Krooniline hepatiit

Krooniline hepatiit on polüetioloogiline difuusne põletikuline protsess maksas, mis kestab üle 6 kuu (Euroopa (Rooma, 1988) ja Maailma (Los Angeles, 1994) Gastroenteroloogide Kongresside soovitused). Erinevalt maksatsirroosist ei häiri krooniline hepatiit maksa arhitektuuri.

Peamised põhjused on viirushepatiit B või C, autoimmuunprotsessid (autoimmuunne hepatiit) ja ravimid. Paljudel patsientidel pole ägedat hepatiiti varem esinenud ning kroonilise hepatiidi esimene märk on aminotransferaaside taseme asümptomaatiline tõus. Mõnedel patsientidel on haiguse esimeseks ilminguks maksatsirroos või selle tüsistused (nt portaalhüpertensioon). Diagnoosi kinnitamiseks, protsessi klassifitseerimiseks ja raskusastme määramiseks on vajalik maksa biopsia.

Teraapia on suunatud tüsistuste ja algpõhjuse ravimisele (nt glükokortikoidid autoimmuunse hepatiidi korral, viirusevastane ravi viirushepatiidi korral). Maksa siirdamine on tavaliselt näidustatud haiguse lõppstaadiumis.

Krooniline hepatiit on laialt levinud haigus. AF Blugeri ja N. Novitsky (1984) andmetel on kroonilise hepatiidi levimus 50–60 patsienti 100 000 elaniku kohta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mis põhjustab kroonilist hepatiiti?

Kroonilist hepatiiti defineeritakse üldiselt kui haigust, mis kestab kauem kui 6 kuud, kuigi see ajavahemik on meelevaldne. B-hepatiidi viirus (HBV) ja C-hepatiidi viirus (HCV) on kroonilise hepatiidi kõige levinumad põhjused; 5–10% HBV-nakkustest (koos D-hepatiidi koinfektsiooniga või ilma) ja ligikaudu 75% HCV-nakkustest muutuvad krooniliseks. A- ja E-hepatiidi viirused ei põhjusta kroonilist hepatiiti. Kuigi kroonilise vormi tekkemehhanism ei ole täielikult teada, määrab maksakahjustuse peamiselt organismi immuunvastus infektsioonile.

Paljud juhud on idiopaatilised. Suurel protsendil idiopaatilise kroonilise hepatiidi juhtudest esinevad immuunse hepatotsellulaarse kahjustuse (autoimmuunse hepatiidi) silmapaistvad tunnused, sealhulgas seroloogiliste immuunmarkerite olemasolu; seos autoimmuunhaigustele iseloomulike histosobivusantigeeni haplotüüpidega (nt HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); T-lümfotsüütide ja plasmarakkude ülekaal maksakahjustuste histoloogilistes preparaatides; rakulise immuunsuse ja immunoregulatoorse funktsiooni häire in vitro uuringutes; seos teiste autoimmuunhaigustega (nt reumatoidartriit, autoimmuunne hemolüütiline aneemia, proliferatiivne glomerulonefriit) ja positiivne ravivastus glükokortikoid- või immunosupressiivsele ravile. Mõnikord esineb kroonilisel hepatiidil nii autoimmuunse hepatiidi kui ka mõne muu kroonilise maksakahjustuse (nt primaarne biliaarne tsirroos, krooniline viirushepatiit) ilmingud. Neid seisundeid nimetatakse kattuvussündroomideks.

Paljud ravimid, sealhulgas isoniasiid, metüüldopa, nitrofuraanid ja mõnikord ka paratsetamool, võivad põhjustada kroonilist hepatiiti. Hepatiidi mehhanism sõltub ravimist ja võib hõlmata muutunud immuunvastust, tsütotoksiliste vaheühendite teket või geneetiliselt määratud ainevahetushäireid.

Kroonilise hepatiidi muudeks põhjusteks on alkohoolne hepatiit ja alkoholivaba steatohepatiit. Harvemini on kroonilise hepatiidi põhjuseks alfa1 antitrüpsiini puudulikkus või Wilsoni tõbi.

