Mürgistus südameglükosiidide poolt

Mitmete taimede kardioaktiivsed steroidühendid – südameglükosiidid – on ravimite aluseks, mille üledoos põhjustab toksilist toimet ehk mürgistust südameglükosiididega.

Epidemioloogia

Mõnede hinnangute kohaselt on digitaalise toksilisuse esinemissagedus 5–23%. Lisaks on krooniline mürgistus palju sagedasem kui äge mürgistus.

Kodumaine statistika südameglükosiidide mürgistuse kohta puudub. Kuid USA mürgistusteabekeskuste andmetel registreeriti 2008. aastal 2632 digoksiinimürgistuse juhtu, millest 17 lõppesid surmaga, mis moodustas 0,08% kõigist farmakoloogiliste ravimite üledoosist tingitud surmajuhtumitest.

Brasiilia mürgistusteabekeskuste riikliku võrgustiku andmetel registreeriti riigis aastatel 1985–2014 525 kardiotooniliste ja antihüpertensiivsete ravimitega mürgistuse juhtu, mis moodustas 5,3% kõigist ravimitoksilisuse juhtudest.

Austraalia Terviseinstituudi (AIH) eksperdid on märkinud südameglükosiidide toksiliste mõjude juhtude arvu vähenemist – 280-lt aastatel 1993–1994 139-le aastatel 2011–2012.

Põhjused südameglükosiidide mürgistus

Arstid seostavad südameglükosiididega mürgistuse põhjuseid neid sisaldavate kardiotooniliste ravimite terapeutiliste annuste ületamisega, mida kasutatakse südame-veresoonkonna haiguste, eriti kroonilise südamepuudulikkuse ja kodade virvenduse ravis. Südameglükosiididega seotud ravimid (ATX-kood - C01A) suurendavad müotsüütide inotroopiat (kontraktsioonide tugevust), mis viib verevoolu paranemiseni kõigis keha kudedes.

Mis ravimid need on? Esiteks on see digoksiin (teised kaubanimetused on Dilanacin, Digofton, Cordioxyl, Lanikor), mis sisaldab mürgise taime Digitalis lanataa (Ehrh) lehtede südameglükosiide - digoksiini ja digitoksiini. Lisaks sisaldab D. lanata kitostoksiini, digitaali ja gitaloksiini. Sõrmkübaral on madal terapeutiline indeks või kitsas terapeutiline vahemik (ravitoimet põhjustava ravimi koguse ja toksilise toimega ravimi koguse suhe), seega nõuab selle ravimite kasutamise ohutus arsti järelevalvet; digoksiini kasutatakse tavaliselt päevastes annustes 0,125–0,25 mg.

Selle taime glükosiidid on süstelahuse Dilanizide, tilkade Lantoside, tablettide, tilkade ja lahuse Celanide peamine toimeaine. Ja Cordigiti tabletid sisaldavad purpurse sõrmkübara (Digitalis purpurea L.) glükosiide. Lisaks kogunevad mõlema taimeliigi glükosiidid ravimite pikaajalisel kasutamisel organismi ja erituvad aeglaselt.

Parenteraalseks kasutamiseks erakorralistel juhtudel kasutatav aine – Strofantiin K – sisaldab ligi tosinat puittaime strofantuse (Strophanthuss) kardioaktiivset glükosiidi, sealhulgas: strofantiin G, tsümariin, glükotsümarool, K-strofantosiid.

Adonis-bromi tablettide toimeained on Adonis vernalis'e südameglükosiidid: adonitoksiin, tsümariin, K-strofantiin-β, atsetüüladonitoksiin, adonitoksool, vernadigiin.

Cardiovaleni tilgad sisaldavad ristõieliste sugukonda kuuluva hariliku nurmenuu (Erysimum diffusum) ja kevadise adooni (Adonis vernalis) ekstrakte ehk erüsimiini, erüsimoosiidi, adonitoksiini, tsümariini jne glükosiidide segu.

Intravenoosseks manustamiseks mõeldud ravimi Coresid koostis sisaldab kollase vereurmarohi (Erysimum cheiranthoides) glükosiide.

Korglikon (Korglikard) toimib müokardile tänu selles sisalduvatele konvallatoksiinile, konvallatoksoolile, konvallosiidile ja glükokonvallosiidile – südameglükosiididele, mida saadakse maikellukesest (Convallaria majalis).

