Goodpasture'i sündroom: põhjused, sümptomid, diagnoos, ravi

Goodpasture'i sündroom on autoimmuunne sündroom, mis hõlmab alveolaarset kopsuverejooksu ja glomerulonefriiti, mille põhjustavad ringlevad anti-GBM antikehad. Goodpasture'i sündroom tekib kõige sagedamini geneetilise eelsoodumusega inimestel, kes suitsetavad sigarette, kuid süsivesinike sissehingamine ja viiruslikud hingamisteede infektsioonid on võimalikud lisategurid. Goodpasture'i sündroomi sümptomiteks on õhupuudus, köha, väsimus, hemoptüüs ja/või hematuuria. Goodpasture'i sündroomi kahtlustatakse patsientidel, kellel on hemoptüüs või hematuuria, ja seda kinnitab anti-GBM antikehade olemasolu veres. Goodpasture'i sündroomi ravi hõlmab plasmavahetust, glükokortikoide ja immunosupressante, näiteks tsüklofosfamiidi. Prognoos on hea, kui ravi alustatakse enne hingamis- või neerupuudulikkuse teket.

Goodpasture'i sündroomi kirjeldas esmakordselt Goodpasture 1919. aastal. Goodpasture'i sündroom on glomerulonefriidi ja alveolaarse hemorraagia kombinatsioon anti-GBM antikehade juuresolekul. Goodpasture'i sündroom avaldub kõige sagedamini difuusse alveolaarse hemorraagia ja glomerulonefriidi kombinatsioonina, kuid mõnikord põhjustab see isoleeritud glomerulonefriiti (10–20%) või kopsude haaratust (10%). Mehed haigestuvad sagedamini kui naised.

[ 1 ], [ 2 ]

Mis põhjustab Goodpasture'i sündroomi?

Haiguse põhjust pole täpselt kindlaks tehtud. Eeldatakse geneetilist eelsoodumust Goodpasture'i sündroomile, selle markeriks peetakse HLA-DRW2 olemasolu. On olemas seisukoht varasema viirusnakkuse (A-hepatiidi viirus ja muud viirushaigused), tööalaste ohtude ja ravimite (peamiselt D-penitsillamiini) võimaliku rolli kohta.

Goodpasture'i sündroomi patogeneesi aluseks on autoantikehade teke neerude ja alveoolide glomerulaarsete kapillaaride basaalmembraanidele. Need antikehad kuuluvad IgG klassi, nad seonduvad basaalmembraanide antikehadega komplemendi C3 komponendi juuresolekul, mille tulemuseks on neerude ja kopsude alveoolide immuunpõletiku areng.

Anti-GBM antikehad on suunatud IV tüüpi kollageeni 3. ahela mittekollageense (NC-1) domeeni vastu, mida leidub suurimas kontsentratsioonis neeru- ja kopsukapillaaride basaalmembraanides. Keskkonnateguritega kokkupuude – suitsetamine, viiruslikud ARI-d ja vesinikkarbonaatsuspensioonide sissehingamine (sagedamini) – ja harvemini kopsupõletik aktiveerib alveolaarsete kapillaaride antigeenide esitlemise ringlevatele antikehadele päriliku eelsoodumusega inimestel (enamasti on need HLA-DRwl5, -DR4 ja -DRB1 alleelide kandjad). Ringlevad anti-GBM antikehad seonduvad basaalmembraanidega, seovad komplemendi ja indutseerivad rakulise põletikulise reaktsiooni, mis viib glomerulonefriidi ja/või kopsukapillaaride tekkeni.

Neerude glomerulaarsete kapillaaride ja alveoolide basaalmembraani autoantigeenidel on tõenäoliselt teatav ühisosa. Autoantigeen moodustub etioloogilise faktori kahjustava toime mõjul. Tundmatu etioloogiline faktor kahjustab ja muudab neerude ja kopsude basaalmembraanide struktuuri. Neerude glomerulaarsete basaalmembraanide lagunemissaaduste eritumine aeglustub ja väheneb nende kahjustuse korral, mis loob loomulikult eeldused neerude ja kopsude autoimmuunkahjustuse tekkeks. Siiani pole täielikult teada, milline basaalmembraani komponent saab autoantigeeniks. Praegu eeldatakse, et see on neeru glomerulaarse basaalmembraani sisemine struktuurikomponent, 4. tüüpi kollageeni a3-ahel.

