Segatud krüoglobulineemia ja neerukahjustus

Segatüüpi krüoglobulineemia on eriliik süsteemne väikeste veresoonte vaskuliit, mida iseloomustab krüoglobuliinide ladestumine veresoone seina ja mis avaldub kõige sagedamini nahakahjustustena purpura ja neeruglomerulite kujul.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Põhjused segatud krüoglobulineemia

Praegu tuleks terminit "essentsiaalne krüoglobulineemia" pidada tingimuslikuks, kuna segatüüpi krüoglobulineemia põhjus on selgelt kindlaks tehtud - need on viirusnakkused. Valdaval enamikul juhtudest on krüoglobulineemia seotud HCV-ga ja teiste viiruste (Epstein-Barri viirus, A- ja B-hepatiit) roll on vähem oluline. HCV-ga nakatunud patsientidel varieerub krüoglobulineemia avastamise sagedus 34–54%. Segatüüpi krüoglobulineemia korral avastatakse HCV-nakkuse markereid veres 63–76% juhtudest ja krüoprecipitaatides 75–99% juhtudest.

Arvatakse, et HCV stimuleerib spetsiifilise B-lümfotsüütide klooni proliferatsiooni, mis toodab polüklonaalset (IgM) või monoklonaalset (IgMic) reumatoidfaktorit. Viimase seondumine veres või in situ IgG-ga (HCV-nakkuse korral omab IgG HCV-vastaste antikehade omadusi) viib II tüüpi krüoglobuliinide moodustumiseni, mille ladestumine väikeste veresoonte, sealhulgas glomerulaarsete kapillaaride seina, kaasneb komplemendi komponentide tarbimisega, mis põhjustab veresoonte seina kahjustusi ja põletiku teket.

Selgus, et segakrüoglobuliinide monoklonaalsel IgMic reumatoidfaktoril on võime seonduda glomerulite mesangiaalmaatriksi fibronektiiniga, mis selgitab II tüüpi krüoglobuliinide kõrget nefritogeensust. Neerukahjustusi täheldatakse mõlema segakrüoglobulineemia tüübi korral, kuid II tüüpi korral - 3 korda sagedamini.

Erinevalt III tüübist, mille puhul neerude manifestatsioonid on mittespetsiifilised, arendab II tüüp monoklonaalse IgMic-iga glomerulonefriiti, millel on spetsiifilised morfoloogilised tunnused, mis võimaldab seda pidada eraldi glomerulonefriidi variandiks - krüoglobulineemiliseks.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Pathogenesis

Morfoloogiliselt on krüoglobulineemiline glomerulonefriit mesangiokapillaarse glomerulonefriidi variant, mis on peaaegu eranditult seotud II tüüpi segatüüpi krüoglobulineemiaga ja mida iseloomustavad tunnused, mis eristavad seda nii idiopaatilisest I tüüpi mesangiokapillaarsest glomerulonefriidist kui ka difuussest proliferatiivsest luupusnefriidist. Nende hulka kuuluvad:

• Leukotsüütide, peamiselt monotsüütide/makrofaagide massiline infiltratsioon glomerulitesse, mis põhjustab väljendunud endokapillaarset proliferatsiooni.
• Nn "intraluminaalsete" trombide esinemine glomerulaarsetes kapillaarides - erineva suurusega amorfsed eosinofiilsed PAS-positiivsed ladestused, mis külgnevad kapillaarseina sisepinnaga ja sageli täielikult sulgevad kapillaaride valendiku. Immunofluorestsentsmeetod näitas nende intrakapillaaride ladestuste koostises krüoglobuliinide olemasolu, mis on identsed ringlevatega. Elektronmikroskoopia näitab nende ladestuste fibrillaarset või mikrotuubulit struktuuri, mis on identne samalt patsiendilt in vitro saadud krüoprecipitaadi omaga.
• Kaheseinaline glomerulaarne basaalmembraan, mis on tingitud monotsüütide/makrofaagide interpositsioonist glomerulaarse basaalmembraani ja endoteelirakkude või äsja moodustunud membraanitaolise materjali vahel. Kaheseinaline glomerulaarne basaalmembraan on krüoglobulineemilise glomerulonefriidi korral rohkem väljendunud kui mesangiokapillaarse glomerulonefriidi korral, kus see tuleneb mesangiaalrakkude interpositsioonist. Umbes 30%-l krüoglobulineemilise glomerulonefriidiga patsientidest esinevad väikeste ja keskmise suurusega arterite vaskuliidi tunnused, mida iseloomustab fibrinoidne nekroos ja veresoone seina monotsüütiline infiltratsioon. Renaalne vaskuliit võib esineda ilma glomerulaarsete kahjustusteta ja korreleerub sageli mesenteeriliste arterite purpura või vaskuliidi raskusastmega.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Sümptomid segatud krüoglobulineemia

