Emakakaela metaplaasia

Emakakaela metaplaasia on üks prantsusehaigustest, millel on tõsised tagajärjed ravi puudumisel või ebaõigete diagnostiliste ja terapeutiliste taktikatega. See patoloogia on naistel sagedane 50 aasta pärast, kuigi see juhtub isegi varem. Kuid kõigil naistel pole selle diagnoosi kindlakstegemisel kõne all mõistet. Kuna hilinenud diagnoosiga emakakaela metaplaasia põhjustab tulevikus sajaprotsendilist pahaloomulist kasvu, on see patoloogiat paremini välistatud esialgsete muutuste staadiumis. Selleks vaadatakse metaplaasia suhtes läbi kõik naised günekoloogi tavapärase korrapärase uurimise etapis.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Põhjused emakakaela metaplaasia

Rääkides emakakaela düsplaasia arengust, on väga tähtis määratleda peamised riskitegurid ja selle protsessi etioloogilised põhjused.

Etioloogiliste tegurite seas on ennekõike patoloogia kujunemise võimalikud põhjused, nakkustõrjevahendid. Võimalike patogeenide hulka võivad kuuluda nii viirused kui ka bakterid. Viirusevastaste ainete seas on enamasti inimese papilloomiviiruse nakatumine. Sellel viirusel on naiste suguelundite tropism ja see põhjustab teise haiguse - kondüloomi või emakakaela papilloomi tekkimist. Kuid infektsiooni ei saa tunda pikka aega ja selle käik võib olla asümptomaatiline ja mõnel juhul võib tekkida emakakaela düsplaasia. Muud võimalikud ained on igat liiki herpesviirused. Nendel viirustel on ka emakakaela epiteeli tropism ja piisavalt kõrge onkogeensusega, mistõttu need võivad olla käivitusmehhanism düsplastiliste protsesside arenguks rakus.

Bakterid mängivad selle haiguse kujunemisel vähemal määral rolli, sest nad ei tungivad rakkude tuumaproteesi ega põhjusta muutusi geneetilistes materjalides. Kuid võimalike bakteriaalsete infektsioonide seas on olulisemad ainult rakusisemad need: urooblased, toksoplasma, klamüüdia, gonokokid. Need mikroorganismid tungivad rakku ja jäävad seal väga pikaks ajaks, kaitstes ennast immuunrakudest ja toetades kroonilist põletikulist keskendumist. See ei ole düsplaasia tegelik põhjus, kuid selle taustal võivad tekkida sarnased muutused, mis tulevikus põhjustavad düsplaasiat.

Emakakaela metaplaasia põhjuseid on kindlasti raske kindlaks teha, kuid siiani on üks tõestatud etioloogilistest teguritest nakatumine inimese papilloomiviirusega, mis mängib võtmerolli rakkude muutuste edasises arengus.

[7], [8], [9]

Riskitegurid

Riskitegureid saab jagada üldiseks ja kohalikuks. Sage hulka kuuluvad halvad harjumused, suitsetamine, alkoholi joomine, söömishäired ja kantserogeensete toodete kasutamine, keskkonnategurite mõju. Kõik need muutused on lisatud esimese vähendamine reaktiivsus kogu organismi ning taustal arenevat funktsionaalsuse ja seejärel morfoloogilisi muutusi organite ja süsteemidega.

Seas riskifaktorid emakakaeladüsplaasia eraldada kohalikke - early seksuaalset aktiivsust, sagedased seksuaalpartnerid, samuti nakkus- ja vaagnapõletiku sagedane operatsiooni - abort, hormonaalsed häired, traumaatilised vigastused.

[10], [11], [12], [13]

Pathogenesis

Düsplastiliste protsesside väljatöötamise protsessi kohta on väga raske välja selgitada periood, mil need arenevad, ja selliste muutuste kulgemise kestus. Kuna patoloogia võib esineda alla 40-aastastel naistel, on oluline olla ettevaatlik ka metaplaasia kahtluse korral.

Emakakaela struktuur tervetel naistel on epiteeli kate vaheldumisi:

• lameda mitmekihilise mitte-südamikuga epiteel - asub endokervime lähedal vaginaalsele kanalile ja on selle jätkamine;
• vahepiirkond asub kaugemal ja on emakakaela tee piir, ei ole siin mõlemat tüüpi epiteeli;
• Silindriline epiteel - emakakaela süvendi ja emakakaela kanali vooder.

