Hemolüütiline aneemia lastel

Hemolüütiline aneemia lastel on teiste verehaiguste hulgas umbes 5,3% ja aneemiliste seisundite hulgas 11,5%. Hemolüütilise aneemia struktuuris domineerivad haiguse pärilikud vormid.

Hemolüütiline aneemia on haiguste rühm, mille kõige iseloomulikumaks on vereliblede suurenenud hävimine, mis on tingitud nende eluea vähenemisest. On teada, et punaste vereliblede normaalne eluiga on 100-120 päeva; umbes 1% erütrotsüüte eemaldatakse igapäevaselt perifeersest verest ja asendatakse luuüdist võrdse arvu uute rakkudega. Normaalsetes tingimustes loob see protsess dünaamilise tasakaalu, tagades veres püsiva arvu punaseid vereliblesid. Vähendades punaste vereliblede eluiga, on nende hävimine perifeerses veres intensiivsem kui luuüdi moodustumine ja perifeerse vere eraldumine. Vastuseks punaste vereliblede eluea vähenemisele on luuüdi aktiivsus suurenenud 6-8 korda, mida kinnitab perifeerse vere retikulotsütoos. Hemolüüsi olemasolu võib viidata retikulotsütoosi jätkumisele koos erineva aneemia astmega või isegi stabiilse hemoglobiinisisaldusega.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Mis põhjustab hemolüütilist aneemiat?

Äge hemoglobinuuria

1. Kokkusobimatu vereülekanne
2. Narkootikumid ja kemikaalid
   1. Püsivalt hemolüütiline aneemia ravimid: fenüülhüdrasiin, sulfonid, fenatsetiin, atsetaniliid (suured annused) kemikaalid: nitrobenseen, plii toksiinid: madu hammustused ja ämblikud
   2. Perioodiliselt põhjustab hemolüütilist aneemiat:
      1. Seotud G-6-PD puudulikkusega: malaariavastane (primaquine); antipüreetikumid (aspiriin, fenatsetiin); sulfonamiidid; nitrofuraanid; K-vitamiin; naftaleen; favism
      2. HbZurichiga seotud sulfoonamiidid
      3. Ülitundlikkuse korral: kiniin; kinidiin; para-aminosalitsüülhape; fenatsetiin
3. Infektsioonid
   1. bakteriaalne: Clostridium perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parasiit: malaaria
4. Põletused
5. Mehaanilised (nt tehisklapid)

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Krooniline hemoglobinuuria

1. Paroksüsmaalne külm hemoglobinuuria; süüfilis ;
2. Idiopaatiline paroksüsmaalne öö hemoglobinuuria
3. Hüppev hemoglobinuuria
4. Külma aglutiniinide tõttu hemolüüsiga

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Hemolüütilise aneemia patogenees

Patsientidel hemolüütiline aneemia koos kompenseeriva erütrodide hüperplaasia võib perioodiliselt tähistati niinimetatud aregeneratornye (aplastiline) kriisid, mida iseloomustab tugev kahjustus luuüdi, mille all kannatavad peamiselt erütrodide. Regeneratiivses kriisis täheldati retikulotsüütide arvu järsku vähenemist kuni nende täieliku kadumiseni perifeersest verest. Aneemia võib kiiresti muutuda raskeks, eluohtlikuks vormiks, sest isegi osaline kompenseerimine on võimatu lühenenud punaste vereliblede eluea tõttu. Kriisid on potentsiaalselt ohtlikud, eluohtlikud komplikatsioonid igas hemolüütilises protsessis.

Hemolüüsi nimetatakse difusiooni hemoglobiini erütrotsüütide. "Vanade" punaste vereliblede hävitamisel põrnas, maksas, luuüdis eritub hemoglobiin, mis on seotud plasmavalkudega haptoglobiin, hemopeksiin, albumiin. Need komplekssed ühendid püütakse seejärel hepatotsüütide poolt. Haptoglobiin sünteesitakse maksas, kuulub alfa ₂ -globuliini klassi. Hemolüüsi ajal moodustub kompleksne ühend hemoglobiin-haptoglobiin, mis ei tungi neerude glomerulaarbarjääri, mis kaitseb neerutorude kahjustuse ja rauakadu eest. Hemoglobiin-haptoglobiini kompleksid eemaldatakse vaskulaarsest kihist retikuloendoteliaalse süsteemi rakkudega. Haptoglobiin on hemolüütilise protsessi väärtuslik näitaja; raske hemolüüsi korral ületab haptoglobiini tarbimine maksa sünteesi võimet ja seetõttu väheneb selle tase seerumis oluliselt.

