Hemokromatoos

Hemokromatoos (pigmentaarne maksatsirroos, pronksdiabeet) on pärilik haigus, mida iseloomustab raua suurenenud imendumine soolestikus ja raua sisaldavate pigmentide ladestumine organitesse ja kudedesse (peamiselt hemosideriini kujul) koos fibroosi tekkega. Lisaks pärilikule (idiopaatilisele, primaarsele) hemokromatoosile esineb ka sekundaarne hemokromatoos, mis tekib teatud haiguste taustal.

Seda haigust kirjeldati esmakordselt 1886. aastal kui pronksdiabeeti. Pärilik hemokromatoos on autosoom-retsessiivne ainevahetushäire, mille korral on raua imendumine soolestikus aastate jooksul suurenenud. Kudedesse koguneb liiga palju rauda, mis võib ulatuda 20–60 grammini. Kui kudedes säilib päevas 5 mg toiduga tarbitud rauda, siis 50 g kogunemiseks kulub umbes 28 aastat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Põhjused hemokromatoos

Praegu on tõestatud geneetiliste tegurite roll idiopaatilise hemokromatoosi tekkes. Päriliku hemokromatoosi geeni levimus (see lokaliseerub VI kromosoomi lühikesel harul ja on tihedalt seotud HLA histosobivussüsteemi antigeenide piirkonnaga) on 0,03–0,07%, heterosügootsuse sagedus Euroopa populatsioonis on umbes 10%. Hemokromatoos tekib 3–5 juhul 1000 päriliku hemokromatoosi geeni kandja kohta ja see kandub edasi autosomaalselt retsessiivselt. On loodud seos päriliku hemokromatoosi – kaasasündinud ensüümidefekti, mis viib raua kogunemiseni siseorganitesse – ja HLA histosobivussüsteemi antigeenide – A3, B7, B14, A11 – vahel.

Hemokromatoosi molekulaarsed geneetilised mehhanismid

Sheldon kirjeldas oma klassikalises monograafias idiopaatilist hemokromatoosi kui kaasasündinud ainevahetushäiret. Hemokromatoosi ja HLA antigeenide vahelise geneetilise seose avastamine võimaldas kindlaks teha, et pärandumine toimub autosomaalselt retsessiivselt ja et geen asub 6. kromosoomis. Valge populatsiooni seas on homosügootsuse (haiguse) esinemissagedus 0,3%, heterosügootse kandluse esinemissagedus on 8–10%.

Geneetiline seos HLA-A-ga on stabiilne, rekombinatsioonisagedus on 0,01 (1%). Seetõttu otsiti esmalt defektset raua imendumist reguleerivat geeni HLA-A geeni piirkonnast, kuid seda seal ei leitud. Molekulaargeneetilised meetodid võimaldasid saada telomeerile lähemal asuvaid DNA piirkondi ja tuvastada uusi polümorfseid markereid. Nende markerite abil läbi viidud seose tasakaalustamatuse uuring näitas hemokromatoosi seost D ₆ S ₁₀₅ ja D ₆ S _1260- ga. Edasised uuringud selles suunas ja haplotüübi analüüs võimaldavad meil arvata, et geen asub D ₆ S ₂₂₃₈ ja D ₆ S ₂₂₄₁ vahel, 3-4 megabaasi kaugusel HLA-A-st telomeeri suunas. Põhjalik otsing nende markerite vahel asuvas 250 kilobaasi pikkuses piirkonnas paljastas uue geeni, mis sai nimeks HLA-H. Selle geeni mutatsiooni (Cis282Tyr) leidub hemokromatoosiga patsientide kromosoomides 85% juhtudest, kontrollkromosoomides aga 3%. 83% hemokromatoosiga patsientidest olid selle mutatsiooni suhtes homosügootid.

Oletatav hemokromatoosi geen on HLA-ga homoloogne ja mutatsioon näib mõjutavat funktsionaalselt olulist piirkonda. Siiski on selle geeni kodeeritav valk, selle roll rauametabolismis ja seega kinnitus, et tegemist on hemokromatoosi geeniga, veel selgitamata. Varem on HLA antigeenide ja rauametabolismi seost näidatud ainult beeta2-mikroglobuliini puudulikkusega hiirtel _, kellel raud akumuleerus parenhüümsetesse organitesse tundmatu mehhanismi kaudu.