Moodustunud immuunkompleksid ladestuvad glomerulaarsete kapillaaride basaalmembraanidele, mis viib immuunpõletikulise protsessi tekkeni neeruglomerulites (glomerulonefriit) ja alveoolides (alveoliit). Selle immuunpõletiku tekkes osalevad peamised rakud on T-lümfotsüüdid, monotsüüdid, endoteliotsüüdid, polümorfonukleaarsed leukotsüüdid ja alveolaarsed makrofaagid. Nendevahelist interaktsiooni tagavad molekulaarsed mediaatorid, tsütokiinid (kasvufaktorid - trombotsüüdid, insuliinilaadsed, b-transformeerivad; interleukiin-1, tuumorinekroosifaktor jne). Immuunpõletiku tekkes mängivad suurt rolli arahhidoonhappe metaboliidid, vabad hapnikuradikaalid, proteolüütilised ensüümid ja adhesiivmolekulid.

Alveolaarsete makrofaagide aktiveerumine on Goodpasture'i sündroomi alveoliidi tekkes väga oluline. Aktiveeritud olekus eritavad nad umbes 40 tsütokiini. I rühma tsütokiinid (kemotaksiinid, leukotrieenid, interleukiin-8) suurendavad polümorfonukleaarsete leukotsüütide voolu kopsudesse. II rühma tsütokiinid (kasvufaktorid - trombotsüüdid, makrofaagid) soodustavad fibroblastide liikumist kopsudesse. Alveolaarsed makrofaagid toodavad ka hapniku aktiivseid vorme, proteaase, mis kahjustavad kopsukude.

Goodpasture'i sündroomi patomorfoloogia

Goodpasture'i sündroomi peamised patomorfoloogilised ilmingud on:

• Valdav kahjustus neerude ja kopsude mikrotsirkulatsioonipiirkonnas. Kopsudes täheldatakse venuliidi, arterioliidi ja kapillaariidi pilti koos väljendunud hävimise ja proliferatsiooni nähtustega; kapillaaride kahjustusi täheldatakse peamiselt interalveolaarsetes vaheseintes, tekib alveoliit hemorraagilise eritisega alveoolides. Neerukahjustust iseloomustab ekstrakapillaarse proliferatiivse glomerulonefriidi teke koos järgneva hüalinoosi ja fibroosi tekkega, mis viib neerupuudulikkuse tekkeni;
• väljendunud intraalveolaarsed hemorraagiad;
• alveoliidi evolutsiooni tagajärjel erineva raskusastmega kopsuhemosideroosi ja pneumoskleroosi teke.

Goodpasture'i sündroomi sümptomid

Haigus avaldub kõige sagedamini kopsupatoloogia kliiniliste ilmingutena. Hemoptüüs on kõige silmapaistvam sümptom; hemorraagiliste ilmingute korral võib hemoptüüs siiski puududa ning patsiendil võivad esineda ainult infiltratiivsed muutused rindkere röntgenülesvõttel või infiltraat ja hingamisraskused ja/või -puudulikkus. Sageli esineb õhupuudust (peamiselt pingutusel), köha, halb enesetunne, töövõime langus, valu rinnus, palavik ja kaalulangus. Kuni 40%-l patsientidest esineb makrohematuuria, kuigi kopsuverejooks võib neerumanifestatsioonidele eelneda nädalate kuni aastate jooksul.

Hemoptüüsi ajal võib õhupuudus süveneda. Samuti on mureks nõrkus ja töövõime vähenemine.

Goodpasture'i sündroomi sümptomid varieeruvad aja jooksul, ulatudes auskultatsioonil selgetest kopsudest kuni praksuvate ja kuivade räginateni. Mõnedel patsientidel esineb aneemia tõttu perifeerne turse ja kahvatus.

Uuringu käigus pööratakse tähelepanu kahvatule nahale, limaskestade tsüanoosile, näo pastoosile või väljendunud tursele, lihasjõu vähenemisele ja kaalulangusele. Kehatemperatuur on tavaliselt kõrgenenud palavikuni.