Varem klassifitseeriti kroonilist hepatiiti histoloogiliste tunnuste põhjal ja see hõlmas kroonilist püsivat hepatiiti, kroonilist lobulaarset hepatiiti ja kroonilist aktiivset hepatiiti. Viimane klassifikatsioon võtab arvesse etioloogiat, põletiku ja nekroosi intensiivsust (raskusastet) ning fibroosi astet (staadium), mis määratakse histoloogilise uuringu abil. Põletik ja nekroos on potentsiaalselt pöörduvad; fibroos on tavaliselt pöördumatu.

Kroonilise hepatiidi põhjused

Kroonilise hepatiidi sümptomid

Kliinilised ilmingud on varieeruvad. Umbes kolmandikul juhtudest tekivad need pärast ägedat hepatiiti, kuid enamasti järk-järgult. Paljud patsiendid on asümptomaatilised, eriti kroonilise HCV-infektsiooni korral. Sageli esinevad sellised nähud nagu halb enesetunne, isutus ja väsimus, mõnikord koos madala palaviku ja ebamäärase ebamugavustundega ülakõhus. Kollatõbi tavaliselt puudub. Sageli, eriti HCV-infektsiooni korral, on esimesed kliinilised ilmingud kroonilise maksahaiguse tunnused (nt splenomegaalia, veresoonte ämblikud või tähed, peopesade erüteem, valu paremal küljel ). Mõnedel kroonilise hepatiidiga patsientidel võib tekkida kolestaas. Autoimmuunprotsessis, eriti noortel naistel, võivad haiguse ilmingud hõlmata praktiliselt kõiki organsüsteeme ja hõlmata selliseid tunnuseid nagu akne, amenorröa, artralgia, haavandiline koliit, kopsufibroos, türeoidiit, nefriit ja hemolüütiline aneemia.

Krooniline HCV-nakkus on mõnikord seotud lameda samblikuga (Wilsoni samblik), mukokutaanse vaskuliidiga, glomerulonefriidiga, porfüüria cutanea tardaga ja võimalik, et ka mitte-Hodgkini B-rakulise lümfoomiga. Umbes 1%-l patsientidest tekib krüoglobulineemia koos väsimuse, lihasvalu, liigesvalu, neuropaatia, glomerulonefriidi ja löövetega (urtikaaria, purpura või leukotsütoklastiline vaskuliit); asümptomaatiline krüoglobulineemia on sagedasem.

Kroonilise hepatiidi diagnoosimine

Diagnoosi tuleks kaaluda patsientidel, kellel on sarnased sümptomid, juhuslikult leitud aminotransferaaside aktiivsuse tõus ja ägeda hepatiidi anamnees. Maksafunktsiooni testid (kui neid pole varem tehtud) peaksid hõlmama seerumi ALAT ja ASAT, aluselise fosfataasi ja bilirubiini taset. Kõrgenenud aminotransferaasid on kõige iseloomulikum laboratoorne leid. Kuigi ensüümide tasemed võivad varieeruda, on need tavaliselt 100–500 RÜ/l. ALAT on tavaliselt kõrgem kui ASAT. Aminotransferaaside tase võib kroonilise hepatiidi korral olla normaalne, kui haigus on stabiilne, eriti HCV-nakkuse korral.

Aluseline fosfataas on tavaliselt normaalne või veidi kõrgenenud, kuid võib aeg-ajalt olla märkimisväärselt kõrgenenud. Bilirubiin on tavaliselt normaalne kergetel juhtudel ja ilma haiguse progresseerumiseta. Nende laborianalüüside muutused ei ole aga spetsiifilised ja võivad olla tingitud muudest haigustest, näiteks alkohoolsest maksakahjustusest, korduvast ägedast viirushepatiidist ja primaarsest biliaarsest tsirroosist.

Kui laborikatsete tulemused kinnitavad hepatiidi kliinilisi ilminguid, tehakse viiruste seroloogilised testid HBV ja HCV välistamiseks. Kui need testid ei kinnita viiruslikku etioloogiat, on vaja täiendavaid uuringuid. Esialgsed testid hõlmavad autoantikehade, immunoglobuliinide ja alfa1-antitrüpsiini taseme määramist. Lapsi ja noorukeid skriinitakse Wilsoni tõve suhtes, määrates tseruloplasmiini taseme. Kõrgenenud seerumi immunoglobuliinide tase viitab kroonilisele autoimmuunsele hepatiidile, kuid ei ole lõplik. Autoimmuunne hepatiit diagnoositakse tavaliselt tuumavastaste antikehade (ANA) olemasoluga tiitrites üle 1:80 (täiskasvanutel) või 1:20 (lastel), silelihaste vastaste antikehade või maksa ja neerude mikrosoomide 1. tüüpi antikehade (anti-LKMI) olemasolul.