Näidatud ravimite terapeutiliste annuste toimemehhanism seisneb järgmises: membraanitranspordi ensüümi – naatrium-kaalium-adenosiintrifosfataasi (Na+/K+-ATPaasi) ehk naatrium-kaalium-ATPaasi pumba – pärssimises; kaltsiumi- (Ca2+) ja kaaliumi (K+) ioonide aktiivse liikumise pärssimises läbi südamerakkude membraanide; Na+ kontsentratsiooni lokaalses suurenemises. Sel juhul suureneb kardiomüotsüütides Ca2+ tase ja südamelihaste kokkutõmbumine intensiivistub.

Annuse ületamine häirib südameglükosiidide farmakodünaamikat ja need hakkavad toimima kardiotoksiinidena, muutes membraanipotentsiaali regulatsiooni protsesse ning põhjustades südame rütmi ja juhtivuse häireid. [ 1 ]

Riskitegurid

Südameglükosiidide võtmise ajal on suurenenud mürgistuse oht:

• vanemas eas;
• pikaajalise voodirežiimiga;
• individuaalse ülitundlikkuse korral kardioaktiivsete taimsete steroidide suhtes;
• kui kehas pole piisavalt lihasmassi;
• isheemilise südamehaiguse ja kopsuhaiguse esinemisel;
• neerupuudulikkuse korral;
• organismi happe-aluse tasakaalutuse korral;
• kui te võtate diureetikume, antiarütmikumi amiodarooni, kaltsiumikanali blokaatoreid, makroliidantibiootikume, sulfoonamiide, seenevastaseid aineid (klotrimasool, mikonasool);
• kilpnäärmehormoonide puudulikkuse (hüpotüreoos) korral;
• madal seerumi kaaliumisisaldus (hüpokaleemia);
• suurenenud kaltsiumisisalduse korral veres (mis esineb hüperparatüreoidismi ja pahaloomuliste kasvajate korral).

Kuigi südameglükosiidide kroonilisi toksilisi toimeid täheldatakse sagedamini eakatel patsientidel kliirensi vähenemise, neerupuudulikkuse või teiste ravimite samaaegse manustamise tõttu, võib ägedal mürgistusel olla iatrogeenne etioloogia (ravivigade tõttu) või see võib olla juhusliku või tahtliku (suitsiidilise) üleannustamise tagajärg.

Pathogenesis

Toksilisuse mehhanism – südameglükosiididega mürgistuse patogenees – on tingitud mitmetest elektrofüsioloogilistest efektidest, kuna kardioaktiivsed steroidühendid mõjutavad südamelihasrakkudes naatrium-kaalium ATPaasi pumpa, muutes selle funktsiooni.

Seega, glükosiidide suurenenud annuste poolt Na+/K+-ATPaasi blokeerimise tõttu suureneb rakuvälise kaaliumi (K+) tase. Samal ajal toimub naatriumi- (Na+) ja kaltsiumiioonide (Ca2+) rakusisene akumuleerumine, mille tulemusel suureneb kodade ja vatsakeste müotsüütide impulsside automaatsus, põhjustades südamelihase rakkude membraanide spontaanset depolarisatsiooni ja vatsakeste ekstrasüstooliat.

Südameglükosiidid toimivad vagusnärvi, suurendades selle toonust, mis viib kodade ja vatsakeste efektiivse refraktaarse perioodi vähenemiseni ja siinusrütmi aeglustumisele - siinusbradükardia.

Ventrikulaarne erutus progresseerub vatsakeste virvenduseks ja impulsi juhtivuse kiiruse vähenemine kodadest vatsakestesse võib progresseeruda eluohtlikuks atrioventrikulaarseks (AV) sõlme blokaadiks. [ 2 ]

Sümptomid südameglükosiidide mürgistus

Kuna südameglükosiididel võib olla toksiline mõju südame-veresoonkonnale, kesknärvisüsteemile ja seedesüsteemile, jagunevad nende mürgistuse sümptomid kardioloogilisteks, neuroloogilisteks ja seedetrakti sümptomiteks.

Digitaalise preparaatide – südameglükosiidide digoksiini või digitoksiini – suukaudsel manustamisel esinevad esimesed ägeda mürgistuse tunnused seedetraktist (tekivad 2–4 tunni pärast), sealhulgas: täielik isutus, iiveldus, oksendamine, kõhukrambid ja soolehäired.

8–10 tunni pärast ilmnevad kardiovaskulaarsed sümptomid: südamerütmihäired koos enneaegse südame kokkutõmbumisega; kodade arütmia; südamejuhtivuse aeglustumine (bradüarütmia); tugev, kuid aeglane pulss (bradükardia); ventrikulaarne tahhükardia kuni virvenduseni, vererõhu langus, üldine nõrkus.

Rasketel juhtudel on võimalik stupor, krambid, segasus, hallutsinogeenne deliirium ja šokk.

