilisi muutusi ei ole kindlaks tehtud. Mõnel juhul piirdub põletik portaalvöönditega ja haigus liigitatakse minimaalse ja madala aktiivsusega healoomuliseks krooniliseks hepatiidiks. Enamikul kroonilise B- ja D-hepatiidiga patsientidest on periportaalne infiltratsioon koos parenhümatoossete rakkude molaarse, konfluentse või silduva nekroosiga. Intralobulaarne infiltratsioon võib olla väljendunud.

Delta-infektsiooni korral eristatakse kolme kroonilise B-hepatiidi histoloogilist tüüpi:

• krooniline kõrge aktiivsusega hepatiit, millel on valdavalt periportaalsed muutused ja mõõdukas difuusne põletik lobulis (70% patsientidest);
• krooniline hepatiit koos sildnekroosiga ja lokaliseeritud hepatotsüütide kahjustuse ja fibroosiga sildamisvööndis (20% patsientidest);
• krooniline lobulaarne hepatiit koos intensiivse lobulaarse kahjustusega, mis on seotud makrofaagide ja lümfotsüütide akumuleerumisega sinusoidides ja fokaalse hepatotsüütide nekroosi piirkondades (10% patsientidest).

Reeglina täheldatakse delta-hepatiidi korral üksikute hepatotsüütide või parenhümatoossete rakkude rühmade eosinofiilset granulaarset degeneratsiooni. Delta-hepatiidi viiruse tsütopaatilise toime võimalikuks ilminguks peetakse histoloogiliste tunnuste kompleksi, mis avaldub hepatotsüütide peene tilgakujulise steatoosi eosinofiilse degeneratsioonina koos väljendunud makrofaagide reaktsiooniga.

On näidatud, et kroonilise B- ja D-hepatiidi parenhüümi kahjustuse raskusaste on oluliselt suurem kui „puhta” CHB korral.

Kroonilise B-hepatiidiga patsientide maksa biopsiates rõhutatakse statistiliselt olulisemat mononukleaarset hüperplaasiat ja infiltratsiooni portaalvööndis ja lobulites võrreldes CHB-ga patsientidel, kellel puuduvad delta-infektsiooni markerid. Delta-infektsiooni põhjustatud kroonilise kõrge aktiivsusega hepatiidi morfoloogilisi muutusi iseloomustab sidekoe proliferatsiooniprotsesside eelis maksa põletikulise reaktsiooni ees. K. Ishaki jt (1995) meetodil läbi viidud täiskasvanud CHD-ga patsientide maksa morfoloogilises uuringus leiti, et patoloogilise protsessi mõõdukat või kõrget aktiivsust täheldati peaaegu 90% juhtudest ja maksatsirroosi staadiumi 65% juhtudest. Need andmed on kooskõlas teiste teadlaste tulemustega, kes on näidanud CHB-s maksakahjustuse olulist raskusastet.

Seetõttu ei võimalda olemasolevad publikatsioonid delta-infektsiooni patomorfoloogia analüüsiga teha lõplikku järeldust HB-viiruse maksakahjustuse spetsiifilisuse ja isoleerimise kohta, mis on seotud delta-hepatiidi viirusega. Lapsepõlves on teatatud kroonilise D-hepatiidi juhtudest.

Meie poolt täheldatud kroonilise B-hepatiidiga ja delta-viiruse seroloogiliste markerite esinemisega lastel esines lai valik maksakahjustusi - minimaalse ja madala aktiivsusega kroonilisest hepatiidist kuni kõrge aktiivsusega kroonilise hepatiidini, mis läks üle tsirroosile; kroonilist lobulaarset hepatiiti ei täheldatud. Siiski, kui võrrelda maksa morfoloogilisi muutusi, võttes arvesse delta-viiruse markerite olemasolu või puudumist, dokumenteeriti kroonilise D-hepatiidiga patsientidel raskema põletikulise protsessi domineerimine võrreldes patsientidega, kellel oli ainult CHB. Madala aktiivsusega kroonilise hepatiidi osakaal anti-delta puudumisel vereseerumis ("puhas" CHB) dokumenteeriti 32,2% juhtudest. Seega tekkis delta-infektsiooniga patsientide rühmas kroonilise hepatiidi morfoloogiliste variantide hulgas tsirroosile kalduva iseloomuga patoloogiline protsess sagedamini (40%) kui delta-markeriteta patsientide rühmas (14,9%) (p<0,05).