Bilirubiin on hematoobilise katabolismi tulemus. Hemoksigenaasi mõjul, mis sisaldub põrna, maksa, luuüdi makrofaagides, puruneb hemil, mis põhjustab verdohemoglobiini moodustumist. Järgmisel etapil eraldatakse raua biliverdiini moodustumisega. Tsütoplasma biliverdiini reduktaasi mõjul muundub biliverdin bilirubiiniks. Makrofaagidest vabanenud vaba (konjugeerimata) bilirubiin seondub vereringesse vabanedes albumiiniga, mis annab hepirotsüütidele bilirubiini. Maksas eraldatakse albumiin bilirubiinist, seejärel seondub hepatotsüütides mittekonjugeeritud bilirubiin glükuroonhappega ja moodustub monoglükuroonne bilirubiin (MGB). MGB eritub sapiga, kus see muutub diglukuronidi bilirubiiniks (DGB). Sappidest DGB eritub soolestikku, kus mikrofloora mõjul taastub see värvitu urobilinogeeni pigmendiks ja hiljem pigmenteeritud stercobiliiniks. Hemolüüs suurendab oluliselt vaba (konjugeerimata, kaudse) bilirubiini sisaldust veres. Hemolüüs aitab kaasa hem-pigmentide eritumisele sapis. Juba neljandal eluaastal võib laps moodustada kaltsium bilirubinaadist koosnevaid pigmentkive. Kõigil laste pigmentaarse koliinkihi korral on vaja välistada kroonilise hemolüütilise protsessi võimalus.

Kui vaba hemoglobiini kogus plasmas ületab haptoglobiini reservi hemoglobiini sidumisvõimet ja hemoglobiinisisaldus vaskulaarses verejooksudes jätkub, tekib hemoglobinuuria. Hemoglobiini esinemine uriinis annab selle tumeda värvi (tumeda õlle või tugeva kaaliumpermanganaadi lahuse). Selle põhjuseks on nii hemoglobiini kui ka metemoglobiini sisaldus, mis tekib uriini seistes, samuti hemoglobiini lagunemissaadused, hemosideriin ja urobiliin.

Sõltuvalt asukohast on tavaline eristada intratsellulaarseid ja intravaskulaarseid hemolüüsi variante. Intratsellulaarse hemolüüsi korral esineb erütrotsüütide hävimine retikuloendoteliaalse süsteemi rakkudes, peamiselt põrnas, vähemal määral maksa ja luuüdis. Kliiniliselt täheldatud ikterichnost naha ja sklera, splenomegaalia, võimalik hepatomegaalia. Kirjeldatakse kaudse bilirubiini taseme olulist suurenemist, väheneb haptoglobiini tase.

Intravaskulaarse hemolüüsi korral toimub punaste vereliblede hävimine otse vereringes. Patsientidel on palavik, külmavärinad, erinevad lokaliseerumisvalud. Ikterichnost naha ja sklera mõõdukas, splenomegaalia olemasolu ei ole tüüpiline. Vaba hemoglobiini kontsentratsioon plasmas suureneb järsult (vereseerum omandab metemoglobiini moodustumise tõttu pruuni värvi), haptoglobiini tase langeb märkimisväärselt kuni täieliku puudumiseni, tekib hemoglobinuuria, mis võib põhjustada äge neerupuudulikkus (neerutorude obstruktsioon detriidiga) ) on võimalik

[21], [22]

Hemolüütilise aneemia patofüsioloogia

Vananevate punaste vereliblede membraan hävitatakse järk-järgult ja need eemaldatakse vereringest põrna, maksa ja luuüdi fagotsüütide poolt. Hemoglobiini lagunemine toimub nendes rakkudes ja hepatotsüütides hapnikuga varustamise süsteemi abil, kusjuures raua säilitamine (ja järgnev ringlussevõtt), heme lagunemine bilirubiiniks toimub ensümaatiliste transformatsioonide kaudu valgu taaskasutamisega.