Uuringud on näidanud, et umbes 50% juhtudest sisaldavad hemokromatoosi põhjustava defektse geeniga kromosoomid HLA-A ja D6S1260 vahel sama _{markeralleelidekomplekti}, mida hemokromatoosita inimestel harva leidub. Seda on nimetatud esivanemate haplotüübiks. Arvatakse, et see on esimese inimese haplotüüp, kellel tekkis hemokromatoos, ja et see sisaldab hiljuti kirjeldatud muteerunud geeni. Haplotüübi korreleerimine raua akumuleerumise astmega on näidanud, et esivanemate haplotüüp on seotud raskema liigse raua ladestumisega. Lisaks viitavad raua taseme määramise tulemused sellele, et heterosügootid võivad olla rauapuuduse eest kaitstud. See võib pakkuda suuremat ellujäämist ja aidata selgitada, miks hemokromatoos on üks levinumaid ühe geeni mutatsiooniga seotud haigusi.

Kuna hemokromatoos on tihedalt seotud HLA antigeenidega, on nende serotüüpimine oluline hemokromatoosi varajaseks (enne raua kogunemist) avastamiseks patsiendi õdedel-vendadel. Tulevikus asendab see test aga hemokromatoosi geenimutatsioonianalüüs.

• Heterosügootid

Veerandil heterosügootidest on seerumi rauasisaldus veidi kõrgenenud, kuid liigset raua kogunemist ega koekahjustusi ei esine. See võib aga juhtuda, kui heterosügootidel esineb ka muid raua ainevahetusega seotud häireid, näiteks hemolüütiline aneemia.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pathogenesis

Päriliku hemokromatoosi korral ei ole ferritiini ega transferriini struktuuris seni mingeid kõrvalekaldeid tuvastatud. Küll aga on tuvastatud häire transferriini retseptorite blokeerimisprotsessis kaksteistsõrmiksooles (kuid mitte maksas). Defektne geen asub 6. kromosoomis, mis võimaldab välistada primaarse defekti 11. kromosoomis (alaühik H) ja 19. kromosoomis (alaühik L) paiknevate geenide poolt ekspresseeritud ferritiini alaühikutes, 3. kromosoomis ekspresseeritud transferriinis ja selle retseptoris ning 9. kromosoomis lokaliseerunud regulatiivses valgu geen. Kui on tõestatud, et 6. kromosoomis paiknev geen vastutab hemokromatoosi tekke eest, võimaldab selle kodeeritud valgu kirjeldus heita uue pilgu raua ainevahetuse regulatsioonile.

Idiopaatilise hemokromatoosi korral on primaarseks funktsionaalseks defektiks seedetrakti limaskesta rakkude raua omastamise regulatsiooni rikkumine, mis viib raua piiramatu imendumiseni koos järgneva raua sisaldava pigmendi hemosideriini liigse ladestumisega maksas, kõhunäärmes, südames, munandites ja teistes organites ("imendumise piirangu" puudumine). See põhjustab funktsionaalselt aktiivsete elementide surma ja sklerootilise protsessi arengut. Esinevad maksatsirroosi, suhkurtõve ja metaboolse kardiomüopaatia kliinilised sümptomid.

Terve inimese kehas on 3-4 g rauda, hemokromatoosi korral aga 20-60 g. See on tingitud asjaolust, et hemokromatoosi korral imendub päevas umbes 10 mg rauda, tervel täiskasvanul aga umbes 1,5 mg (maksimaalselt 2 mg). Seega koguneb hemokromatoosiga patsiendi organismi aastas umbes 3 g liigset rauda. Seetõttu ilmnevad hemokromatoosi peamised kliinilised tunnused umbes 7-10 aastat pärast haiguse algust.

Sekundaarne hemokromatoos tekib kõige sagedamini maksatsirroosi, alkoholi kuritarvitamise ja ebapiisava valgu toitumise korral.

Maksatsirroosi korral väheneb transferriini süntees, mis seob veres rauda ja toimetab selle luuüdisse (erütropoeesiks), kudedesse (koehingamise ensüümide aktiivsuseks) ja rauadepoosse. Transferriini puuduse korral koguneb ainevahetuseks mittekasutatav raud. Lisaks on maksatsirroosi korral häiritud ferritiini süntees, mis on üks rauadepoo vorm.

Alkoholi kuritarvitamine põhjustab raua imendumise suurenemist soolestikus, mis aitab kaasa päriliku hemokromatoosi ehk maksakahjustuse sümptomite kiiremale avaldumisele ja haiguse sekundaarse vormi tekkele.