Tavaliselt need pallid ei segune ja nende vahel on selgepiir.

Emakakaela metaplaasia arengu patogenees algab käivitusfaktoriga, mis võib olla viirusevastane aine. Sellisel juhul tungib viirus rakku, kus selle nukleiinhape siseneb tuuma, häirides tuumaprogrammi terviklikkust.

Selle tagajärjel on normaalsete rakkude geneetiline aparaat purustatud ja viirus käivitab oma eluvõimeliste proteiinide sünteesi. See häirib epiteelirakkude normaalset elutsüklit ja selle lõhustumist ja paljunemisprotsesse. Nii moodustub ebanormaalne rakkude jagunemine, mis aitab kaasa tuumarakkude atüüpia epiteelirakkude ilmumisele. See tähendab, et raku jagunemise protsess võib peatada teatud mitoosi faasis ja seejärel võib käivitada arvukate rakkude väljatöötamine ebaõige kromosoomide komplektiga. Sellised rakud ei saa normaalset valkude sünteesi ja ainevahetust tsütoplasmas, mis on rakkude düsplastiliste protsesside ilmnemise põhjus. Sellised rakud vohavad ja võib liikuda põhilised asukohad - näiteks samba epiteeli ulatub vahevööndis ja hulgast normaalse lameepiteelikasvaja kohta endocervix ilmuvad tsoonide sammasja epiteeli mis on nähtus metaplasia. Epiteelkate normaalse struktuuri häired ei ulatu basaalse membraaniga.

Praeguseks on metaplaasia või düsplaasia määratlus iganenud ja kasutatakse uut terminit - CIN - emakakaela intraepiteliaalne neoplaasia. See mõiste võimaldab meil selgitada, et see protsess ei ole nii düsplastiline kui peredrakovym.

[14], [15], [16], [17]

Sümptomid emakakaela metaplaasia

Arvestades, et see patoloogia esineb sageli ilma sümptomiteta, on vaja teada põhisümptomeid, mis võimaldavad teil tähelepanu pöörata ja seda probleemi kahtlustada.

Emakakaela metaplaasia on ohtlik tingimus, et sageli tekivad morfoloogilised muutused palju kiiremini kui vähemalt minimaalse kliinilise sümptomaatika kujunemine. See on üks põhjusi selle patoloogia kohta kohustusliku sõeluuringu sisseseadmiseks.

Emakakaela metaplaasia sümptomid võivad ilmneda kõige sagedamini mis tahes provotseeriva teguriga. See võib olla kaasnevate kondüloomidega, erosioonidega, nakkushaigustega. Kõige sagedamini ilmneb kliiniline pilt ilma sellistest tingimustest ja seda iseloomustab seksuaalvahekorras esinev valulikkus, normaalse menstruaaltsükli rikkumine, hormonaalsed tõrked, tupe sekretsioonid. Eraldised võivad olla valged (kalkunenud, rikkalikult, valge või piimjaga), mis on ebameeldiva lõhnaga, ja ka verise vallandumise kujul enne menstruatsiooni, pärast seksuaalvahekorda või pärast seda. Metaplaasia kohalik valu ei ole iseloomulik, kui see on puhtalt düsplastiline protsess.

Esimesed märgid, mis ilmnevad kõige sagedamini ja ei ole konkreetsed, vaid peaksid olema hoiatanud - see on valulik seksuaalakt. Düsplastilise epiteeli trauma tagajärjel tekivad ebameeldivad aistingud, millega võib kaasneda verine väljutamine. Seda ei juhtu nii tihti, kuid see võib olla üks esimesi ilminguid. Vanemate naiste puhul ei pruugi metaplaasia esimesi sümptomeid tihtipeale ekspresseerida emaka ja emakakaela tahtmatute protsesside tõttu, mis näitab menopausijärgseid muutusi. Nii et naisel esinevad sümptomid selgitab ta menopausi alguses ja ei pööra tähelepanu arstile.

Arvestades, et kliiniline sümptomatoloogia ei ole piisavalt väljendunud, on vaja väga tõsiselt võtta kõik terviseseisundi muutused, eriti vanemate naiste puhul.