Kroonilise digitaalisemürgistusega kaasnevad pearinglus, suurenenud diurees, letargia, väsimus, lihasnõrkus, treemor ja nägemishäired (skotoom, värvitaju muutused). Võib esineda hüper- või hüpokaleemiat.

Tüsistused ja tagajärjed

Südameglükosiidide toksiline toime võib põhjustada surmaga lõppevat arütmiat, kodade laperdust ja südamesisese hemodünaamika halvenemist.

Atrioventrikulaarse juhtivuse vähenemise peamised tagajärjed ja tüsistused on täielik atrioventrikulaarne blokaad, mille korral inimene kaotab teadvuse ja – kiireloomulise arstiabi puudumisel – sureb südameseiskusse.

Diagnostika südameglükosiidide mürgistus

Diagnoos põhineb südameglükosiide sisaldavate kardiotooniliste ravimite hiljutise üledoosi anamneesil, kliinilisel pildil ja plasma kaaliumitaseme analüüsil. Instrumentaalne diagnostika hõlmab elektrokardiograafiat.

Kuna esimesed nähud on seedetraktiga seotud, viiakse diferentsiaaldiagnostika läbi sarnaselt ägeda mürgistuse diagnostikaga. Lisaks arvestavad arstid bradükardia või juhtivushäirete võimalusega nii südamehaiguse kui ka teiste ravimite, näiteks beetablokaatorite kasutamisel.

Digitaalsete südameglükosiidide eristamiseks teistest kardioaktiivsetest glükosiididest saab kasutada seerumi digoksiini taseme laboratoorset testimist. Äge mürgistus muutub kliiniliselt ilmseks, kui seerumi digoksiini kontsentratsioon ületab 2 ng/ml.

Kuigi digoksiini kontsentratsiooni määramine aitab diagnoosi kinnitada, ei ole seerumitasemed toksiliste toimetega hästi korrelatsioonis ning neid tuleb tõlgendada koos kliiniliste sümptomite ja EKG leidudega.

Ravi südameglükosiidide mürgistus

Ägeda südameglükosiididega mürgistuse korral osutatakse erakorralist abi - enterosorbentide (aktiivsüsi) ja soolalahustajate ning maoloputuse abil - vastavalt erakorralise abi osutamise eeskirjadele.

Maoloputus nõuab aga atropiiniga premedikatsiooni, kuna see protseduur suurendab lisaks vagusnärvi toonust ja võib kiirendada südameblokaadi.

Meditsiiniasutuses viiakse mürgistuse korral läbi sümptomaatilist intensiivravi pideva südame jälgimisega, eriti manustatakse tilguti kaaliumkloriidi, glükoosi ja insuliini lahustega; bradükardia ja atrioventrikulaarse blokaadi korral manustatakse intravenoosselt m-antikolinergilisi aineid (atropiin, metoprolool); naatrium-kaalium-ATPaasi pumba aktiivsuse säilitamiseks manustatakse magneesiumilahust.

Kasutatakse ka selliseid ravimeid nagu lidokaiin ja fenütoiin, mis on 1B klassi antiarütmikumid.

Täieliku südameblokaadi korral on vaja südamestimulaatorit ja kardiopulmonaalset elustamist.

Südameglükosiidide ehk täpsemalt digostiini mürgistuse korral on olemas vastumürk – digoksiinispetsiifilise antikeha (Fab) fragmendid Digibind või DigiFab, mida toodavad välismaised ravimifirmad digoksiini derivaadiga (DDMA) immuniseeritud lammaste immunoglobuliini fragmentidest. Seda vastumürki manustatakse ägeda digoksiinimürgistuse korral, kui selle tase seerumis on üle 10 ng/ml.

Koduses toksikoloogias viiakse mürgistus läbi etüleendiamiintetraäädikhappega (EDTA), millel on kelaativad omadused, või naatriumdimerkaptopropaansulfonaatmonohüdraadiga (kaubamärgid Dimercaprol, Unithiol). Merkaptaani derivaatide kõrvaltoimete hulka kuuluvad iiveldus, oksendamine, vererõhu tõus ja tahhükardia. [ 3 ]

Ärahoidmine

Kui on vaja võtta südameglükosiide, seisneb mürgistuse ennetamine raviskeemi ja ettenähtud annuse (mõnikord kuni 60% surmavast annusest) järgimises. Samuti tuleb arvestada kõigi vastunäidustuste ja patsiendi neerude funktsionaalsete võimetega.

Prognoos

Südameglükosiididega mürgistuse, eriti digitaalisepreparaatidega ägeda mürgistuse korral on prognoos korrelatsioonis suremusega. Kui kaaliumisisaldus on üle 5 mg-eq/l ja ilma vastumürgita, võib suremus ulatuda 50%-ni juhtudest.