Anastomooside olemasolu portaalsüsteemis suurendab raua ladestumist maksas.

Raua suhtes refraktaarse (sideroachroosi) aneemia ja talasseemia major korral imendunud rauda ei kasutata, seda on liiga palju ning see ladestub maksas, müokardis ja teistes organites ja kudedes.

Hemokromatoosi patomorfoloogia

Kõikjal, kuhu raud ladestub, põhjustab see kudede reaktsiooni fibroosi näol.

Maksa algstaadiumis võib täheldada ainult portaalvööndite fibroosi, raua ladestumist periportaalsetes hepatotsüütides ja vähemal määral Kupfferi rakkudes. Seejärel ümbritsevad kiulised vaheseinad lobule'ide rühmi ja ebakorrapärase kujuga sõlmi (pilt, mis meenutab astelpaju lehte). Maksa arhitektuur on osaliselt säilinud, kuigi lõpuks tekib suurte sõlmede tsirroos. Rasvased muutused on haruldased ja glükogeeni sisaldus hepatotsüütides on normaalne.

Maksatsirroosiga patsientidel, kellel on maksa piirkonnad, mis ei sisalda rauda, on suurenenud risk hepatotsellulaarse kartsinoomi tekkeks.

Kõhunäärmes avastatakse parenhüümi fibroosi ja degeneratsiooni koos raualadestustega atsinaarrakkudes, makrofaagides, Langerhansi saarekestes ja kiulise koe struktuuris.

Südamelihases tekivad väljendunud muutused, mille kiududes on täheldatud raua sisaldava pigmendi kogunemist. Kiudude degeneratsioon on ebatüüpiline, sageli täheldatakse pärgarterite skleroosi.

Rauavarusid ei ole võimalik tuvastada põrnas, luuüdis ja kaksteistsõrmiksoole epiteelis. Tavaliselt puudub see ajus ja närvikoes.

Epidermise atroofia võib põhjustada naha märkimisväärset hõrenemist. Juuksefolliikulite ja rasunäärmete tootmine ei ole häiritud. Iseloomulik on suurenenud melaniinisisaldus basaalkihis. Rauda epidermis tavaliselt puudub, kuid seda leidub selle sügavamates kihtides, eriti basaalkihis.

Raua ladestumist ja fibroosi leidub endokriinsetes näärmetes, sealhulgas neerupealise koores, hüpofüüsi eesmises osas ja kilpnäärmes.

Munandid on väikesed ja pehmed. Neil esineb germinaalepiteeli atroofiat ilma raua ladestumiseta, interstitsiaalset fibroosi ja rauda leidub kapillaaride seintes.

• Seos alkoholismiga

Alkoholism on hemokromatoosi kliiniliste ilmingutega patsientidel sagedane, kuid asümptomaatilise haigusega sugulastel haruldane. Alkoholi kuritarvitamine võib kiirendada raua kogunemist inimestel, kellel on geneetiline eelsoodumus hemokromatoosile. Hemokromatoosiga patsientidel süvendab alkoholi tarbimine maksakahjustust. Alkohoolse maksakahjustusega katses viis raua lisamine toidule tsirroosini.

Sümptomid hemokromatoos

Hemokromatoos mõjutab valdavalt mehi (meeste ja naiste suhe on 20:1), kusjuures täielikud sümptomid ilmnevad 40–60-aastaselt. Haiguse madalam esinemissagedus naistel on seletatav asjaoluga, et naised kaotavad menstruaalverega rauda 25–35 aasta jooksul. Liigne raud eemaldub naistelt menstruatsiooni ja raseduse ajal. Hemokromatoosiga naistel on tavaliselt (kuid mitte alati) menstruatsioon puudu või on see napp või on neil olnud hüsterektoomia või pikaajaline (mitu aastat kestnud) menopaus. On kirjeldatud perekondliku hemokromatoosi juhtumeid, kus menstruatsioon säilis kahel erineva põlvkonna naisel. Samuti on kirjeldatud perekondlikku juveniilset hemokromatoosi. Meestel ilmnevad hemokromatoosi sümptomid nooremas eas kui naistel.

Hemokromatoosi diagnoositakse alla 20-aastastel patsientidel harva, kõige sagedamini avastatakse see 40–60-aastaselt. Lastel on hemokromatoos ägedam ja avaldub naha pigmentatsiooni, endokriinsete häirete ja südamekahjustustena.