[18], [19]

Vormid

Kuna emakakaela epiteelil on mitut tüüpi rakke, võib metaplaasia olla ka erinev. Uuringu muutuste histoloogilist mudelit uuritakse selleks, et kindlaks teha õige diagnoos ja ravitaktika valik. See näitab mitte ainult mittetipiliste rakkude leviku ulatust, vaid ka nende muutuste olemust ja rasvade morfoloogilisi omadusi.

On mitut tüüpi düsplaasia:

1. emakakaela ebaküpne metaplaasia;
2. emakakaela lamerakujuline metaplaasia düskarioosiga;
3. emakakaela lamamellrakkude metaplaasia.

Nagu ebaküpsed metaplasia, peetakse seda halvimal juhul, sest rohkem madal Rakkude diferentseerimiseks, seda rohkem suurendab kasvajate tekkeriski. Ebaküpse düsplaasia pilti iseloomustab suurte väikse suurusega rakkude, niinimetatud ebavõrdsete piiride udusus ja ka kaootiline paksus. Seoses rakkude sisemise struktuuriga on tsütoplasma muudetud, rikkudes raku struktuurielementide paigutust ja struktuuri. Tuumas on mitoosid erinevad muutused. Mõnikord on selliseid rakke raske seostada mis tahes epiteeliga, kuna neil pole iseloomulikud eripärad.

Emakakaela kimpne rakkude metaplaasia koos düskarioosiga on diferentseerunud liik, võrreldes ebaküpsete vormidega. Sellistel rakkudel on juba kindel kuju, sama suurus ja piisav suurus. Rakus ei muutu tsütoplasma ja struktuurielemendid paiknevad korrektselt, piisavas koguses, mis iseloomustab normaalse epiteelirakkude tsütoplasma. Ainsad erinevused normaalsetes rakkudes on tuumades ebanormaalne lagunemine patoloogiliste mitooside kujul. Seda iseloomustab termin "düskarioos".

Kõige paremini diferentseerunud variandiks on emakakaela kimpne rakkude metaplaasia, kuna epiteelil on kõik tavaliste rakkude omadused, välja arvatud asukoht. Seega, emakakaela lamamellrakkude metaplaasia puhul on silindrilise epiteeli seas emakakaela kanalil paikneva tasapinna mitmekihiline epiteel määratletud vahepealse tsooni taga.

Need histoloogilised tüübid ei mõjuta haiguse kulgu, kuid neil on erinev prognoos, seega on see klassifikatsioon tsütoloogilises uuringus kohustuslik.

[20], [21], [22]

Diagnostika emakakaela metaplaasia

Kuna selle patoloogia teke on sageli asümptomaatiline, on tüsistuste õigeaegse diagnoosi ja ennetamise oluline element ennetuslikeks uuringuteks günekoloogil, mida naine peab igal aastal läbi viima. Uurimisel uurib arst naise emakakaela peeglites, mis võimaldab näha muudatusi, mida saab näha ilma täiendavate meetoditeta. Normaalse katte seas tavaliselt ei leidu mitut metaplastilise epiteeli rakku, mistõttu on uuringu kohustuslik staadium spetsiifilise harjaga määrdunud histoloogiliseks uurimiseks ja düsplaasia tuvastamiseks.

Järgige kindlasti õiget tehnoloogiat - imemust võetakse kolmest emakakaela tsoonist - endokerviksist, vahetsoonist ja emakakaela kanalist, see tähendab, et kõik kolme tüüpi epiteel peaks olema olemas. See lõpeb objektiivse eksamiga. Siis saadetakse kõik määrded tsütoloogia ja histoloogia laborisse .

Analüüsid, mille arst saab laborist, võimaldab kahtlustada düsplastilisi muutusi. Seal on kuus peamist tüüpi märgeid:

1. histoloogiline pilt tervele naisele;
2. põletikulised ja healoomulised muutused ududes;
3. emakakaela intraepiteliaalne neoplastiline
   1. kerge metaplaasia (CIN-I) - muudetud düsplastilised rakud ulatuvad sügavamalt kuni ühe kolmandikuni epiteeli kastest;
   2. Mõõdukas metaplaasia (CIN-ІІ) - muutunud düsplastilised rakud ulatuvad sügavamale kuni kahe kolmandikuni;
   3. raske metaplaasia (CIN-III) muutunud düsplastilised rakud ulatuvad sügavuti kahe kolmandikuni või enamast, kuid ilma basaalmembraani sissetungita;
4. kahtlustatav vähk;
5. vähk;
6. mitte-informatiivne määrdumine (ei ole esitatud kõiki epiteeli liike).