Segatüüpi krüoglobulineemia sümptomiteks on krüoglobulineemilise vaskuliidi teke, mida täheldatakse keskmiselt 50–67%-l patsientidest pärast 15 aastat kestnud HCV-infektsiooni. Krüoglobulineemiline vaskuliit tekib kõige sagedamini naistel, enamasti 40–50-aastaselt. Krüoglobulineemilise vaskuliidi sümptomitele on iseloomulik märkimisväärne polümorfism. Kõige sagedasemad on palpeeritav purpura alajäsemete nahal, mõnikord koos haavandite, artralgia, Raynaud' sündroomi ja perifeerse polüneuropaatiaga. Iseloomulikud on ka kõhuvalu sündroom (mis mõnel juhul viib kirurgiliste sekkumisteni) ja hepatosplenomegaalia. Harvemini täheldatakse Sjögreni sündroomi ja lümfadenopaatiat.

Neerukahjustus segatud krüoglobulineemia korral

Glomerulonefriit on kõige levinum vistseriit, mida täheldatakse 35–50%-l segatüüpi krüoglobulineemiaga patsientidest. Segatüüpi krüoglobulineemia ja neerukahjustuse sümptomid ilmnevad tavaliselt mitu kuud või aastat pärast haiguse esimeste nähtude (purpura, artralgia) ilmnemist, kuid mõnedel patsientidel on glomerulonefriit kombineeritud ekstrarenaalsete sümptomitega juba krüoglobulineemia alguses. Harvadel juhtudel eelneb glomerulonefriidi teke segatüüpi krüoglobulineemia teistele ilmingutele (nefriitiline mask). Neeruprotsess avaldub ägeda nefrootilise sündroomina umbes veerandil patsientidest, nefrootilise sündroomina 20%-l ja enam kui 50%-l on mõõdukas kuseteede sündroom, mis avaldub proteinuuria ja erütrotsütuuriana. Vähem kui 5%-l patsientidest omandab glomerulonefriit algusest peale kiiresti progresseeruva kulgu või debüteerib oliguurilise ägeda neerupuudulikkusena. Krüoglobulineemilise glomerulonefriidiga patsientidel tekib varajane ja enamasti raske arteriaalne hüpertensioon, mille tüsistused (äge müokardiinfarkt, insult) võivad patsientidel surma põhjustada.

Segatüüpi krüoglobulineemia korral on glomerulonefriidi kulg varieeruv. Ligi kolmandik patsientidest, eriti ägeda nefriidisündroomi korral, saavutab neeruprotsessi remissiooni mitme päeva kuni mitme nädala jooksul. Enamikul juhtudel täheldatakse stabiilset nefriidi kulgu minimaalse kuseteede sündroomi ja normaalse neerufunktsiooniga. 20% patsientidest omandab glomerulonefriit lainelise kulgu koos ägeda nefriidisündroomi sagedaste ägenemistega, mis langeb reeglina kokku vaskuliidi ägenemise ja neeruväliste sümptomite taastekkega. Krüoglobulineemilise glomerulonefriidi progresseerumist terminaalse neerupuudulikkuse tekkega täheldatakse harva (10% juhtudest), reeglina patsientidel, kellel on pidevalt kõrge või suurenev krüoglobulineemia. Arvatakse, et neerukahjustuse raskusaste krüoglobulineemilise vaskuliidi korral ei korreleeru tavaliselt krüoglobulineemia tasemega, kuid NA uuringus. Mukhina, L. V. Kozlovskaja tuvastas kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi ja nefrootilise sündroomi kõrge esinemissageduse koos II tüüpi krüoglobuliinide kõrge tasemega (üle 1 mg/ml).

