Fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos

Fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos on väga haruldane glomerulonefriidi variant, mida täheldatakse 5–10% -l kroonilise glomerulonefriidiga täiskasvanud patsientidest (viimase 20 aasta jooksul - 6%).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Põhjused fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos.

Nagu minimaalsete glomerulaarsete muutuste puhul, on ka fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi puhul peamiseks patoloogiaks epiteelirakkude (podotsüütide) kahjustus, mis on tuvastatav ainult elektronmikroskoopia abil, ning käsitletakse samade faktorite võimalikku rolli nii veresoonte läbilaskvuse kui ka "podotsütoosi" eest. Fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi korral viivad aga paljunemisvõimetud podotsüütide muutused järk-järgult skleroosi tekkeni. Vereringes oleva patoloogilise faktori võimalikku rolli toetab kirjeldus steroidiresistentse fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosiga naisest, kes sünnitas kaks last proteinuuria ja hüpoalbumineemiaga: mõlemal lapsel kadusid proteinuuria ja nefrootiline sündroom vastavalt 2 ja 3 nädalat pärast sündi.

Vaatamata mõõdukatele morfoloogilistele muutustele on haiguse kulg progresseeruv, täielikud remissioonid on haruldased. Prognoos on tõsine, eriti nefrootilise sündroomi korral; see on üks ebasoodsamaid glomerulonefriidi variante, mis harva reageerib aktiivsele immunosupressiivsele ravile. Spontaansed remissioonid on äärmiselt haruldased. Täiskasvanutel on 5-aastane elulemus 70-73%.

Kui üldiselt on see täiskasvanutel väga haruldane nefriidi variant, siis terminaalse neerupuudulikkusega patsientide seas suureneb selle osakaal märkimisväärselt. Seega, vastavalt USRDS-ile (USA terminaalse neerupuudulikkusega patsientide register), mis avaldati 1998. aastal, oli 12 970 patsiendi seas, kellel oli teadaolev glomerulonefriidi morfoloogiline vorm ja kes said neeruasendusravi aastatel 1992–1996, 6497-l (50%) fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Sümptomid fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos.

Fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi sümptomiteks on nefrootiline sündroom (67% juhtudest) või püsiv proteinuuria, enamikul patsientidest koos hematuuriaga (kuigi makrohematuuria on haruldane), pooltel - arteriaalse hüpertensiooniga.

Seda täheldatakse 15-20%-l nefrootilise sündroomiga patsientidest, sagedamini lastel, kellel fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos on steroidiresistentse nefrootilise sündroomi kõige levinum põhjus.

Morfoloogiliselt iseloomustab seda segmentaalne glomeruloskleroos (glomerulite üksikud segmendid sklerootiseeruvad) glomerulite osas (fokaalsed muutused); ülejäänud glomerulid on haiguse alguses terved.

Immunohistokeemiline uuring näitab IgM-i. Sageli on seda morfoloogilist tüüpi muutusi raske eristada glomeruli "minimaalsetest muutustest"; arutatakse "minimaalsete muutuste" ülemineku võimalust fokaalseks segmentaalseks glomeruloskleroosiks (FSGS). On olemas arvamus, mida kõik autorid ei jaga, et need on sama haiguse erineva raskusastmega variandid või erinevad staadiumid, mida ühendab termin "idiopaatiline nefrootiline sündroom".

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Ravi fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos.

Nefrootilise sündroomita fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosiga patsientidel, kellel on latentse või hüpertensiivse nefriidi kliiniline pilt, on suhteliselt soodne prognoos (10-aastane neeruelulemus >80%). Aktiivset immunosupressiivset ravi nendele patsientidele tavaliselt ei näidustata (välja arvatud juhul, kui aktiivsuse suurenemine avaldub muude nähtudena - äge nefriitiline sündroom). Nefrootilise sündroomita fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi korral on näidustatud antihüpertensiivsed ravimid, eelkõige AKE inhibiitorid, millel on antiproteinuuriline toime ja mis aeglustavad kroonilise neerupuudulikkuse teket ja progresseerumist, samas kui vererõhu sihttase peaks olema 120-125/80 mm Hg.