Kui lehemäed tulevad ja naine on tervislik - kõik on korras, kuid kõigil teistel juhtudel - naine kutsutakse teise konsultatsiooni ja preobsleduyut.

Kui tekib kahtlus metaplaasia suhtes, see tähendab, et kui kasutatakse kolmandat tüüpi emaseid, siis tehakse instrumentaalseid uurimismeetodeid.

Kolposkoopia on emakakaela diagnoos spetsiaalse seadmega, mille võimendav võimsus on 2 kuni 32 korda. See tõus võimaldab teil näha neid metaplaasia valdkondi, mida pole peeglites tavapärase eksami abil kindlaks määratud. Lisaks lihtsale kolposkoopiale tehakse ka pikendatud üks. Sellisel juhul värvitakse emakakaela uuritud epiteeli kohas trikloroäädikhapet, joodi või Lugoli lahust ja vaadeldakse värvuse taset. Metaplastilise epiteeli alad on värvilise epiteeli kahvatu. Selline diagnoos võib kinnitada metaplaasia olemasolu isegi siis, kui visuaalselt ei leia midagi.

Ebakindla diagnoosi korral tehakse kolposkoopias korduvaid histoloogilisi uuringuid sihtotstarbelise aspiration biopsiaga, samuti võimalik - emakakaela süvendi ja kanali diagnostiline kraapimine.

Need on peamised uurimismeetodid, mis võimaldavad teil diagnoosi luua.

[23], [24]

Diferentseeritud diagnoos

Kuna metaplaasia on sageli asümptomaatiline, peamine diagnoos on histoloogiline kontroll, mis võimaldab teil diagnoosi täpselt kindlaks teha. Aga me peaksime ka eristada metaplasia teiste vähieelsete seisundite emakakaela healoomulisi üksuste: polüübid või tüükaid, erosioon, leukoplaakia ilma atypia, jämesoole.

Emakakaela polüpiidid või kondüloomad on viirusliku etioloogia healoomulised kasvajad. Emakakaela polüpeenide arengu põhjuseks, nagu mõnel juhul ja metaplaasiale, on inimese papilloomiviirus. Seda neoplasmi iseloomustab ka metaplaasia, rakkude paljundamine ja proliferatsioon. Kuid koos polüüpidega on need kooslused nähtavad palja silmaga ja tõusevad üle epiteeli kate pinna. Seal on lamedaid tüükad - sarnane nahavigastuste tüübile tekitatavaga ja lillkapsa kujul esinevate kondiloomidega.

Emakakaela erosioonid kolposkoopias on iseloomuliku välimusega - defekt limaskestal. Samuti eristavad pseudoerosioonid, mis on alla 25-aastastel tüdrukutel hormonaalse tausta rikkumise tagajärjel. Igal juhul on neil ere punane värv, väike paistetus põletikulise komponendi tõttu.

Leukoplakia on korinteeritud epiteeli välimus nendes piirkondades, kus see ei tohiks olla. See on düsplaasia vorm, kuid antud juhul ei ole see intraepiteliaalne neoplaasia. Need alad näevad epiteliaalse katte seas valkjas saari. Atüpia rakkude olemasolu kindlaks määramine ja leukoplaakia täpne eristumine neoplaasist võimaldab histoloogilist uurimist.

Arvestades kõiki võimalikke muutusi emakakaela epiteelis, on täpse diagnoosi saamiseks ette nähtud epiteeliärrituse morfoloogiline uurimine, mis võimaldab diferentsiaaldiagnostikat ka teiste eesnäärmehaiguste korral.