Vormid

Krüoglobuliinid on seerumi immunoglobuliinid, millel on pöörduva külma sadestumise omadus. Sõltuvalt koostisest on 3 tüüpi krüoglobuliine.

• I tüüpi krüoglobuliinid on monoklonaalsed immunoglobuliinid, valdavalt IgM-klassi kuuluvad; seda tüüpi krüoglobuliin, mida leidub hulgimüeloomi või Waldenströmi tõve korral, põhjustab neerukahjustusi harva.
• II ja III tüüpi krüoglobuliinid on segatüüpi, kuna need koosnevad vähemalt kahest immunoglobuliinist, millest üks (polüklonaalne IgG) toimib antigeenina ja teine, mis on antikeha, on sellega seotud immunoglobuliin (anti-IgG), tavaliselt IgM klassi, millel on reumatoidfaktori aktiivsus. II tüüpi krüoglobuliinide koostis hõlmab monoklonaalset IgM-i (mis sisaldab peamiselt ühte tüüpi kergeid ahelaid - k), III tüüpi - polüklonaalset (mis sisaldab k- ja X-kergeid ahelaid).

II ja III tüüpi segatüüpi krüoglobulineemia võib tekkida mitmete nakkus- ja autoimmuunhaiguste korral ning sel juhul nimetatakse seda sekundaarseks segatüüpi krüoglobulineemiaks. Kuni viimase ajani ei olnud umbes 30%-l patsientidest võimalik luua seost krüoglobulineemia ja mõne muu patoloogia vahel, mis viis termini "essentsiaalne krüoglobulineemia" tekkimiseni. Essentsiaalset krüoglobulineemiat kirjeldas M. Meltzer 1966. aastal kui sündroomi, mis hõlmab üldist nõrkust, purpurat, artralgiat (Meltzeri triaad) kombinatsioonis II tüüpi krüoglobulineemiaga.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostika segatud krüoglobulineemia

Segatüüpi krüoglobulineemia laboratoorne diagnostika

Segatüüpi krüoglobulineemia diagnoosimine hõlmab krüoglobuliinide tuvastamist vereseerumis (krüokriti tase üle 1%). IgM reumatoidfaktorit tuvastatakse sageli kõrge tiitriga. Krüoglobulineemilisele vaskuliidile on iseloomulik komplemendi CH50, C4 ja Clq komponentide koguhemolüütilise aktiivsuse vähenemine normaalse C3 sisaldusega, mille vähenemine on tüüpiline mittekrüoglobulineemilisele mesangiokapillaarsele glomerulonefriidile.

Suur diagnostiline väärtus on C-hepatiidi markerite tuvastamine vereseerumis: HCV antikehad ja HCV RNA.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Ravi segatud krüoglobulineemia

Aktiivse krüoglobulineemilise glomerulonefriidi (äge nefriitiline ja/või nefrootiline sündroom koos neerupuudulikkuse kiire arenguga) raviks tuleb määrata immunosupressiivne ravi (glükokortikoidide ja tsütostaatikumide kombinatsioon) ja plasmaferees (krüoferees).