Suurenenud konjugeerimata (kaudne) bilirubiini ja kollatõbi ilmneb, kui hemoglobiini konversioon bilirubiiniks ületab maksa võime moodustada bilirubiini glükuroniidi ja eritub sapiga. Bilirubiini katabolism on tingitud suurenenud sterkobiliinist väljaheites ja urobilinogeenis uriinis ja mõnikord sapikivide moodustumisest.

Hemolüütiline aneemia

Mehhanism

Haigus

Hemolüütiline aneemia, mis on seotud punaste vereliblede sisemise kõrvalekaldega

Pärilik hemolüütiline aneemia, mis on seotud erütrotsüütide membraani struktuuriliste või funktsionaalsete häiretega	Kaasasündinud erütropoeetiline porfüüria. Pärilik elliptotsütoos. Pärilik sferotsütoos
Omandatud hemolüütiline aneemia, mis on seotud erütrotsüütide membraani struktuuriliste või funktsionaalsete häiretega	Gyfofosfateemia. Paroksüsmaalne öö hemoglobinuuria. Stomatotsütoos
Hemolüütiline aneemia, mis on seotud punaste vereliblede metabolismiga	Embden-Meyerhofi tee ensüümi defekt. G6FD puudus
Aneemia, mis on seotud globiini sünteesi halvenemisega	Stabiilse ebanormaalse HB (CS-CE) vedu. Sirprakkude aneemia. Talassemia

Välise kokkupuutega seotud hemolüütiline aneemia

Retikuloendoteliaalse süsteemi hüperaktiivsus	Hüperplenism
Hemolüütiline aneemia, mis on seotud antikehadega	Autoimmuunne hemolüütiline aneemia: soojusantikehadega; külma antikehadega; paroksüsmaalne külm hemoglobinuuria
Hemolüütiline aneemia, mis on seotud nakkusetekitajatega	Plasmodium. Bartonella spp
Mehhaanilise traumaga seotud hemolüütiline aneemia	Aneemia, mis on tingitud punaste vereliblede hävimisest, mis puutuvad kokku proteesi südameklappidega. Trauma põhjustatud aneemia. Hüppev hemoglobinuuria

Hemolüüs toimub peamiselt ekstravaskulaarselt põrna, maksa ja luuüdi fagotsüütide rakkudes. Põrn aitab tavaliselt vähendada punaste vereliblede eluiga, hävitades ebanormaalsed punased vererakud, samuti punasel verelibledel, millel on pinnal termilised antikehad. Suurenenud põrn võib eraldada isegi normaalseid punaseid vereliblesid. Selge anomaaliaga erütrotsüüdid, samuti membraanipinnal olevad külmad antikehad või komplement (SZ) hävitatakse vereringes või maksas, millest saab hävitatud rakke tõhusalt eemaldada.

Intravaskulaarne hemolüüs on harvaesinev ja põhjustab hemoglobinuuriat juhtudel, kui vereplasmas vabanenud hemoglobiini kogus ületab valkude hemolobiiniga seondumise võimet (näiteks haptoglobiin, mis on tavaliselt plasmas kontsentratsioonis umbes 1,0 g / l). Seondumata hemoglobiin imendub neerutorukujuliste rakkudega, kus raud muudetakse hemosideriiniks, millest üks osa on ringlusse võetud ja teine osa eritub uriiniga, kui tubulirakud on ülekoormatud.

Hemolüüs võib olla äge, krooniline või episoodiline. Kroonilist hemolüüsi võib komplitseerida aplastiline kriis (ajutine erütropoeesi ebaõnnestumine), sagedamini nakatumise tagajärjel, mida tavaliselt põhjustab parvoviirus.

[23]

Hemolüütilise aneemia sümptomid

Hemolüütiline aneemia, hoolimata põhjustest, mis otseselt põhjustavad hemolüüsi, on 3 perioodi jooksul: hemolüütilise kriisi periood, hemolüüsi subkompenseerimise periood ja hemolüüsi hüvitamise periood (remissioon). Hemolüütiline kriis on võimalik igas vanuses ja seda põhjustab kõige sagedamini nakkushaigus, vaktsineerimine, jahutamine või ravimid, kuid see võib ilmneda ka ilma põhjuseta. Kriisi ajal suureneb hemolüüs järsult ja keha ei suuda kiiresti vajalikku arvu punaseid vereliblesid täiendada ja üleliigse kaudse bilirubiini üle viia sirgjoonele. Seega hõlmab hemolüütiline kriis bilirubiini mürgistust ja aneemilist sündroomi.