Kopsude löömisel võib ulatuslike kopsuverejooksu fookuste kohal määrata löökheli lühenemist, kuid seda täheldatakse harva; sagedamini ei ole löökhelis muutusi.

Goodpasture'i sündroomi iseloomulik auskultatiivne märk on kuiv ja märg vilistav hingamine, mille arv suureneb oluliselt hemoptüüsi ajal või pärast seda.

Kardiovaskulaarsüsteemi uurimisel avastatakse arteriaalne hüpertensioon, võimalik, et südame suhtelise tuimuse piiri tõus vasakule, summutatud südamehelid, pehme süstoolne porisemine ja perikardi hõõrdumise porisemine raske neerupuudulikkuse tekkega. Progressiivse neerukahjustuse korral märkimisväärse arteriaalse hüpertensiooni taustal võib tekkida äge vasaku vatsakese puudulikkus koos südame astma ja kopsuödeemi kujutisega. Tavaliselt tekib see olukord haiguse lõppstaadiumis.

Reeglina avaldub neerukahjustus hiljem, teatud aja möödudes pärast kopsusümptomite tekkimist. Neerupatoloogia iseloomulikeks kliinilisteks tunnusteks on hematuuria (mõnikord makrohematuuria), kiiresti progresseeruv neerupuudulikkus, oliguuria, arteriaalne hüpertensioon.

10–15% juhtudest algab Goodpasture'i sündroom neerupatoloogia kliiniliste tunnustega – ilmneb glomerulonefriidi kliiniline pilt (oliguuria, tursed, arteriaalne hüpertensioon, väljendunud kahvatus) ja seejärel liituvad kopsukahjustuse sümptomid. Paljudel patsientidel võib esineda müalgia, artralgia.

Sõltumata algusvariantidest on Goodpasture'i sündroom enamikul juhtudel raske, haigus progresseerub pidevalt, tekib raske kopsu- ja neerupuudulikkus. Patsientide eluiga haiguse algusest alates on mitu kuud kuni 1-3 aastat. Enamasti surevad patsiendid ureemia või kopsuverejooksu tagajärjel.

Goodpasture'i sündroomi diagnoosimine

Goodpasture'i sündroomi diagnoosimiseks on vaja seerumi anti-GBM antikehade tuvastamist kaudse immunofluorestsentsi abil või võimaluse korral otsese ensüümse immunosorbenttesti (ELISA) abil rekombinantse inimese NC-1 a3 abil. SLE tuvastamiseks kasutatakse teisi seroloogilisi teste, näiteks tuumavastaste antikehade (ANA) testi, ja streptolüsiin-O tiitrit poststreptokoki glomerulonefriidi tuvastamiseks, mis võib olla paljude kopsu-renaalse sündroomi juhtude põhjuseks. ANCA on positiivne (perifeersetes proovides) 25% Goodpasture'i sündroomi juhtudest. Neerubiopsia võib olla näidustatud glomerulonefriidi esinemise korral (hematuuria, proteinuuria, punaste vereliblede sette uriinianalüüsis ja/või neerupuudulikkus). Goodpasture'i sündroomi ja kõigi teiste kopsu-renaalse sündroomi põhjuste korral leitakse biopsial kiiresti progresseeruvat fokaalset segmentaalset nekrotiseerivat glomerulonefriiti progresseeruva kuluga. Neeru- või kopsukoe immunofluorestsentsvärvimine näitab klassikaliselt IgG lineaarset ladestumist glomerulaarsete või alveolaarsete kapillaaride ääres. Seda esineb ka diabeetilise neeruhaiguse ja fibrillaarse glomerulonefriidi korral, mis on haruldane haigus, mis põhjustab kopsu-neerusündroomi, kuid GBM-i antikehade tuvastamine nendes häiretes on mittespetsiifiline.

Kopsufunktsiooni testid ja bronhoalveolaarne loputus ei ole Goodpasture'i sündroomi diagnostilised, kuid neid saab kasutada difuusse alveolaarse hemorraagia kinnitamiseks glomerulonefriidi ja kopsuinfiltraatidega patsientidel, kellel puudub hemoptüüs. Loputusvedelik, mis jääb pärast mitut pesu hemorraagiliseks, võib kinnitada difuusset hemorraagilist sündroomi, eriti kui kaasneb hematokriti langus.