Hemokromatoosi klassikalised sümptomid: letargia, apaatia, naha pigmentatsioon, maksa suurenemine, seksuaalse aktiivsuse vähenemine, juuste väljalangemine teisese karvakasvu piirkondades ja sageli suhkurtõbi.

Hemokromatoosi võimalust tuleks kaaluda kõigil asümptomaatilise hepatomegaalia juhtudel mehel, kellel on praktiliselt normaalsed biokeemilised maksafunktsiooni näitajad. Arvestades heterosügootide suurt esinemissagedust populatsioonis, usume, et haigus areneb sagedamini kui diagnoositakse. Keskmiselt kulub esimeste sümptomite ilmnemisest diagnoosi panemiseni 5-8 aastat.

Hemokromatoosi peamised sümptomid:

1. Naha pigmentatsiooni (melasmat) täheldatakse 52–94%-l patsientidest. Selle põhjuseks on mitteraudpigmentide (melaniini, lipofustsiini) ja hemosideriini ladestumine epidermisse. Pigmentatsiooni raskusaste sõltub haiguse kestusest. Nahal on suitsune, pronksjas, hallikas värvus, mis on kõige märgatavam keha avatud piirkondadel (näol, kätel), eelnevalt pigmenteerunud piirkondades, kaenlaalustes ja suguelundite piirkonnas.
2. Maksa suurenemist täheldatakse 97%-l haiguse kaugelearenenud staadiumis patsientidest; maks on tihe ja sageli valulik.

37% juhtudest esineb kõhuvalu, mis on tavaliselt tuim ja millega kaasneb maksa hellus. Valu on aga mõnikord nii intensiivne, et see meenutab ägedat kõhuvalu ning võib kaasneda kollapsiga ja viia äkksurmani. Selliste kliiniliste ilmingute mehhanism on ebaselge. Teatud rolli omistatakse ferritiini vabanemisele maksast, millel on vasoaktiivsed omadused.

Hepatotsellulaarse puudulikkuse tunnused tavaliselt puuduvad, astsiit on haruldane. Põrna on võimalik palpeerida, kuid see saavutab harva märkimisväärse suuruse. Söögitoru varikooside verejooks on haruldane.

Primaarne maksavähk tekib 15–30%-l tsirroosiga patsientidest. Seda saab diagnoosida haiguse esimeste kliiniliste ilmingute ilmnemisel, eriti eakatel patsientidel. Seda tuleks kahtlustada patsiendi seisundi halvenemisel, millega kaasneb kiire maksa suurenemine, kõhuvalu ja astsiit. Võimalik on seerumi alfafetoproteiini taseme tõus.

4. Endokriinsed häired.

Ligikaudu kahel kolmandikul patsientidest tekivad diabeedi kliinilised ilmingud, millega võivad kaasneda nefropaatia, neuropaatia, perifeerse veresoonkonna haigused ja proliferatiivne retinopaatia. Mõnel patsiendil on diabeet kergesti ravitav, teistel aga on isegi suured insuliiniannused ebaefektiivsed. Diabeedi teket võivad soodustada pärilik eelsoodumus, maksatsirroos, mis viib glükoositaluvuse häireni, ja kõhunäärme otsene kahjustus raualadestuste tõttu.

Ligikaudu kahel kolmandikul patsientidest esineb erineva raskusastmega hüpofüüsi düsfunktsioon. See võib olla tingitud raua ladestumisest hüpofüüsi eessagarasse ning ei sõltu maksakahjustuse raskusastmest ega raua ainevahetushäire astmest. Gonadotroopseid hormoone tootvad rakud on selektiivselt mõjutatud, mis avaldub prolaktiini ja luteiniseeriva hormooni basaaltaseme languses seerumis ning vähenenud reaktsioonis türeo- ja gonadotropiini vabastava hormooni ning klomifeeni manustamisele. Hüpofüüsi gonadotroopse funktsiooni puudulikkus põhjustab munandite atroofiat, impotentsust, libiido langust, naha atroofiat ja juuste väljalangemist sekundaarse karvakasvu piirkondades. Testosterooni tase tõuseb gonadotropiinide manustamisega, mis näitab, et munandid jäävad nende hormoonide suhtes tundlikuks.

Harvemini esineb panhüpopituitarism koos hüpotüreoidismi ja neerupealise koore puudulikkusega.