Kroonilise D-hepatiidi sümptomid

Kroonilist delta-infektsiooni on kahte tüüpi: kombineeritud krooniline D-hepatiit ja CHB; HBV-kandlusega seotud CHB.

Esimeses variandis tekib krooniline D-hepatiit HBV aktiivse replikatsiooni tingimustes, mida dokumenteerib vastavate HBV ja HDV markerite olemasolu vereseerumis.

Kroonilise delta-infektsiooni teise variandi eripäraks on HBV täieliku replikatsiooni seroloogiliste näitajate puudumine. Kliiniliste vaatluste kohaselt oli 52%-l patsientidest kroonilise delta-infektsiooni teise variandi esinemise tõenäosus suur, kuna kellelgi neist ei olnud vereseerumis HBeAg-d, kuid neil olid anti-HBE-d.

Mis puutub anti-HBc koguhulka, siis neid tuvastati kõigist mõlemat tüüpi kroonilise delta-infektsiooniga patsientide vereseerumiproovidest.

Seroloogiliste markerite profiilid kroonilise delta-infektsiooni korral

Seroloogiline marker	Kombineeritud CHB ja CHB	CHB HBV-kandluse taustal
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
NVE-vastane	-	+
Anti-HBC IgM	+	-
HBV DNA	+	-
HDV RNA	+	+
HV-vastane IgM	+	+
Anti-HDV kokku	+	+

Madala aktiivsusega kroonilise D-hepatiidiga patsientidel on peamisteks kliinilisteks tunnusteks suurenenud maks, mõnikord suurem põrn ning võimalikud joobeseisundi sümptomid väsimuse ja ärrituvuse näol. Mõnedel patsientidel esinevad jäsemetel "verevalumid", ekstrahepaatilised nähud telangiektaasiate või palmaarerüteemi kujul. Funktsionaalsete maksafunktsiooni testide seas on juhtivateks mõõdukas hüperensümeemia ja protrombiiniindeksi mõningane langus. Kõrge aktiivsusega kroonilise D-hepatiidiga patsientidele on iseloomulikud joobeseisundi sümptomid ja düspootilised nähtused. Peaaegu pooltel patsientidest esineb suurenenud väsimus, emotsionaalne ebastabiilsus ja agressiivsus suhetes sugulaste ja eakaaslastega. Söögiisu säilitades esineb enamikul patsientidest seedetrakti ebamugavustunde tunnuseid iivelduse, raskustunde epigastimaalses piirkonnas ja paremas hüpohondriumis ning kõhupuhituse näol. Skleera kollasust ja subikterust registreeritakse harva. Maksa suurenemine on täheldatud kõigil patsientidel. Pooltel patsientidest on suurenenud põrn, hemorraagiline sündroom jäsemete, kere "verevalumite" kujul, lühiajaline ninaverejooks ja piiratud petehiaalne lööve. Väikeste elementide kujul esinevaid telangiektaasiaid esineb sageli, peamiselt näol, kaelal, kätel, iseloomulik on palmarne erüteem ja väljendunud düsproteineemia.

Kroonilise D-hepatiidi kliinilised ja laboratoorsed ilmingud koos üleminekuga tsirroosile avaldusid peamiselt väljendunud joobeseisundite, düspeptiliste nähtuste, naha ja kõvakesta ikteruse, maksa märkimisväärse suurenemise ja tihenemise näol, mis oli alati kooskõlas elundi kõrge ehhogeensusega ultraheli ajal. Püsivateks sümptomiteks olid põrna märkimisväärne suurenemine ja hemorraagilised ilmingud koos ninaverejooksude ja petehiaalsete löövete sagedusega. Peaaegu kõigil patsientidel esineb palmaarne erüteem. Lisaks väljendunud kliinilistele sümptomitele on neil lastel maksarakkude ensüümide kõrge aktiivsus, protrombiini indeksi ja sublimaatiitri järsk langus ning γ-globuliinide sisalduse suurenemine vereseerumis.