[ 3 ]

Goodpasture'i sündroomi laboratoorne diagnostika

1. Üldine vereanalüüs. Iseloomulikeks tunnusteks on rauavaegusaneemia, hüpokroomia, anisotsütoos, erütrotsüütide poikilotsütoos. Samuti on täheldatud leukotsütoosi, leukotsüütide valemi nihkumist vasakule ja ESR-i olulist suurenemist.
2. Uriini üldanalüüs. Uriinis leidub valku (proteinuuria aste võib olla märkimisväärne), silindreid (granulaarsed, hüaliinsed, erütrotsüüdid), erütrotsüüte (võib esineda makrohematuuria). Kroonilise neerupuudulikkuse progresseerumisel väheneb uriini suhteline tihedus ja Zimnitsky testis tekib isohüpostenuuria.
3. Biokeemiline vereanalüüs. Suurenenud uurea, kreatiniini, haptoglobiini, seromukoidi, α2- ja gammaglobuliinide sisaldus veres, vähenenud rauasisaldus.
4. Immunoloogilised uuringud. Võib tuvastada T-lümfotsüütide supressorite arvu vähenemist, tuvastatakse ringlevaid immuunkomplekse. Glomerulaarsete ja alveolaarsete kapillaaride basaalmembraani antikehad tuvastatakse kaudse immunofluorestsentsi või radioimmunoloogiliste meetoditega.
5. Röga analüüs. Röga sisaldab palju erütrotsüüte, tuvastatakse hemosideriini ja siderofaage.

Goodpasture'i sündroomi instrumentaalne diagnostika

1. Kopsude röntgenülesvõte. Iseloomulikeks röntgenülesvõtete tunnusteks on kopsuinfiltraadid juurepiirkonnas, mis levivad kopsude alumisse ja keskmisse ossa, samuti progresseeruvad, sümmeetrilised, kahepoolsed pilvetaolised infiltraadid.
2. Välise hingamise funktsiooni uuring. Spiromeetria näitab restriktiivset hingamispuudulikkust (vähenenud elutähtsus), haiguse progresseerumisel liitub obstruktiivne hingamispuudulikkus (vähenenud FEV1, Tiffeneau indeks).
3. EKG. Ilmnevad aneemilise ja hüpoksilise tekkega raske müokardi düstroofia tunnused (T-lainete amplituudi ja ST-intervalli vähenemine paljudes juhtmetes, kõige sagedamini vasakutes rindkere juhtmetes). Raske arteriaalse hüpertensiooni korral ilmnevad vasaku vatsakese müokardi hüpertroofia tunnused.
4. Vere gaasianalüüs näitab arteriaalset hüpokseemiat.
5. Kopsu- ja neerubiopsiate uuring. Diagnoosi lõplikuks kinnitamiseks tehakse kopsukoe biopsia (avatud biopsia) ja neerude biopsia, kui haigust ei ole võimalik mitteinvasiivsete meetoditega täpselt diagnoosida. Biopsiatest tehakse histoloogiline ja immunoloogiline uuring. Goodpasture'i sündroomile on iseloomulikud järgmised tunnused:
   • glomerulonefriidi (kõige sagedamini ekstrakapillaarse), hemorraagilise alveoliidi, hemosideroosi ja interstitsiaalse fibroosi morfoloogiliste tunnuste esinemine;
   • IgG ja komplemendi komponendi C3 lineaarsete ladestuste tuvastamine kopsualveoolide ja neeruglomerulite basaalmembraanidel immunofluorestsentsmeetodi abil.

Goodpasture'i sündroomi diagnostilised kriteeriumid

Goodpasture'i sündroomi diagnoosimisel on soovitatav kasutada järgmisi kriteeriume.