5. Südamepuudulikkus.

Kardiomüopaatiaga kaasneb südame suurenemine, rütmihäired ja südameglükosiididega ravile resistentse südamepuudulikkuse järkjärguline areng. Kongestiivne südamepuudulikkus on 35% hemokromatoosiga patsientide surmapõhjus.

EKG muutusi diagnoosimisel täheldatakse 88%-l päriliku hemokromatoosiga patsientidest. Mõnikord, eriti noortel patsientidel, võib haigus esmalt avalduda südamepuudulikkuse tunnustena. Südamehaigust iseloomustab parempoolsete lõikude progresseeruv puudulikkus, rütmihäired ja mõnikord viib see äkksurmani. See võib sarnaneda konstriktiivse perikardiidi või kardiomüopaatiaga. Süda on sageli sfääriline. "Raudne süda" on nõrk süda.

Südamefunktsiooni häire on peamiselt seotud raua ladestumisega müokardis ja juhtivussüsteemis.

6. Ainevahetushäire malabsorptsioonisündroom tekib peensoole ja kõhunäärme talitlushäirete tõttu, mis on tingitud raua sisaldava pigmendi ladestumisest nendesse organitesse.
7. Artropaatia

Ligikaudu kahel kolmandikul patsientidest tekib iseloomulik artropaatia, mis mõjutab metakarpofalangeaalliigeseid. Samuti võivad kahjustada saada puusa- ja randmeliigesed. Artropaatia võib olla hemokromatoosi esimene ilming ja see on tingitud ägedast sünoviidist, mille põhjustab kaltsiumpürofosfaadi kristallide ladestumine. Röntgenuuring näitab hüpertroofilise osteoartriidi, meniski ja liigesekõhre kondrokaltsinoosi pilti.

Hemokromatoosi sümptomid võivad avalduda pikka aega (15 aastat või kauem), maksatsirroosi tekkega ei ületa eluiga 10 aastat. Sekundaarse hemokromatoosi korral on eluiga lühem.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Vormid

1. Pärilik (idiopaatiline, primaarne) hemokromatoos.
2. Teisene hemokromatoos, vormid:
   1. Pärast vereülekannet (kroonilise aneemia korral, mille ravis kasutatakse vereülekandeid pikka aega).
   2. Seedetrakti (Aafrika bantu hõimu hemokromatoos, mis on tingitud raua liigsest tarbimisest toidu ja veega; alkohoolne maksatsirroos; tõenäoliselt Kashin-Becki tõbi jne).
   3. Ainevahetus (raua ainevahetuse häire intermedia B-talasseemia korral, maksatsirroosiga patsientidel portokavaalse anastomoosi tekkimise või kehtestamise ajal, pankrease kanali obstruktsiooni, naha porfüüria jne ajal).
   4. Segapäritolu (talasseemia suur, teatud tüüpi düserütropoeetiline aneemia - raua refraktaarne, sideroachrestiline, sideroblastiline).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnostika hemokromatoos

• Hemokromatoosi laboratoorsed andmed

1. Täielik vereanalüüs: aneemia tunnused (mitte kõigil patsientidel), suurenenud ESR.
2. Uriini üldanalüüs: võimalik on mõõdukas proteinuuria, urobilinuuria, glükosuuria; raua eritumine uriiniga suureneb 10-20 mg-ni päevas (normaalne - kuni 2 mg/päevas).
3. Biokeemiline vereanalüüs: seerumi rauasisaldus üle 37 μmol/l, seerumi ferritiin üle 200 μmol/l, transferriini küllastusprotsent üle 50%, suurenenud ALAT, gammaglobuliinid, tümooli test, häiritud glükoositaluvus või hüperglükeemia.
4. 11-OCS-i, 17-OCS-i, naatriumi, kloriidide, hüdrokortisooni taseme langus veres, 17-OCS-i, 17-KS-i päevase eritumise vähenemine uriiniga, suguhormoonide taseme langus veres ja uriinis.
5. Rinnaku punktsioon: punktsioonivedelik sisaldab palju rauda.
6. Nahabiopsiates - liigne melaniini ladestumine, maksabiopsiates - hemosideriini, lipofustsiini ladestumine, mikronodulaarse maksatsirroosi pilt. Uuringute andmetel suureneb rauasisaldus maksas primaarse hemokromatoosi korral normiga võrreldes peaaegu 40 korda, sekundaarse korral - 3-5 korda.
7. Desferaali test - põhineb desferaali võimel siduda raudferritiini ja hemosideriini ning eemaldada see organismist. Test loetakse positiivseks, kui pärast 0,5-1 g desferaali intramuskulaarset manustamist eritub uriiniga üle 2 mg rauda päevas.
8. Seerumi ferritiin