Erinevalt ägedast hepatiidist on kroonilise hepatiidi kahtluse korral vajalik maksabiopsia. Teatud kroonilise hepatiidi juhud võivad avalduda ainult kerge hepatotsellulaarse nekroosi ja põletikuliste rakkude infiltratsiooniga, tavaliselt portaalveenulite piirkonnas, normaalse atsinaarstruktuuriga ja vähese või puuduva fibroosiga. Sellised juhud on harva kliiniliselt ilmsed ja tavaliselt ei progresseeru tsirroosiks. Raskematel juhtudel ilmneb biopsia tavaliselt periportaalse nekroosiga koos mononukleaarsete rakkude infiltratsiooniga, millega kaasneb periportaalne fibroos ja erineva raskusastmega sapijuhade proliferatsioon. Atsinaarstruktuuri võivad moonutada vigastuste ja fibroosi piirkonnad ning mõnikord on ilmne tsirroos seotud jätkuva hepatiidi tunnustega. Biopsiat tehakse ka haiguse raskusastme ja staadiumi hindamiseks.

Enamikul juhtudel ei ole kroonilise hepatiidi spetsiifilist põhjust biopsiaga võimalik kindlaks teha, kuigi HBV-infektsioonist tingitud juhtumeid saab eristada mattklaasist hepatotsüütide olemasolu ja HBV komponentide spetsiifilise värvumise järgi. Autoimmuunsel hepatiidil on tavaliselt silmatorkavam lümfotsüütide ja plasmarakkude infiltratsioon. Patsiente, kellel on kroonilise autoimmuunse hepatiidi histoloogilised, kuid mitte seroloogilised tõendid, tuleks uurida selle erinevate variantide suhtes; paljud neist võivad vastata kattuvatele sündroomidele.

Protsessi raskusastme hindamiseks tuleks mõõta seerumi albumiini ja protagonisti taset; madal albumiini tase ja pikk protagonisti tase on iseloomulikud maksapuudulikkusele. Kui kroonilise hepatiidi, eriti kroonilise C-hepatiidi korral tekivad krüoglobulineemia sümptomid või tunnused, tuleb mõõta krüoglobuliini taset ja reumatoidfaktorit; kõrge reumatoidfaktori tase ja madal komplemendi tase viitavad samuti krüoglobulineemiale.

Kroonilise B-hepatiidiga patsiendid peaksid hepatotsellulaarse kartsinoomi välistamiseks igal aastal läbima ultraheli ja seerumi alfa-fetoproteiini testi, kuigi selle lähenemisviisi kulutõhusus on vastuoluline. Kroonilise C-hepatiidiga patsiente tuleks hepatotsellulaarse kartsinoomi suhtes skriinida ainult tsirroosi tekkimisel.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kroonilise hepatiidi ravi

Ravi eesmärk on ravida tüsistusi (nt astsiit, entsefalopaatia) ja algpõhjust. Hepatiiti põhjustada võivate ravimite tarvitamine tuleks lõpetada. Põhihaigusi, näiteks Wilsoni tõbe, tuleks ravida. Kroonilise viirushepatiidi B korral võib abiks olla kontaktprofülaktika; glükokortikoide ja immunosupressiivseid ravimeid tuleks vältida, kuna need soodustavad viiruse replikatsiooni. HCV-infektsiooni korral ei ole kontaktprofülaktika vajalik.

Autoimse hepatiidi ravi

Glükokortikoidid, koos asatiopriiniga või ilma, pikendavad autoimmuunse hepatiidiga patsientide elulemust. Prednisolooni manustatakse tavaliselt annuses 30–40 mg suu kaudu üks kord päevas, seejärel vähendatakse annust madalaima annuseni, mis hoiab aminotransferaasid normaalsel või peaaegu normaalsel tasemel. Mõned uurijad manustavad asatiopriini samaaegselt suu kaudu annuses 1–1,5 mg/kg üks kord päevas; teised lisavad asatiopriini ainult siis, kui väike annus prednisolooni ei säilita supressiooni. Enamik patsiente vajab pikaajalist väikeannuselist ravi. Maksa siirdamine on näidustatud ainult haiguse lõppstaadiumis.