Sümptomid hemolüütiline aneemia, täpsemalt bilirubiin toksilisuse sündroom, mida iseloomustab naha ja limaskestade ikterichnost, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, pearinglus, peavalu, palavik, mõningatel juhtudel teadvuse häired, krambid. Aneemilist sündroomi esindavad naha ja limaskestade hõredus, südame piiride laienemine, toonide kurtumus, tahhükardia, peapööritus, peapööritus, nõrkus, pearinglus. Intratsellulaarse hemolüüsi korral on hepatosplenomegaalia tüüpiline ja intravaskulaarset või segatud hemolüüsi iseloomustab hemoglobinuuria tõttu uriini värvuse muutus.

Hemolüütilise kriisi ajal on võimalikud järgmised hemolüütilise aneemia komplikatsioonid: äge kardiovaskulaarne puudulikkus (aneemiline šokk), DIC, regeneratiivne kriis, äge neerupuudulikkus, sapi paksenemise sündroom. Hemolüüsi subkompenseerimise perioodi iseloomustab ka luuüdi ja maksa erütrotroosi idanemise suurenenud aktiivsus, kuid ainult sel määral, et see ei põhjusta peamiste sündroomide kompenseerimist. Sellega seoses võib patsiendil olla mõõdukad kliinilised sümptomid: palsam, nahk ja limaskestad, kerged (või väljenduvad, sõltuvalt haiguse vormist) maksa ja / või põrna laienemine. Võimalikud on erütrotsüütide arvu muutused normaalsest alampiirist 3,5-3,2 x 10 ¹² / l ja hemoglobiinini vahemikus 120-90 g / l, samuti kaudne hüperbilirubineemia kuni 25-40 µmol / l. Hemolüüsi kompenseerimisperioodil on erütrotsüütide hävimise intensiivsus oluliselt vähenenud, aneemia sündroom on täielikult peatatud erütrotsüütide hüperproduktsiooni tõttu luuüdi erütrotüübikas, samas kui retikulotsüütide sisaldus on alati suurenenud. Samas tagab maksa aktiivne töö kaudse bilirubiini konverteerimisel sirgjooneks bilirubiini taseme languse normaalseks.

Seega arreteeritakse kompensatsiooniperioodil patsiendi seisundi raskusastme eest hemolüütilise kriisi ajal mõlemad peamised patogeneetilised mehhanismid suurenenud luuüdi ja maksafunktsiooni tõttu. Sellel ajal ei ole lapsel hemolüütilise aneemia kliinilisi ilminguid. Hemolüüsi kompenseerimise perioodil on samuti võimalik esineda komplikatsioone siseorganite hemosideroosi, sapiteede düskineesia, põrna patoloogia (südameatakkide, subkapsulaarsete rebenemiste, hüpersplenismi sündroomi) kujul.

[24]

Hemolüütilise aneemia struktuur

Praegu on üldtunnustatud, et isoleeritakse pärilikud ja omandatud hemolüütilise aneemia vormid.

Päriliku hemolüütilise aneemia hulgast, sõltuvalt erütrotsüütide kahjustuse iseloomust, on isoleeritud vormid, mis on seotud erütrotsüütide membraani kahjustusega (membraani valgu struktuur või membraani lipiidide kõrvalekalded); vormid, mis on seotud erütrotsüütide ensüümide (pentoosfosfaadi tsükkel, glükolüüs, glutatiooni vahetus jne) aktiivsuse halvenemisega ja vormide, mis on seotud struktuuri või hemoglobiini sünteesiga. Pärilike hemolüütiliste aneemiate korral on geneetiliselt määratud punaste vereliblede eluea vähenemine ja enneaegne hemolüüs: eristatakse 16 sündroomi, millel on dominantset tüüpi pärilikkus, 29 retsessiivse ja 7 fenotüübiga, mis on seotud X-kromosoomiga. Hemolüütilise aneemia struktuuris domineerivad pärilikud vormid.