Nefrootilise sündroomiga fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosiga patsientidel on prognoos tõsine: terminaalne neerupuudulikkus (TRF) tekib 6-8 aasta pärast ja proteinuuriaga >14 g/24 h - 2-3 aasta pärast.

Nefrootilise sündroomi remissiooni teke parandab oluliselt prognoosi. Seega oli patsientide seas, kes reageerisid ravile täieliku või osalise remissiooniga, terminaalse neerupuudulikkuse esinemissagedus 5,5-aastase jälgimisperioodi jooksul 28% võrreldes 60%-ga resistentsetel patsientidel. Prognoos sõltub ka remissiooni stabiilsusest: nefrootilise sündroomi retsidiiv muudab prognoosi sama halvaks kui primaarselt resistentsetel patsientidel. Haiguse alguses puuduvad aga usaldusväärsed kliinilised või morfoloogilised tunnused, mis võimaldaksid ennustada fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi ravi tulemusi. Parim prognoosi näitaja fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosiga patsientidel, kellel on nefrootilise sündroomiga patsiente, on fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi ravile reageerimise fakt ise – nefrootilise sündroomi remissiooni teke.

Pikka aega arvati, et fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi ravi nefrootilise sündroomiga immunosupressantidega on mõttetu. Nüüd on näidatud, et mõnedel patsientidel võib pikaajalise ravi korral esineda täielik või osaline remissioon. Remissioonide sageduse suurenemine on seotud esialgse glükokortikoidravi kestuse pikenemisega. Uuringutes, kus saavutati kõrge remissioonide sagedus, säilitati prednisolooni algannus [tavaliselt 1 mg/kg/päevas) kuni 80 mg/päevas] 2-3 kuud ja seejärel vähendati seda järgneva ravi käigus järk-järgult.

Täiskasvanud patsientidest, kes reageerivad fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi glükokortikoidravile, tekib vähem kui 1/3-l täielik remissioon 2 kuu jooksul ja enamikul 6 kuu jooksul alates ravi algusest. Täieliku remissiooni saavutamiseks kulub keskmiselt 3-4 kuud. Selle põhjal tehakse praegu ettepanek määratleda steroidiresistentsus täiskasvanud patsientidel, kellel on primaarne fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos, kui nefrootilise sündroomi püsimine pärast 4-kuulist ravi prednisolooniga annuses 1 mg/kg x päevas.

Fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi kortikosteroidravi primaarse fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosiga on näidustatud nefrootilise sündroomi esinemisel; suhteliselt säilinud neerufunktsioon (kreatiniin mitte üle 3 mg%); kortikosteroidravi absoluutsete vastunäidustuste puudumine.

Nefrootilise sündroomi esmakordsel ilmnemisel on ette nähtud järgmine:

• prednisoloon annuses 1–1,2 mg/kg/päevas) 3–4 kuu jooksul;
• täieliku või osalise remissiooni tekkimisel vähendatakse annust 0,5 mg/kg/päevas (või 60 mg-ni ülepäeviti) ja fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi ravi jätkub veel 2 kuud, mille järel prednisolooni manustamine järk-järgult (2 kuu jooksul) lõpetatakse;
• patsientidel, kes esialgsele ravikuurile ei reageeri, saab prednisolooni annust kiiremini vähendada - 4-6 nädala jooksul;
• Üle 60-aastastele patsientidele määratakse prednisoloon ülepäeviti (1-2 mg/kg 48 tunni jooksul, maksimaalselt 120 mg 48 tunni jooksul) - tulemused on võrreldavad noorte patsientide toimega, kes saavad prednisolooni iga päev. Seda saab seletada kortikosteroidide kliirensi vanusega seotud vähenemisega, mis pikendab nende immunosupressiivset toimet;
• Tsütostaatikumid koos glükokortikoididega esmase ravina ei suurenda remissioonide sagedust võrreldes ainult glükokortikoidide manustamisega. Siiski on tsütostaatikume saavatel patsientidel tulevikus vähem ägenemisi kui ainult kortikosteroide saavatel patsientidel (18% võrreldes 55%), st remissioonid on stabiilsemad. Kui remissioon kestab kauem kui 10 aastat, on ägenemiste tõenäosus väike.