1. Kopsupatoloogia ja neerupatoloogia kombinatsioon, st hemoptüüs (sageli kopsuverejooks), õhupuudus ja glomerulonefriidi sümptomid.
2. Haiguse järkjärguline progresseerumine koos hingamis- ja neerupuudulikkuse tekkega.
3. Rauavaegusaneemia areng.
4. Mitmete kahepoolsete pilvetaoliste infiltraatide tuvastamine kopsude radiograafilise uuringu käigus kopsumustri retikulaarse deformatsiooni taustal.
5. Neeruglomerulite ja alveoolide basaalmembraani suhtes ringlevate antikehade kõrge tiitri tuvastamine veres.
6. IgG ja komplemendi komponendi C3 lineaarsete ladestuste tuvastamine glomerulaarsete ja alveolaarsete kapillaaride basaalmembraanidel.
7. Muude süsteemsete (välja arvatud kopsu- ja neerukahjustuste) ilmingute puudumine.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Goodpasture'i sündroomi diferentsiaaldiagnoos

Goodpasture'i sündroomi tuleb eristada paljudest haigustest, mis avalduvad hemoptüüsi ehk kopsuverejooksuna. Vajalik on välistada bronhide ja kopsude onkoloogilised haigused, tuberkuloos, kopsuabstsessid, bronhoektaasia, südame- ja veresoonkonnahaigused (mis põhjustavad kopsuvereringe ummikuid ja hüpertensiooni), süsteemne vaskuliit, hemorraagiline diatees.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Goodpasture'i sündroomi sõeluuringu programm

1. Üldised vere- ja uriinianalüüsid.
2. Biokeemiline vereanalüüs: kogu valgu ja valgufraktsioonide, kreatiniini ja uurea, transaminaaside, seromukoidi, haptoglobiini, fibriini, raua määramine.
3. Röga analüüs: tsütoloogiline uuring, siderofaagide määramine.
4. Immunoloogilised uuringud: B- ja T-lümfotsüütide sisalduse määramine, T-lümfotsüütide alampopulatsioonid, immunoglobuliinid, ringlevad immuunkompleksid, neerude glomerulite ja alveoolide basaalmembraanide antikehad.
5. Kopsude röntgenuuring.
6. EKG.
7. Spiromeetria.
8. Kopsude ja neerude biopsiate uurimine.

Goodpasture'i sündroomi ravi

Goodpasture'i sündroomi ravi hõlmab igapäevast või ülepäevast plasmavahetust 2–3 nädala jooksul (4 l plasmavahetust) anti-GBM antikehade eemaldamiseks, kombineerituna intravenoossete glükokortikoididega (tavaliselt metüülprednisoloon 1 g vähemalt 20 minuti jooksul ülepäeviti 3 korda koos prednisolooniga 1 mg/kg kehakaalu kohta päevas) ja tsüklofosfamiidiga (2 mg/kg üks kord päevas) 6–12 kuu jooksul, et vältida uute antikehade teket. Ravi võib vähendada, kui kopsu- ja neerufunktsioon enam ei parane. Pikaajaline suremus on seotud neerukahjustuse astmega haiguse alguses; patsientidel, kes vajavad dialüüsi varakult, ja neil, kellel on biopsial üle 50% poolkuu nefroneid, on elulemus alla 2 aasta ja nad vajavad sageli dialüüsi, kui ei kaaluta neerusiirdamist. Hemoptüüs võib olla hea prognostiline märk, kuna see viib haiguse varasema avastamiseni; vähemus ANCA-positiivseid patsiente reageerib Goodpasture'i sündroomi ravile paremini. Kordumine esineb väikesel protsendil juhtudest ja on seotud jätkuva suitsetamise ja hingamisteede infektsiooniga. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kellele on tehtud neerusiirdamine, võib haigus siirdatud kohas korduda.

Milline on Goodpasture'i sündroomi prognoos?

Goodpasture'i sündroom on sageli kiiresti progresseeruv ja võib lõppeda surmaga, kui seda ei diagnoosita ja ravita kiiresti; prognoos on hea, kui ravi alustatakse enne hingamis- või neerupuudulikkuse tekkimist.

Kopsuverejooksu ja hingamispuudulikkuse ajal on kohene ellujäämine seotud hingamisteede läbitavuse tagamisega; patsientidele, kellel on piiripealne arteriaalse vere gaaside tase ja ähvardav hingamispuudulikkus, on soovitatav endotrahheaalne intubatsioon ja mehaaniline ventilatsioon.