[25], [26], [27]

Omandatud hemolüütiline aneemia

Omandatud hemolüütiliste aneemiate korral väheneb erütrotsüütide eluiga erinevate tegurite mõjul, seetõttu klassifitseeritakse need hemolüüsi põhjustavate tegurite selgitamise põhimõtte järgi. Need on aneemiad, mis on seotud antikehade (immuunsüsteemiga) kokkupuutega, erütrotsüütide membraani mehaanilise või keemilise kahjustusega, erütrotsüütide hävimisega parasiidi poolt ( malaaria ), vitamiinide puudumine (vitamiin E puudulikkus), somaatilise mutatsiooni põhjustatud membraanide struktuuri muutused ( paroksüsmaalne öö hemoglobinuuria ).

Lisaks ülaltoodud tunnustele, mis on ühised kõigile hemolüütilistele aneemiatele, esineb haiguse teatud vormi sümptomeid. Igal pärilikel hemolüütilise aneemia vormidel on oma diferentsiaaldiagnostilised märgid. Hemolüütilise aneemia erinevate vormide diferentsiaaldiagnoos tuleb teha üle ühe aasta vanustel lastel, kuna sel ajal kaovad väikelaste veri anatoomilised ja füsioloogilised omadused: füsioloogiline makrotsütoos, retikulotsüütide arvu kõikumine, loote hemoglobiini levimus, suhteliselt madal minimaalse osmootilise resistentsuse piir. Punased vererakud.

[28], [29], [30]

Pärilik hemolüütiline aneemia

Päriliku hemolüütiline aneemia, mis on seotud erütrotsüütide membraani häiretega (membranopaatia)

Membranopaatiat iseloomustab pärilik membraani valgu struktuuri defekt või rikkis erütrotsüütide membraani lipiide. Autosoomne domineeriv või augosomno-retsessiivne pärineb.

Hemolüüs on tavaliselt lokaliseeritud, intratsellulaarselt, st punaste vereliblede hävimine toimub peamiselt põrnas, vähemal määral ka maksas.

Erütrotsüütide membraani häiretega seotud hemolüütilise aneemia klassifikatsioon:

1. Erütrotsüütide membraanivalgu struktuuri rikkumine
   1. pärilik mikrosfäärisütoos ;
   2. pärilik elliptotsütoos;
   3. pärilik stomatotsütoos;
   4. pärilik püropoikilotsütoos.
2. Erütrotsüütide membraani lipiidide kahjustused
   1. pärilik akantotsütoos;
   2. pärilik hemolüütiline aneemia, mis on tingitud letsitiin-kolesterooli atsüül transferaasi aktiivsuse puudumisest;
   3. pärilik mitte-sferotsüütiline hemolüütiline aneemia, mis on tingitud erütrotsüütide fosfatidüülkoliini (letsitiin) membraani suurenemisest;
   4. laste infantiilne pünotsütoos.

Erütrotsüütide membraanivalgu struktuuri rikkumine

Harvaesinevad päriliku aneemia vormid, mis on tingitud erütrotsüütide membraani valkude struktuuri häirimisest

Hemolüüs nendes aneemia vormides toimub intratsellulaarselt. Hemolüütiline aneemia on erineva raskusastmega - kerge kuni raske, mis vajab vereülekandeid. Võimalik on naha ja limaskesta, kollatõbi, splenomegaalia, sapikivide haiguse teke.

[31], [32]

Hemolüütilise aneemia diagnoos

Hemolüüs eeldatakse aneemia ja retikulotsütoosiga patsientidel, eriti splenomegaalia juuresolekul, samuti teisi võimalikke hemolüüsi põhjuseid. Hemolüüsi kahtluse korral uuritakse perifeerse vere määrdumist, määratakse seerumi bilirubiin, LDH ja ALT. Kui need uuringud ei õnnestu, määratakse hemosideriin, uriini hemoglobiin ja seerumi haptoglobiin.