Glükokortikoidravile reageerivate patsientide ägenemiste ravi

• Steroiditundliku fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosiga täiskasvanud patsientidel täheldatakse retsidiive harvemini kui laste puhul ning enamikul juhtudel (>75%) on nefrootilise sündroomi remissioon saavutatav korduva raviga.
• Hilisemate ägenemiste korral (6 kuud või kauem pärast kortikosteroidide ärajätmist) piisab remissiooni saavutamiseks korduvast glükokortikoidide kuurist.
• Sagedaste ägenemiste korral (2 või enam ägenemist 6 kuu jooksul või 3-4 ägenemist 1 aasta jooksul), samuti steroidisõltuvuse või glükokortikoidide suurte annuste soovimatuse korral on näidustatud tsütostaatikumid või tsüklosporiin A.
• Tsütostaatiline ravi võimaldab saavutada korduvaid remissioone 70%-l steroiditundlikest patsientidest. Tsüklofosfamiidi (2 mg/kg) või klorbutiini (0,1–0,2 mg/kg) 8–12 nädala jooksul kombineeritakse sageli lühikese prednisolooni kuuriga [1 mg/kg x päevas] 1 kuu jooksul, millele järgneb ravi lõpetamine.
• Tsüklosporiin [5-6 mg/(kg x päevas) kahes annuses] on samuti väga efektiivne steroididele tundlikel patsientidel: enamik saavutab remissiooni 1 kuu jooksul. Remissiooni säilitamine nõuab aga tavaliselt ravimi pidevat kasutamist: annuse vähendamine või ravi katkestamine põhjustab 75% juhtudest retsidiivi.

Steroidresistentse fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi ravi

See on kõige keerulisem probleem. Kasutatakse kahte lähenemisviisi - ravi tsütostaatikumide või tsüklosporiin A-ga.

• Tsüklofosfamiid või kloorbutiin, olenemata kestusest (2-3 kuni 18 kuud), põhjustab remissiooni vähem kui 20%-l steroidiresistentsetest patsientidest. Meie vaatluste kohaselt tekkis remissioon 25%-l neist pärast 8-12 tsüklofosfamiidiga pulssravi kuuri.
• Tsüklosporiin, eriti kombinatsioonis väikeste prednisolooni annustega, põhjustab remissioone peaaegu sama sagedusega (25% patsientidest); kui remissiooni ei teki 4-6 kuu jooksul, on fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi edasine ravi tsüklosporiiniga mõttetu. Meie vaatlustel põhjustas tsüklosporiin remissiooni 7-l 10-st fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosiga patsiendist, kellel esines steroidsõltuv või resistentne nefrootiline sündroom.

S. Ponticelli jt (1993) teatasid tsüklosporiinravi käigus 50% remissioonist (21% täielik ja 29% osaline) nefrootilise sündroomi ja fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosiga täiskasvanutel. Autorid defineerisid steroidiresistentsust aga kui ravivastuse puudumist pärast 6-nädalast ravi prednisolooniga annuses 1 mg / (kg x päevas), mis ei vasta tänapäevastele kriteeriumidele (4 kuud fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi ebaõnnestunud ravi). Pärast ravimi ärajätmist oli retsidiivide määr kõrge, kuid terminaalse neerupuudulikkuse juhtude arv oli 3 korda väiksem kui platseebot saanud patsientidel. Mõnedel patsientidel, kellel tsüklosporiin säilitas remissiooni pikka aega (vähemalt aasta), sai võimalikuks ravimi järkjärguline lõpetamine ilma retsidiivita.

Seega, kuigi ükski lähenemisviisidest ei ole steroidiresistentsusega patsientidel piisavalt efektiivne, näib tsüklosporiinil olevat tsütostaatikumide ees teatav eelis.

Tsüklosporiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos koos olemasoleva neerupuudulikkuse ja tubulointerstitsiaalsete muutustega. Patsientidel, kes vajavad jätkuvat ravi tsüklosporiiniga kauem kui 12 kuud, on nefrotoksilisuse astme (interstitsiaalse skleroosi raskusastme) hindamiseks vajalik korduv neerubiopsia.

Fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi mitteimmuunsed ravimeetodid

Fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi korral on AKE inhibiitorid kõige efektiivsemad; teatud edu on võimalik saavutada ka lipiidide taset langetava raviga.

Seega tuleb fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosiga patsientide ravimisel juhinduda järgmistest sätetest:

• Fookusegmentaalse glomeruloskleroosi ja nefrootilise sündroomiga patsientide steroidiresistentsuse kohta saab järelduse teha alles pärast 3-4-kuulist ravi kortikosteroididega;
• tsütostaatikumid ja tsüklosporiin A on steroiditundliku nefrootilise sündroomiga patsientidel efektiivsemad (näidustatud sagedaste ägenemiste või steroidisõltuvuse korral), kuid võivad viia remissioonini 20–25% steroidiresistentsetest juhtudest;
• Kui immunosupressiivne ravi on ebaefektiivne või võimatu, on näidustatud AKE inhibiitorid ja lipiidide taset langetavad ravimid.

Prognoos

Fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi prognoosi halvendavad järgmised tegurid:

• nefrootilise sündroomi esinemine;
• raske hematuuria;
• arteriaalne hüpertensioon;
• raske hüperkolesteroleemia;
• ravivastuse puudumine.

Fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosiga nefrootilise sündroomiga patsientide (91) 10-aastane elulemus oli 50% ja ilma nefrootilise sündroomita (44) patsientidel 90%. Kirjanduse andmetel tekib terminaalne neerupuudulikkus 5 aasta pärast 55%-l patsientidest, kes esmasel vastuvõtul ravile ei reageerinud, ja ainult 3%-l neist, kes ravile reageerisid. Halva prognoosi morfoloogiliste tunnuste hulka kuuluvad skleroosi teke glomerulaarse käepideme piirkonnas, rasked muutused tubulites, interstitsiumis ja veresoontes, samuti glomerulaarne hüpertroofia. Glomerulite suurus on hea neerude elulemuse ja steroididele reageerimise ennustaja.

Eristatakse ka äärmiselt ebasoodsa prognoosiga fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi erimorfoloogilist vormi - kollapseeruvat glomerulopaatiat, mille puhul täheldatakse glomerulaarsete kapillaaride kollapsi, samuti epiteelirakkude väljendunud hüpertroofiat ja hüperplaasiat, tuubulite mikrotsüste, tuubulite epiteeli düstroofiat ja interstitsiaalset turset. Sama pilti kirjeldatakse HIV-nakkuse ja heroiini kuritarvitamise korral. Kliinilist pilti iseloomustab raske nefrootiline sündroom, seerumi kreatiniini varajane tõus.

Mõnikord täheldatakse halba enesetunnet ja palavikku, mis viib aruteluni viirusliku etioloogia võimaluse üle.

Fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos kordub siirdamise ajal üsna sageli - umbes 1/4 patsientidest, sagedamini lastel. On kirjeldatud perekondlikke fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi juhtumeid, mida iseloomustab progresseeruv kulg, resistentsus steroidravi suhtes ja fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi ägenemised pärast siirdamist.

Fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi probleemi teeb keeruliseks asjaolu, et samad morfoloogilised muutused on võimalikud ka teistes patoloogilistes seisundites - refluksnefropaatia korral, neeruparenhüümi massi vähenemisel (näiteks jääneerus - pärast 5/6 funktsioneeriva parenhüümi eemaldamist katses), patoloogilisel rasvumisel, geneetilistel, metaboolsetel (lipiidid, glükoos) häiretel, hemodünaamiliste tegurite (arteriaalne hüpertensioon, isheemia, hüperfiltratsioon) toimel jne.

[ 17 ], [ 18 ]