D. T. Abdurakhmanovi (2004), Y. F. Liawi (1995) ja V. E. Syutkini (1999) tähelepanekute kohaselt on kroonilise D-hepatiidi ja CHB kombineeritud kulg täiskasvanud patsientidel haruldane - 10-16% juhtudest. Põhimõtteliselt on täheldatud B-hepatiidi viiruse replikatsiooni pärssimist D-hepatiidi viiruse poolt. Samal ajal ei erine CHD kliiniline pilt oluliselt CHB-st. Domineerivad asteenilised kaebused (nõrkus, väsimus, unehäired), kaalulangus, valu ja raskustunne paremas hüpohondriumis. Mõnedel patsientidel esineb kollatõbi. Biokeemiline vereanalüüs registreerib ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemise 3-10 korda, mõnel juhul suureneb konjugeeritud fraktsiooni tõttu bilirubiini sisaldus koos GGTP taseme samaaegse suurenemisega, samuti γ-globuliinide kontsentratsiooni mõõduka suurenemisega.

Kroonilise D-hepatiidi kulg ja tagajärjed

CHB-ga patsientidel esineva delta-hepatiidi superinfektsiooni korral on lisaks fulminantse hepatiidi tekkeriskile, nagu HBV-kandjatel, äärmiselt suur tõenäosus patoloogilise protsessi progresseerumiseks maksas ja maksatsirroosi kiireks arenguks.

Sel juhul eristatakse kroonilise D-hepatiidi kulgu kolme peamist varianti:

• kiiresti progresseeruv kulg dekompensatsiooni ja maksapuudulikkuse tekkega mitme kuu kuni 2 aasta jooksul (5–10% patsientidest, peamiselt psühhotroopsete ravimite tarbijatest);
• suhteliselt rahulik ja mitteprogresseeruv kulg (15% patsientidest);
• raske maksafibroosi ja tsirroosi teke mitme aasta jooksul stabiilse seisundiga ja dekompensatsiooni areng 10-30 aasta pärast - 70-80% patsientidest.

Viimastel aastatel on kroonilise D-hepatiidi kulgu ja tulemuste prognoosi hindamisel üha enam tähelepanu pööratud D-hepatiidi viiruse genotüübile. On kindlaks tehtud, et I genotüüpi iseloomustab lai valik erinevaid kulgu; II genotüüpi iseloomustab kerge, valdavalt mitteprogresseeruv kulg ning III genotüüp on kõige raskem, kiiresti progresseeruv kulg, mille varajane tulemus on maksatsirroos.

Kroonilist D-hepatiiti iseloomustab pikaajaline aktiivsuse püsimine. 2–10-aastase vaatlusperioodi jooksul kogeb püsiv remissioon vaid 24% patsientidest.

HBV ja D-hepatiidi viiruse seos kroonilise B- ja D-hepatiidi protsessis tundub ebamäärane. Paljud teadlased rõhutavad delta-hepatiidi viiruse pärssivat toimet HBV aktiivsusele. Samal ajal võivad teiste autorite sõnul CHB ja CHD pikka aega kulgeda mõlema patogeeni replikatiivse aktiivsuse tunnustega.

Nagu vaatlused näitavad, toimub CHB ja CHD korral HBeAg järkjärguline serokonversioon anti-HB-ks ja HBV DNA kaob koos delta-hepatiidi viiruse jätkuva replikatsiooniga (delta-antigeeni säilimine maksarakkudes ja anti-delta kõrge tiitriga vereseerumis). Ilmselt lakkab HBV täielik replikatsioon aja jooksul ja patoloogilise protsessi aktiivsus maksas säilib delta-hepatiidi viiruse paljunemise tõttu. See põhimõtteline küsimus vajab edasist uurimist.

Kroonilise D-hepatiidi diagnoosimine

Delta-hepatiidi viiruse superinfektsioon kroonilise HB-viiruse infektsiooni taustal avaldub ägeda hepatiidi kliiniliste sümptomitega. Otsustava tähtsusega on eelnevalt puudunud delta-vastase IgM-i tuvastamine vereseerumis. Diagnostiline tähtsus on HBsAg kontsentratsiooni vähenemisel delta-hepatiidi viirusega superinfektsiooni ajal. Delta-superinfektsiooni muude diagnostiliste kriteeriumide hulgas on iseloomulik anti-HBc tiitrite vähenemine või nende täielik kadumine.