Ferritiin on peamine rakuvalk, mis akumuleerib rauda. Tavaliselt sisaldab vereseerumis tuvastatav ferritiin vähesel hulgal rauda ja selle funktsioon on teadmata. Selle kontsentratsioon on proportsionaalne organismi rauavarudega. Diagnostiline väärtus on sellel aga ainult tüsistusteta raualiisuse korral ja see ei võimalda usaldusväärselt diagnoosida hemokromatoosi prerrootilise staadiumi. Normaalväärtused ei välista liigset raua kogunemist. Seda indikaatorit saab kasutada ravi efektiivsuse jälgimiseks.

Raske hepatotsüütide nekroosi korral suureneb seerumi ferritiini tase selle vabanemise tõttu maksarakkudest. Lisaks on mõnede pahaloomuliste kasvajate puhul täheldatud kõrget seerumi ferritiini taset.

9. Maksa biopsia

Maksa biopsia on parim meetod diagnoosi kinnitamiseks ning selle abil saab määrata ka maksafibroosi või -tsirroosi ulatust ja raua kogunemise astet. Biopsias sisalduva raua hulk korreleerub organismi kogu rauavarudega. Tihedate fibrootiliste maksade korral võib maksa biopsia tegemine olla keeruline, kuid kui biopsia siiski saadakse, võib see paljastada iseloomuliku pigmenteerunud tsirroosi.

Maksalõigud värvitakse Perlsi reagendiga. Raua akumuleerumise astet hinnatakse visuaalselt (0 kuni 4+), sõltuvalt värvitud parenhümatoossete rakkude protsendist (0–100%). Raua kogust määratakse ka keemiliselt. Kui värsket preparaati pole saadaval, saab uurida parafiiniplokki sukeldatud kude. Teades rauasisaldust (mikrogrammides või mikromoolides 1 g kuivkaalu kohta), arvutatakse maksa rauaindeks (rauasisaldus mikromoolides 1 g kuivkaalu kohta jagatuna vanusega aastates). Hemokromatoosiga patsientidel sõltub maksa rauasisaldus vanusest. On näidatud, et maksa rauaindeks võimaldab eristada homosügoote (indeks üle 1,9) heterosügootidest (indeks alla 1,5) ja alkohoolse maksahaigusega patsientidest. Nii heterosügootidel kui ka alkohoolse maksahaigusega patsientidel võib olla suurenenud ferritiini tase ja/või küllastusprotsent.

Muude patoloogiate (nt vereülekannetest tingitud rauavaegus, alkoholism, viirushepatiit C, verehaigused) puudumisel viitab mõõdukas ja raske sideroos (3+ kuni 4+) pärilikule hemokromatoosile. Diagnoosi kinnitamiseks määratakse raua hulk keemiliste meetodite ja maksa rauaindeksi abil. Kerge sideroosi (1+ kuni 2+) või mis tahes kaasuva haiguse (alkoholism, viirushepatiit C) esinemise korral tuleb päriliku hemokromatoosi välistamiseks määrata maksa rauaindeks.

Vereülekannetest tingitud rauavaegusega patsientidel ei ole sellel indeksil aga diagnostilist väärtust.

Rauasisalduse vähenemise jälgimiseks ravi ajal ei ole maksa biopsia vajalik. Piisab seerumi rauametabolismi näitajate määramisest.

• Instrumentaalsed andmed

1. Ultraheli ja radioisotoop-skaneerimine: maksa, kõhunäärme suurenemine, nende difuussed muutused, splenomegaalia.
2. FEGDS: maksatsirroosi tekkega avastatakse söögitoru ja mao veenilaiendid.
3. Ehhokardiograafia: südame laienemine, müokardi kontraktiilsuse vähenemine.
4. EKG: müokardi difuussed muutused (T-laine, ST-intervalli vähenemine), QT-intervalli pikenemine, südame rütmihäired.
5. Ühefootoni emissioon-kompuutertomograafias (KT) korreleerub maksa nõrgenemise aste seerumi ferritiini tasemega, kuid see uurimismeetod ei võimalda tuvastada maksa raua ülekoormust juhtudel, kui selle sisaldus on normist alla 5 korra suurem (40% patsientidest).