Ravi emakakaela metaplaasia

Ravi emakakaela metaplasia on kohustuslik ja peaks toimuma selle kõige varases staadiumis ning õigeaegselt, sest see vähieelseid haigus ja suure tõenäosusega pahaloomulise. Ravi meetodi puhul sõltub valik CIN-i ja rasva tüübi. Teises tüüpi rasvumisel antakse naisele etioloogiline ravi, sümptomaatiline põletikuvastane ravi. Kolmandat tüüpi insuldi (CIN-I), kui düsplastilise rakud kuluda kuni üks kolmandik epiteeli lehed, raviks võib olla konservatiivne, kasutades raviaineid ja kohaliku ravimitena. Juhul määramisel CIN-II CIN-III või neljanda ja viienda tüüpi insuldi - Ravi ainult operatiivne konservatiivse suurenemine pahaloomuliste kasvajate riski.

Emakakaela metaplaasia konservatiivne ravi võimaldab terviklikku ravi erinevatel juhtudel.

Selle haigusega ravirežiim on tavaline, soovitatavaid toitumisalaseid soovitusi ei ole eripäraga, soovitatav on tervislik toit. Ravi perioodil on vaja hoiduda seksuaalsest tegevusest.

Mis puutub ravimitesse, siis etioloogilise ravi läbiviimiseks on vaja kindlaks teha inimese papilloomiviirus, mis on enamasti metaplaasia, ja kasutada viirusevastaseid ravimeid. Praeguseks on kaks viirust mõjutavat peamist ravimit - "Genferon" ja "Panovir". Need ravimid inhibeerivad viiruse aktiivsust, mõjutades nukleiinhapet ja häirides viirusosakeste paljunemist.

Kombineeritud bakteriaalse floora määratluse korral määrdumisel on antibiootikumravi kohustuslik. Eelistatakse kompleksseid preparaate, mille koostis ei ole mitte ainult antibiootikum, vaid kortikosteroid ja seenevastane ravim. Selliste komplekssete preparaatide hulka kuuluvad neotrisool, Terzhinan. Pärast ravikuuri kasutage muid annuseid täiendava uuringuga.

Samuti sümptomaatiline põletikuvastane ravi viiakse läbi vaginaalsete põletikuvastaste ravimküünalde kujul.

Immuunmoduleeritavad ravimid on samuti lisatud ravipakendisse.

Emakakaela epiteeli düsplaasia operatiivne ravi viiakse läbi CIN-ІІ ja CIN-ІІІ. See taktika on tingitud asjaolust, et selline konservatiivne ravi on ebaefektiivne ja selle aja jooksul on pahaloomulisus võimalik.

On olemas mitmeid kirurgilise ravi meetodeid: laser aurustamist, koonuse eemaldamist, emakakaela kanali kaapimist, elektrokoagulatsiooni.

Emakakael kanali kraapimine on kõige "toormetest" meetod ja seda saab kasutada siis, kui ei ole teiste ravimeetodite tehnoloogilisi võimalusi või on olemas selliseid meetodeid nõudvad kaasnevad haigusseisundid.

Koonuse eemaldamine on emakakaela epiteeli eemaldamine koonuse kujul, sõltuvalt kahjustuse sügavusest. Sellel meetodil on oma eelised, kuna oht, et kõik rakud jäävad sügavamaks, on minimaalne, kuna ala lõigatakse basaltmembraanile või vajadusel isegi sügavamale. Kuid see meetod on invasiivsem ja traumaatilisem kui ülejäänud. Pärast eemaldamist saadetakse materjal histoloogiliseks uurimiseks ja on võimalik jälle atüüpseid rakke välja jätta.

Elektrokoagulatsioon on elektrilise laengu kasutamine, et luua kõrge temperatuur, mis suudab valgu koaguleerida ja seega hävitada düsplastilisi rakke.

Laseri aurustamine töötab samamoodi nagu elektrokoagulatsioon, kuid laserenergiat kasutatakse siin.

Ravi metodoloogia valik sõltub peamiselt haigla tehnoloogilistest võimalustest ja ei ole teise prioriteedi meetod. On vaja juhtida ka mõjutatud koe kogust ja muutuste sügavust.

Emakakaela metaplaasia alternatiivne ravi

Inimestel on palju patoloogilise seisundi ravimeetodeid ja neil kõigil on mõni õigustus. Kuid pidage meeles, et see haigus on üsna tõsine ja nõuab sama lähenemine ravi, nii alternatiivse ravi võib läbi viia ainult CIN-I ja koos narkootikume.