Kroonilise B-hepatiidi ravi

Ravi on näidustatud HBeAg-positiivsetel patsientidel, kellel on kõrgenenud aminotransferaaside tase. Ravi eesmärk on HBV DNA elimineerimine ja patsiendi HBeAg muutmine anti-HBe-ks; seerumi HBsAg kadu esineb ligikaudu 10%-l patsientidest. Raviks kasutatakse interferooni (IFN, tavaliselt IFN-α 2b) või lamivudiini.

Interferooni manustatakse subkutaanselt annuses 5 miljonit RÜ päevas või 10 miljonit RÜ subkutaanselt kolm korda nädalas 4 kuu jooksul. Ligikaudu 40%-l patsientidest elimineerib see raviskeem HBV DNA ja kutsub esile serokonversiooni anti-HBe suhtes; positiivset efekti iseloomustab tavaliselt aminotransferaaside taseme mööduv tõus. Interferooni manustatakse süstimise teel ja see on sageli halvasti talutav. Esimesed 1-2 annust põhjustavad gripilaadset sündroomi. Hiljem võib interferoon põhjustada väsimust, halba enesetunnet, depressiooni, luuüdi supressiooni ja harva bakteriaalseid infektsioone või autoimmuunhaigusi. Kaugelearenenud tsirroosiga patsientidel võib interferoon kiirendada maksapuudulikkuse teket, seega on tsirroos selle kasutamise vastunäidustus. Muude vastunäidustuste hulka kuuluvad neerupuudulikkus, immunosupressioon, elundisiirdamine, tsütopeeniad ja ainete kuritarvitamine. HBV-nakkuse ja D-hepatiidi viirusega koinfektsiooniga patsiendid reageerivad ravile tavaliselt halvasti. Erinevalt kroonilisest C-hepatiidist ei ole pegüleeritud interferooni kasutamist kroonilise B-hepatiidi korral hästi uuritud, kuid varased aruanded tunduvad julgustavad.

Teise võimalusena manustatakse lamivudiini 100 mg suu kaudu üks kord päevas. Kuigi lamivudiinil on erinevalt interferoonist vähe kõrvaltoimeid, vajab see samuti pikaajalist ravi, sageli aastaid. Lamivudiin vähendab HBV DNA ja aminotransferaaside taset peaaegu kõigil patsientidel, kuid pärast ravimi kasutamise lõpetamist enne serokonversiooni HBeAg-lt anti-HBeg-iks tekib retsidiiv. Serokonversioon toimub ligikaudu 15–20%-l patsientidest pärast üheaastast ravi, suurenedes 3 aasta pärast ligikaudu 40%-ni. Ravimiresistentsuse teke on pikaajalise ravi korral tavaline. Erinevalt interferoonist võib lamivudiini manustada HBV-infektsioonist tingitud kaugelearenenud tsirroosiga patsientidele, kuna see ei provotseeri maksapuudulikkuse teket. Interferooni ja lamivudiini kombinatsioon ei tundu olevat edukam kui ravi kummagi ravimiga eraldi.

Adefoviir (suukaudne) saab tõenäoliselt kroonilise B-hepatiidi ravis standardravimiks, kuid vaja on rohkem uuringuid. See on üldiselt ohutu ja resistentsus tekib harva.

Maksasiirdamist tuleks kaaluda ainult HBV-indutseeritud maksahaiguse lõppstaadiumis, kuid infektsioon ründab siirikut agressiivselt ja prognoos on vähem soodne kui teiste näidustuste korral teostatud maksasiirdamise korral. Pikaajaline lamivudiinravi pärast siirdamist parandab tulemust.

Kroonilise C-hepatiidi ravi

Kroonilise C-hepatiidi korral on ravi näidustatud, kui aminotransferaaside tase on kõrgenenud ja biopsia tulemused näitavad aktiivset põletikulist protsessi koos fibroosi tekkega. Teraapia eesmärk on HCV RNA elimineerimine (püsiv ravivastus), millega kaasneb aminotransferaaside taseme pidev normaliseerumine ja protsessi histoloogilise progresseerumise peatumine.