Oluline on märkida, et M. Rizzettо (2000) juhib tähelepanu sellele, et selge delta-superinfektsiooni kliinilise pildi korral võib viiruse ainsaks markeriks olla maksakoes leiduv delta-antigeen. Delta-superinfektsiooni diagnostilised raskused on eriti iseloomulikud, kui see esineb B-hepatiidi viiruse kandjatel või aeglase kroonilise B-hepatiidiga patsientidel, kes ei ole oma kandlusest või haigusest teadlikud. Nendel juhtudel suunab HBsAg tuvastamine tüüpilise hepatiidi kliinilises pildis arsti selgelt ainult viirushepatiidile B ning ainult delta-viiruse markerite tuvastamine ja HB5A§ püsiv püsimine võimaldavad panna õige diagnoosi.

Võimalik on ka kolmas olukord, kus delta-infektsiooni algus praeguses CHB-s on teadmata ja diagnoositakse järgmise kliinilise või järelkontrolli käigus. Delta-infektsiooni peamised kriteeriumid nendel juhtudel on anti-delta IgM ja anti-delga koguhulga tuvastamine püsivalt kõrgetes tiitrites. Subkliinilise CHB korral saab delta-infektsiooni olemasolu kindlaks teha anti-delta tuvastamise põhjal kõrgenenud tiitrites.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kroonilise D-hepatiidi ravi

Arvestades kroonilise D-hepatiidiga patsientidel esinevaid püsivaid immunoloogilised häired (T-süsteemi immuunparameetrite puudulikkus ja tasakaalustamatus, makrofaagide depressioon), peab enamik kliinilisi arste immuunseisundi korrigeerimiseks mõistlikuks kasutada immunomoduleerivaid ravimeid. Immunokorrektoritena kasutati levamisool (Decaris), BCG vaktsiini ja harknääre ravimit taktiviini.

Taktivini mõjul kroonilise D-hepatiidiga lastel suurenes T-lümfotsüütide tase, mis oli enne ravi algust langenud, 20–30% ja T-abistajarakkude/T-supressorirakkude suhe stabiliseerus – 10±2,4-lt 4,7–0,62-ni (p 0,05). Taktivin-ravi lõpus täheldati 1-l 6-st patsiendist kliinilist ja biokeemilist remissiooni, mis kestis 6 kuud kuni 1 aasta.

Seega viib kroonilise D-hepatiidi immunokorrektiivne ravi immunoloogiliste parameetrite positiivsete muutusteni, kuid ei avalda olulist mõju patogeeni replikatsioonile; remissiooni on täheldatud ainult üksikutel patsientidel.

Kroonilise D-hepatiidiga täiskasvanud patsientidel oli tümosiini, ribaviriini ja lamivudiini kasutamine ebaefektiivne (Garripoli A. jt 1994; Lau DT jt, 2000).

Praegu on kroonilise D-hepatiidiga patsientide raviks ainus ravim interferoon alfa, mida määratakse suurtes annustes - 5 kuni 10 miljonit RÜ päevas 12 kuu või kauem. Püsivat ravivastust täheldatakse vaid 10-15% patsientidest. Kodumaiste arstide sõnul oli kroonilise D-hepatiidiga patsientidel pärast 12-kuulist interferoon alfa ravi püsiva ravivastuse esinemissagedus 16,6%.

Tulemusi kokku võttes tuleb rõhutada, et immunomoduleeriva ravi ja interferoonravi efektiivsus kroonilise D-hepatiidi ravis lastel on madal ja ebastabiilne, mis langeb kokku Di Marco jt (1996) andmetega.

Sama järelduse kroonilise D-hepatiidi ravi kohta teevad ka teised arstid. Nii näitasid F. Rosma jt (1991) randomiseeritud uuringus, et interferoon alfa kasutamine üldtunnustatud päevases annuses 3 miljonit RÜ 6-12 kuu jooksul täiskasvanud patsientidel ei põhjusta kroonilise D-hepatiidiga patsientidel remissiooni. Tõsi, interferoon alfa väga suurte annuste (9-10 miljonit RÜ päevas) määramine täiskasvanud patsientidele aitab kaasa remissiooni tekkimisele 15-25% kroonilise D-hepatiidi juhtudest. Siiski on teada, et interferooni annuse suurendamine on täis ravimi tõsiste kõrvaltoimete sageduse suurenemist.