Emakakaela metaplaasia raviks on alternatiivsete vahenditega palju retsepti. Peamised meetodid:

1. Ravi pine - peab polstakana männivõsudega vala kuum vesi, infundeerige ja seejärel keedeti viis minutit, misjärel soojas lahuses saab Dušš kaks korda päevas. Sellist ravi saab teha kaua kuni täielikku taastumist.
2. Juice nõges lehtedega vaja pigistada klaasi, siis leotada tampoon mahla ja panna tuppe paar minutit, korrake seda protseduuri kuus üks kord päevas.
3. Lehed aaloe, millel on väljendunud põletikuvastane ja taastav toime, pigistada klaasi ja leotamist tampoon tuppe sisestada, korrates protseduuri iga päev kuus.
4. Propolis - kasuta propolispi salvi, mis valmistatakse keevitades kümme grammi propolaasi sada grammi oliiviõli, seejärel jahtuda ja teha vaginaalseid tampoone.

Erilist tähelepanu tuleb pöörata emakakaela metaplaasia ravimisele sidrunkestaga. Kasutage infusiooni tuhatoos: pool klaasi kuivast lehest tuhaks valage ühe liitri keeva veega ja võtke kahe teelusika kaks korda päevas sisse.

Samuti võite teha alkohoolset tinktkuuri ja võtta 10 tilka kümme päeva.

Süstmiseks võib kasutada keedetud lahust.

Homöopaatilisi ravimeid kasutatakse raviks emakakaela metaplaasia toimivad peamiselt võimalikult etioloogialise faktori ja stimuleerib ka regenereerimise epiteeli ja vähendada põletikulist ilminguid. Need ravimid hõlmavad Allokin-alfat, vaginaalseid ravimvorme "Papillocan" ja "Immunovita". Viimasel on ka kohalik immunomoduleeriv toime.

[25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]

Ärahoidmine

Metaplaasia ennetamine võib olla spetsiifiline ja mittespetsiifiline. Mittespetsiifiline ennetamine on elulaadi muutmine, välja arvatud riskifaktorid. Sellised muutused võivad mõjutada halva harjumuse välistamist, õiget toitumist, naiste töölt kõrvaldamist tööstuses ohtlike ainetega. Samuti on vaja jälgida seksuaalse aktiivsuse hügieeni, sest selle varane sündmus ja seksuaalpartnerite sagedane muutus ei ole mitte ainult emakakaela metaplaasia, vaid ka emakakaelavähi ja rinnavähi riskifaktoriks. Seksuaalne elu peaks olema ohutu võimalike infektsioonide osas - vältige nii palju kui võimalik inimese papilloomiviiruse nakatumist.

Spetsiifilise ennetamise puhul on tegemist vaktsiinide kasutamisega. Kuna ainus tõestatud etioloogialise agent emakakaela metaplasia naistel võib pidada HPV õigeaegne vaktsineerimine selle viiruse vähendab nii metaplasia ja pahaloomuliste emakakaelavähi haigusi. On vaktsiin inimese papilloomiviiruse, mida kasutatakse tüdrukud 9-14 aastat enne algust suguakti. See annab puutumatuse pikka aega, mis on juba vähemalt mõni ennetav õiguskaitsevahend.

[32], [33], [34]

Prognoos

Emakakaela metaplaasia tagajärjed võivad olla enneaegse diagnoosi ja ravi puudumise korral väga tõsised. Metaplaasia on enneaegne seisund, millel on võime kiiresti pahaloomuliseks kasu tada, kuna esineb eelsoodumus rakkude düsplaasia vormis. Seetõttu on ravi puudumise prognoos ebasoodne. Ajakohase diagnoosi korral on võimalik täielikku vähendamist, nii konservatiivset kui kirurgilist, ja siis prognoos on positiivne.

Emakakaela metaplaasia on tõsine haigus, mis vajab tulevikus tüsistuste vältimiseks ravi, kuna on otsene pahaloomuliste haigusriskide oht. Parem on vältida seda haigusseisundit regulaarsete arstlike läbivaatuste kaudu, samuti riskitegurite kõrvaldamist. Selle diagnoosi kehtestamisel ei tohiks muretseda, sest see on teretulnud, peamine ei tohi see edasi lükata. Ravi sõltub etapist, kuid igal juhul on see kohustuslik. Peame jälgima oma tervist ja alustama õigeaegselt muret.

[35], [36], [37], [38], [39], [40]