Kahe energiataseme kasutamine kompuutertomograafias suurendab tuvastamise täpsust märkimisväärselt.

Raud, mis on looduslik paramagnetiline kontrastaine, on tuvastatav magnetresonantstomograafia abil. Raualiigutus vähendab oluliselt relaksatsiooniaega T2-uuringul.

Kuigi KT ja MRI suudavad tuvastada märkimisväärset raua ülekoormust, ei määra need täpselt raua kontsentratsiooni maksas.

Diferentseeritud diagnoos

Päriliku hemokromatoosiga mitteseotud tsirroosi korral (nt alkohoolne maksahaigus ja viirushepatiit C) võib seerumi raua- ja ferritiinitase ning transferriini küllastus rauaga mõnikord olla kõrgenenud. Kliiniline pilt ei võimalda alati diagnoosi panna, kuna suhkurtõve ja maksatsirroosi kombinatsioon ei ole haruldane ning tsirroosiga patsientidel võib esineda impotentsust, karvakasvu vähenemist ja naha pigmentatsiooni. Hemokromatoosi korral on hepatotsellulaarse puudulikkuse ilmingud aga tavaliselt minimaalsed. Kõik kahtlused lahendatakse maksa biopsiaga. Kuigi maksa sideroos on alkoholismihaigetel sagedane (57%), on see harva oluline (7%). Maksa rauaindeksi määramine võimaldab eristada pärilikku hemokromatoosi (mille puhul indeks on üle 1,9) ja teisi liigse raua kogunemise põhjuseid maksas.

Ravi hemokromatoos

Rauda saab eemaldada vere laskmise teel; kudede reservidest eemaldatakse kuni 130 mg päevas. Vere regeneratsioon toimub äärmiselt kiiresti, hemoglobiini süntees kiireneb normiga võrreldes 6-7 korda. Eemaldada tuleb suuri veremahte, kuna 500 ml verest eritub ainult 250 mg rauda, samas kui kudedes on seda 200 korda rohkem. Sõltuvalt esialgsetest varudest tuleb eemaldada 7 kuni 45 g rauda. Vere laskmist tehakse 500 ml üks kord nädalas ja patsiendi nõusolekul kaks korda nädalas, kuni seerumi raua- ja ferritiinisisaldus ning transferriini rauaga küllastumisaste langevad normi alumise piirini. Vere laskmisega ravitud patsientide keskmine eluiga oli oluliselt kõrgem kui patsientidel, kellel vere laskmist ei tehtud, ja oli vastavalt 8,2 ja 4,9 aastat ning suremus 5 aasta jooksul oli vastavalt 11 ja 67%. Vere laskmine parandab enesetunnet ja suurendab kehakaalu. Pigmentatsioon ja hepatosplenomegaalia vähenevad. Maksafunktsiooni biokeemilised näitajad paranevad. Mõnedel patsientidel leeveneb diabeediravi. Artropaatia kulg ei muutu. Südamepuudulikkuse raskusaste võib väheneda. Kui haigus diagnoositakse alla 40-aastastel meestel, võib verejooks viia hüpogonadismi ilmingute nõrgenemiseni. On kirjeldatud kahte tähelepanekut, kui hemokromatoosiga patsientidel näitasid ravi ajal korduvad biopsiad tsirroosi pöördvõrdelist arengut. See on ilmselt seletatav hemokromatoosi fibroosi tüübiga, mille puhul säilib maksa arhitektoonika.

Raua kogunemise kiirus on vahemikus 1,4–4,8 mg päevas, seega on pärast rauasisalduse normaliseerimist selle kogunemise vältimiseks vajalik vere laskmine 500 ml vere eemaldamisega iga 3 kuu tagant. Madala rauasisaldusega dieeti on võimatu valida.

Sugunäärmete atroofiat saab ravida pikatoimeliste testosterooni preparaatide intramuskulaarse asendamisega. Inimese kooriongonadotropiini süstid võivad suurendada munandite mahtu ja spermatosoidide arvu.

Lisaks dieedile määratakse vajadusel diabeedi raviks insuliin. Mõnel patsiendil ei ole diabeeti võimalik korrigeerida.

Südamehaigusi on tavapärase raviga raske ravida, kuid need saab verejooksuga tagasi pöörata.

