Primaarne biliaarne maksatsirroos

Maksa biliaarne tsirroos on maksatsirroosi erivorm, mis tekib sapijuhade pikaajalise kahjustuse ja kolestaasi tõttu. Primaarne biliaarne maksatsirroos on autoimmuunne maksahaigus, mis algab kroonilise destruktiivse mittemädase kolangiidina, mis kulgeb pikka aega ilma väljendunud sümptomiteta, viies pikaajalise kolestaasi tekkeni ja alles hilisemates staadiumides maksatsirroosi tekkeni.

Haigust kirjeldasid esmakordselt Addison ja Gall 1851. aastal ning seejärel Hano. Seerumi kõrge kolesteroolitaseme ja nahal esinevate ksantoomide tõttu nimetati haigust ksantomatoosseks biliaarseks tsirroosiks. Mõiste "primaarne biliaarne tsirroos" pakkusid välja Ahrens jt. See termin ei ole täiesti täpne, kuna haiguse algstaadiumis ei avastata regeneratsioonisõlmi ja tsirroos pole veel arenenud. Õigem nimetus oleks "krooniline mittemädane destruktiivne kolangiit", kuid see ei ole asendanud üldtunnustatud terminit "primaarne biliaarne tsirroos".

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemioloogia

Primaarne biliaarne tsirroos (PBC) on täiskasvanutel kõige levinum krooniline kolestaatiline maksahaigus. Üle 90% juhtudest esineb 35–70-aastastel naistel. Haiguse levimus on 23–25 patsienti miljoni täiskasvanu kohta. Märgitakse grupi esinemissagedust perekondades.

Primaarset biliaarset tsirroosi esineb kogu maailmas. Esinemissagedus on riigiti ja piirkonniti väga erinev. Esinemissageduse suurenemine on tingitud arstide teadlikkuse suurenemisest, diagnostika paranemisest, eriti seerumi AMA testimise võimalusest, ja patsientide avastamisest haiguse varajases staadiumis, kui sümptomid on minimaalsed. Haigus võib esineda perekondades; primaarset biliaarset tsirroosi on kirjeldatud õdedel, kaksikutel ning emadel ja tütardel. New Yorgis oli primaarse biliaarse tsirroosi esinemissagedus perekondades 1,33% ja Londonis 5,5%. Haigus kandub tavaliselt edasi emalt tütardele, kusjuures haigus areneb nooremas eas teises põlvkonnas. Ringlevad AMA-d on patsientide sugulastel sagedasemad kui üldpopulatsioonis.

Inglismaal Sheffieldis läbi viidud uuring leidis seose primaarse biliaarse tsirroosi ja konkreetse veeallika vahel. Siiski ei suudetud tuvastada allikaga seotud spetsiifilisi tegureid. Kanadas Ontarios läbi viidud uuring ei leidnud rassilist ega geograafilist eelsoodumust. Nende tegurite rolli selgitamiseks on vaja täiendavaid epidemioloogilisi uuringuid.

Primaarse biliaarse tsirroosi esinemissageduse ja histosobivusantigeenide vahel on seos. HLA-DRw8 antigeeni on Ameerika Ühendriikides sageli tuvastatud primaarse biliaarse tsirroosiga valgetel.

C4A-QO antigeeni ja HLA III klassi alleeli tuvastatakse paljudes autoimmuunhaigustes. Geneetilisel tüpiseerimisel tuvastati C4A-QO alleel sagedamini kui tervetel inimestel ning väga olulisel osal primaarse biliaarse tsirroosiga patsientidest esinesid nii DRw8 kui ka C4A-QO alleelid. Emal ja kahel õel, kes põdesid primaarset biliaarset tsirroosi, oli sama histosobivusantigeeni haplotüüp. HLA III klassi antigeenid kuuluvad komplemendi süsteemi. See aitab selgitada komplemendi C4A komponendi osalist puudulikkust primaarse biliaarse tsirroosiga patsientidel. Lisaks leiti seos primaarse biliaarse tsirroosi ja DRB1*0301 HLA genotüübi vahel sakslastel ning DRB1*0803 HLA vahel jaapanlastel.

Kõiki neid tähelepanekuid on raske kombineerida. Need näitavad, et päriliku eelsoodumuse määrav immunogeneetiline taust mängib primaarse biliaarse tsirroosi patogeneesis olulist rolli. Keskkonnategurite, eriti infektsioonide, tähtsust ei saa välistada; need tegurid mõjutavad peamiselt haigusele eelsoodumusega isikuid.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Põhjused primaarne sapiteede tsirroos.

Selle põhjus on teadmata, kuid kahtlustatakse autoimmuunset mehhanismi, kuna enam kui 95% juhtudest tuvastatakse antikehad mitokondrite sisemembraanidel asuvate antigeenide vastu. Need antimitokondrid ei ole tsütotoksilised ega osale sapijuhade hävimises.

CD4 nCD8 T-lümfotsüüdid on tüüpilised põletiku mediaatorid väikeste sapijuhade epiteelikihis. Täheldatakse sapijuhade proliferatsiooni. Sapphapped toetavad ja põhjustavad maksa parenhüümi põletikku, mis viib fibroosi tekkeni periportaalsetes tsoonides. Lõpuks põletik väheneb ja maksafibroos progresseerub tsirroosiks.