Kombineeritud ravi pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga annab paremaid tulemusi. Pegüleeritud interferoon-2b annuses 1,5 mcg/kg subkutaanselt üks kord nädalas ja pegüleeritud interferoon-2a annuses 180 mcg subkutaanselt üks kord nädalas annavad võrreldavaid tulemusi. Ribaviriini manustatakse tavaliselt annuses 500–600 mg suu kaudu kaks korda päevas, kuigi viiruse genotüüpide 2 ja 3 puhul võib piisata annusest 400 mg kaks korda päevas.

HCV genotüüp ja viiruskoormus määratakse enne ravi, kuna need mõjutavad raviskeemi. Genotüüp 1 on kõige levinum ja ravi suhtes suhteliselt resistentne. Kombineeritud ravi manustatakse 1 aasta jooksul; püsivat ravivastust täheldatakse ligikaudu 45–50% patsientidest. Tulemused on soodsamad varajase haigusega patsientidel ja vähem soodsad kaugelearenenud tsirroosiga patsientidel. HCV viiruskoormus tuleks määrata 3 kuu pärast; kui RNA tase ei ole algtasemega võrreldes langenud vähemalt 2 logaritmi võrra, lõpetatakse ravi.

Harvemini esinevaid genotüüpe 2 ja 3 on kergem ravida. Kombineeritud ravi on vajalik vaid 6 kuud ja see annab täieliku püsiva ravivastuse ligikaudu 75%-l patsientidest. Pikem ravi ei paranda tulemusi.

Pegüleeritud interferooni kõrvaltoimed on sarnased standardse interferooni omadega, kuid need võivad olla mõnevõrra vähem tõsised. Mõnedel patsientidel, kellel esinevad rasked kõrvaltoimed, tuleb ravi lõpetada. Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega ja seda ei tohiks kasutada ravimisõltuvuse või raskete psühhiaatriliste häiretega patsientidel. Ribaviriin on üldiselt hästi talutav, kuid põhjustab sageli hemolüütilist aneemiat; annust tuleb vähendada, kui hemoglobiini tase langeb alla 10 g/dl. Ribaviriin on nii meestele kui naistele teratogeenne; patsiendid peaksid ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit. Ribaviriini talumatusega patsientidele tuleks anda pegüleeritud interferooni, kuid interferooni monoteraapia ei ole nii efektiivne kui kombineeritud ravi. Ribaviriini monoteraapial puudub toime.

Enamikus siirdamiskeskustes on täiskasvanud patsientidel maksasiirdamise kõige sagedasem näidustus HCV-infektsioonist tingitud progresseeruv tsirroos. Kuigi HCV-infektsioon siirdatud organismis kordub, on infektsiooni kulg tavaliselt pikaajaline ja pikaajaline elulemus on suhteliselt kõrge.

Kroonilise hepatiidi prognoos

Prognoos on väga varieeruv. Ravimitest põhjustatud krooniline hepatiit taandub sageli täielikult pärast ravimi ärajätmist. Ravimata HBV-infektsioonist tingitud juhud võivad taanduda (harva), progresseeruda kiiresti või aeglaselt kümne aasta jooksul tsirroosiks. Taastumine algab sageli haiguse mööduva süvenemisega ja selle tulemuseks on HBeAg serokonversioon anti-HBe-ks. Kaasuv HDV-infektsioon põhjustab kroonilise B-hepatiidi kõige raskemat vormi; ilma ravita tekib tsirroos 70%-l patsientidest. Ravimata krooniline C-hepatiit progresseerub tsirroosiks 20–30%-l patsientidest, kuigi see protsess võib võtta aastakümneid. Krooniline autoimmuunne hepatiit on tavaliselt ravitav, kuid aeg-ajalt viib see progresseeruva fibroosi ja sageli tsirroosini.

Krooniline B-hepatiit suurendab hepatotsellulaarse kartsinoomi tekkeriski; risk suureneb ka kroonilise C-hepatiidi korral, kuid ainult siis, kui tekib maksatsirroos.