• Maksa siirdamine

Päriliku hemokromatoosi korral on maksa siirdamise järgne elulemus madalam kui teiste haiguste korral (53% vs 81% 25 kuu möödudes). Madalam elulemus on seotud südame tüsistuste ja sepsisega, mis rõhutab varajase diagnoosimise ja ravi olulisust.

Hemokromatoosiga patsientide uuringutes, kes said terve maksa siirdamise, ja teiste patoloogiatega patsientide uuringutes, kes said maksa diagnoosimata hemokromatoosiga doonoritelt, ei olnud võimalik kindlaks teha, kas maks on metaboolse defekti koht.

• Sugulaste skriining hemokromatoosi varajaseks avastamiseks

Varajaseks raviks (enne koekahjustuse teket) on oluline uurida patsiendi lähisugulasi, eriti õdesid-vendi. Normaalne seerumi raua- ja ferritiinitase, samuti transferriini küllastuse aste vastavad normaalsetele rauavarudele. Hemokromatoosi sõeluuringul, mis põhineb noorte homosügootide kõrgenenud transferriini küllastuse (üle 50%) ja seerumi ferritiinitaseme (üle 200 μg/l meestel ja 150 μg/l naistel) kombinatsioonil, on tundlikkus 94% ja spetsiifilisus 86%. Kui vähemalt ühe nimetatud parameetri kõrgenenud väärtused püsivad pikka aega, on näidustatud maksabiopsia koos rauasisalduse ja maksaindeksi määramisega. Kui sugulasel kinnitatakse hemokromatoosi (homosügootsuse) diagnoos, tuleks teda ravida vere laskmisega isegi sümptomite puudumisel.

Haigust saab avastada ka sugulaste ja patsiendi HLA-A serotüübi võrdlemise teel. Patsiendi õdedel-vendadel, kellel on sama serotüüp, on suurenenud risk hemokromatoosi tekkeks. Lähiajal võidakse HLA tüpiseerimise asemel kasutada mutatsioonianalüüsi. Heterosügootidel ei teki progresseeruvat rauavaegust.

Hemokromatoosi tekkimise risk haigestunud inimese järglastel on väike, kuna tõenäosus, et teine vanem on heterosügootne (kandja), on ligikaudu 1:10. Siiski tuleks kõigil noorukitel mõõta seerumi raua- ja ferritiinitaset, samuti transferriini küllastust, et rauavaegust varakult avastada. Kui hemokromatoosi eest vastutav defektne geen on täpselt kindlaks tehtud, saab haiguse diagnoosida mutatsioonianalüüsi abil.

• Massiline sõelumine

Kaukaasia rassi esindajate transferriini rauaga küllastumise astme massiline määramine päriliku hemokromatoosiga patsientide tuvastamiseks osutus kulutõhusaks. Samuti on põhjendatud populatsiooni valikuline uurimine. Reumatoloogiakliinikusse vastuvõetud patsientide seas avastati pärilik hemokromatoos 1,5%-l. Uuringu teiseks positiivseks aspektiks oli rauapuuduse avastamine 15%-l patsientidest.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Prognoos

Hemokromatoosi prognoos sõltub suuresti rauavaeguse astmest ja kestusest. Seetõttu on varajane diagnoosimine ja ravi olulised.

Haigus ei mõjuta oodatavat eluiga, kui ravi alustatakse prerrootilises staadiumis enne diabeedi teket ja kui normaalne rauasisaldus säilib vere laskmise abil. Seda on oluline arvestada selliste patsientide elu kindlustamisel.

Südamepuudulikkus halvendab prognoosi ja selle tüsistusega patsiendid, keda ei ravita, elavad harva üle ühe aasta. Selliste patsientide lõppsümptomiks on harva maksapuudulikkus või söögitoru veenilaiendite verejooks.

Hemokromatoosiga patsientide prognoos on parem kui alkohoolse tsirroosiga patsientidel, kes on alkoholi tarvitamise lõpetanud. Siiski süveneb hemokromatoosiga patsientide haiguse raskusaste märkimisväärselt, kui nad kuritarvitavad alkoholi.

Hemokromatoosiga patsientidel suureneb maksatsirroosi korral hepatotsellulaarse kartsinoomi tekkerisk ligikaudu 200 korda ja ei vähene raua eemaldamisega organismist. Väikesel osal hemokromatoosiga patsientidest (umbes 15%) tekib hepatotsellulaarne kartsinoom ilma tsirroosita, st sagedusega, mis on sarnane muudel põhjustel tekkiva hepatotsellulaarse kartsinoomi sagedusega.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]