Hemolüüs viitab morfoloogiliste muutuste esinemisele punalibledes. Aktiivse hemolüüsi kõige tüüpilisem on erütrotsüütide sferotsütoos. Erütrotsüütide (skistotsüütide) või erütrofagotsütoosi fragmendid vereplekkides viitavad intravaskulaarsele hemolüüsile. Sferotsütoosi korral suureneb ICSU indeks. Hemolüüsi esinemist võib kahtlustada seerumi LDH ja kaudse bilirubiini taseme tõusuga koos normaalse ALT ja urobilinogeeni esinemisega. Intravaskulaarne hemolüüs on oodata, kui tuvastatakse madal seerumi haptoglobiini tase, kuid see näitaja võib maksafunktsiooni häirete korral väheneda ja süsteemsete põletike juuresolekul suureneda. Ka hemosideriini või hemoglobiini tuvastamisel uriinis kahtlustatakse intravaskulaarset hemolüüsi. Hemoglobiini olemasolu uriinis, samuti hematuuria ja müoglobinuuria määratakse positiivse bensidiinikatsega. Hemolüüsi ja hematuuria diferentsiaalne diagnoosimine on võimalik punase vereliblede puudumise tõttu uriinimikroskoopias. Vaba hemoglobiin, erinevalt müoglobiinist, võib värvida plasma pruuni, mis avaldub pärast verd tsentrifuugimist.

Hemolüütilise aneemiaga erütrotsüütide morfoloogilised muutused

Morfoloogia	Põhjused
Sferotsüüdid	Transfuseeritud erütrotsüüdid, hemolüütiline aneemia koos termiliste antikehadega, pärilik sferotsütoos
Süstotsüüdid	Mikroangiopaatia, intravaskulaarne proteesimine
Sihtmärk	Hemoglobinopaatiad (Hb S, C, talassemia), maksa patoloogia
Valusarnased	Sirprakkude aneemia
Aglutineeritud rakud	Külma aglutiniini haigus
Heinz Taurus	Peroksüdatsiooni aktiveerimine, ebastabiilne Нb (näiteks G6PD puudus)
Tuumad punased vererakud ja basofiilia	Suur beeta-talassemia
Acantocytes	Aneemia spooride erütrotsüütidega

Kuigi hemolüüsi olemasolu saab kindlaks teha, kasutades neid lihtsaid teste, on otsustavaks kriteeriumiks punaste vereliblede eluea määramine radioaktiivse märgisega, näiteks ⁵¹ Kr. Märgistatud punaste vereliblede eluea määramine võib näidata hemolüüsi olemasolu ja nende hävitamise kohta. Siiski kasutatakse seda uuringut harva.

Hemolüüsi avastamisel on vajalik selle haiguse tekitamine. Üks viis hemolüütilise aneemia erinevuse otsingu piiramiseks on patsiendi riskitegurite (näiteks riigi geograafiline asukoht, pärilikkus, olemasolevad haigused) analüüsimine, splenomegaalia tuvastamine, otsese antiglobuliinitesti määramine (Coombs) ja veretõrje uurimine. Enamikul hemolüütilistest aneemiatest on ühes nendest võimalustest kõrvalekalded, mis võivad suunata edasist otsingut. Teised laboratoorsed testid, mis aitavad määrata hemolüüsi põhjust, on hemoglobiini kvantitatiivne elektroforees, erütrotsüütide ensüümid, voolutsütomeetria, külma aglutiniinide määramine, erütrotsüütide osmootiline resistentsus, happe hemolüüs, glükoosi test.

Kuigi teatud testid võivad aidata intravaskulaarsel diagnoosimisel ekstravaskulaarsest hemolüüsist, on neid erinevusi raske kindlaks teha. Punaste vereliblede intensiivse hävimise ajal toimub mõlemad mehhanismid, ehkki erineval määral.

[33], [34], [35],

Hemolüütiline aneemia ravi

Hemolüütilise aneemia ravi sõltub konkreetsest hemolüüsimehhanismist. Hemoglobinuuria ja hemosiderinuuria võivad vajada raua asendusravi. Pikaajaline vereülekande ravi viib intensiivse raua sadestumiseni, mis nõuab kelaatravi. Splenektoomia võib mõnel juhul olla efektiivne, eriti kui põrnas on punaste vereliblede hävimise peamine põhjus. Pärast pneumokokkide ja meningokokkide vaktsiinide ning Haemophilus influenzae vaktsiinide kasutamist hilineb splenektoomia nii kaua kui võimalik 2 nädalat.

[36], [37]