• Segatüüpi krüoglobulineemia ravi glükokortikoididega algab ülikõrgete annuste (1 g metüülprednisolooni) intravenoosse manustamisega 3 päeva jooksul, millele järgneb üleminek prednisolooni suukaudsele manustamisele annuses 1 mg/kg kehakaalu kohta päevas 4 nädala jooksul, mille järel ravimi annust vähendatakse järk-järgult säilitusannuseni, mida hoitakse mitu kuud. Tsüklofosfamiidi määratakse annuses 2 mg/kg kehakaalu kohta päevas vähemalt 4 kuu jooksul või pulssravina annuses 800–1000 mg intravenoosselt 3–4-nädalaste intervallidega, kuni ägedad nefriitilised või nefrootilised sündroomid leevenduvad. Tsüklofosfamiidi annus sõltub neerufunktsiooni seisundist: kui kreatiniini sisaldus veres on üle 450 μmol/l, vähendatakse seda 50%.
• Plasmafereesi või krüoafereesi tehakse 3 korda nädalas 2-3 nädala jooksul ainult kombinatsioonis aktiivse immunosupressiivse raviga, mis aitab vältida tagasilöögisündroomi teket, mis on pärast protseduuride lõpetamist võimalik krüokriti suurenemise tõttu.

Praegu on krüoglobulineemilise vaskuliidi, sealhulgas glomerulonefriidi ravi lähenemisviis muutunud, mida soodustas seose tuvastamine krüoglobulineemia ja HCV-nakkuse vahel. Arvatakse, et segatüüpi krüoglobulineemia etiotroopne ravi, mille eesmärk on viiruse likvideerimine, viib krüoglobulineemia ja selle põhjustatud vaskuliidi kliiniliste ilmingute kadumiseni. Sel eesmärgil on soovitatav määrata alfa-interferoonravimeid monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga. Eelistatavalt pikaajaline (12 kuud) ravi alfa-interferoonravimitega annuses 5 miljonit RÜ päevas kombinatsioonis ribaviriiniga (1000–1200 mg/päevas).

Mitmed uuringud viirusevastaste ravimite efektiivsuse kohta HCV-ga seotud krüoglobulineemilise vaskuliidi korral on näidanud, et need parandavad nahaprotsessi kulgu, viivad HCV markerite elimineerimiseni, krüokriti taseme languseni ja CH-50 suurenemiseni, kuid ei mõjuta glomerulonefriidi aktiivsust ega takista selle progresseerumist.

Lisaks oli positiivne efekt lühiajaline. Ravi katkestamine põhjustas vireemia ägenemisi ja sellega kaasnes krüoglobulineemilise vaskuliidi ägenemiste sagedane esinemine järgmise 3-6 kuu jooksul. Sellega seoses on viirusevastane ravi soovitatav HCV-ga seotud krüoglobulineemilise nefriidiga patsientidele, kellel esineb raske kuseteede sündroom ilma neerufunktsiooni häireta või neerupuudulikkuse esialgsete tunnustega. Patsientidel, kellel on aktiivne HCV-ga seotud krüoglobulineemiline nefriit, mis avaldub ägedate nefriitiliste või nefrootilise sündroomide ja kiiresti süveneva neerupuudulikkusena, on näidustatud glükokortikoidide ja tsütostaatiliste ravimite manustamine koos plasmafereesiga.

Prognoos

C-hepatiidi viirusega seotud krüoglobulineemilise glomerulonefriidi prognostiliste kriteeriumide rühma on kaks: kliinilised ja morfoloogilised.

• Segatüüpi krüoglobulineemia ebasoodsa prognoosi kliinilisteks teguriteks on vanus üle 50 aasta, meessugu, HBV ja HCV infektsiooni kombinatsioon, viiruse replikatsiooni tunnused, maksatsirroos, korduv naha purpura, arteriaalne hüpertensioon, vere kreatiniini kontsentratsioon haiguse alguses üle 130 μmol/l, hüpokomplementeemia, krüokriti tase üle 10%.
• Nefriidi morfoloogilised tunnused, nagu kapillaarisisesed trombid, glomerulite raske monotsüütiline infiltratsioon ja neerupealiste arterite äge vaskuliit, on seotud segatüüpi krüoglobulineemia ebasoodsa prognoosiga.

[ 30 ], [ 31 ]