Primaarse biliaarse tsirroosi põhjused on teadmata. Geneetilised tegurid võivad mängida rolli, mida tõendavad haiguse perekondlikud juhtumid, kuigi nende esinemissagedus on madal (1–7%).

Primaarne biliaarne maksatsirroos on näide immunoregulatsiooni häirest, mille puhul kaob tolerantsus kudede suhtes, mis kannavad suurt hulka histosobivusantigeene. Kuidas ja miks need häired sapijuhades tekivad ning milline on nende "autoantigeenide" olemus, pole teada. Immunopatoloogilise reaktsiooni käivitajateks võivad olla viiruslikud, bakteriaalsed, mõned muud neoantigeenid või lihtsalt immunoregulatsiooni häire.

Primaarne biliaarne tsirroos sarnaneb mitmes mõttes transplantaadi-peremehe vastu haigusega, mida esineb näiteks pärast luuüdi siirdamist, kui immuunsüsteem muutub tundlikuks HLA-süsteemi võõrvalkude suhtes. Nende haiguste korral tekivad sarnased struktuurimuutused sapijuhades. Mõjutatud on ka teised sapijuhad, mille epiteel sisaldab suures koguses II klassi HLA antigeene, näiteks pisaranäärmete ja kõhunäärme juhad. Haigus võib esineda kuiva sündroomina.

Maksa primaarse biliaarse tsirroosiga patsientidel tuvastatakse sageli HLADR3, DR4, DR2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Riskitegurid

Primaarne biliaarne tsirroos on seotud teiste autoimmuunhaigustega, nagu reumatoidartriit, Sjögreni sündroom, CREST-sündroom, autoimmuunne türeoidiit ja neerutuubulite atsidoos, millel arvatakse samuti olevat autoimmuunne arengumehhanism.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenesis

Primaarse biliaarse tsirroosi peamised patogeneetilised tegurid:

1. Sapiteede vastu suunatud autoimmuunreaktsioonide teke.

Primaarne biliaarne tsirroos põhineb aseptilisel autoimmuunsel destruktiivsel kolangiidil ja kolangioliidil, mis on seotud autoantikehade moodustumisega intrahepaatiliste sapijuhade (interlobulaarsete ja vaheseina sapijuhade) vastu. Immuunsüsteemi agressiooni sihtmärgiks on sapijuhade peamise histosobivuskompleksi (HLA) antigeenid. Sapijuhade epiteeli membraanidel, T-lümfotsüütide ja looduslike tapjarakkude poolt γ-interferooni hüperproduktsiooni mõjul, toimub I ja II klassi HLA antigeenide ekspressioon. Selle tulemusena muutuvad sapijuhade rakud tsütotoksiliste T-lümfotsüütide ja antikehade toime objektiks. Peamised antikehad, millel on juhtiv patogeneetiline tähtsus, on sapijuhade sisemembraani antikehad - antimitokondriaalsed antikehad. Praegu on teada antikehad 9 sisemise ja välimise mitokondriaalse membraani antigeeni vastu. Sisemise mitokondriaalse membraani M2 antigeeni antikehi _tuvastatakse peaaegu kõigil primaarse maksatsirroosi juhtudel ja neid peetakse patognomoonilisteks. Antimitokondriaalsed antikehad (mitokondrite M4 antigeeni vastu ₎ tuvastatakse primaarse biliaarse maksatsirroosi ja autoimmuunse hepatiidi korral, mitokondrite M8 antigeeni vastu primaarse biliaarse maksatsirroosi kiiresti progresseeruvas vormis ja antigeeni M9 vastu primaarse biliaarse maksatsirroosi algstaadiumis.

Antimitokondriaalsed antikehad kuuluvad IgM klassi. Moodustuvad immuunkompleksid, mis sisaldavad hepatobiliaarseid ja mitokondriaalseid antigeene, antimitokondriaalseid antikehi ja komplemendi C3 fraktsiooni. Immuunkompleksid ringlevad veres suurtes kogustes ja ladestuvad sapijuhadesse, põhjustades immuunpõletikku - autoimmuunset mittebakteriaalset kolangiiti ja kolangioliiti. Primaarse biliaarse maksatsirroosi korral ei ole tähtretikuloendoteliotsüüdid (Kupfferi rakud) võimelised immuunkomplekse elimineerima, mis loob eeldused immuunpõletiku pikaajaliseks püsimiseks.

Mitokondriaalseid antikehi (AMA) tuvastatakse peaaegu 100% primaarse biliaarse tsirroosiga patsientide veres. Need ei ole organi- ega liigispetsiifilised. Antigeenid, mille vastu need antikehad on suunatud, asuvad mitokondrite sisemembraanil. Antigeenne komponent M2 on spetsiifiline primaarse biliaarse tsirroosiga patsientide seerumile. On tuvastatud neli M2 antigeenset polüpeptiidi, mis kõik kuuluvad mitokondriaalsete ensüümide püruvaatdehüdrogenaasi (PDH) kompleksi. El-2-oksohappe dehüdrogenaasi kompleks molekulmassiga 50 kDa, E2-dihüdrolipoamiidatsüültransferaasi kompleks molekulmassiga 74 kDa, E3-2-oksoglutaraadi kompleks molekulmassiga 50 kDa. PDH sisaldab ka valku X (52 kDa), mis ristreageerib E2-ga. E2 ja M2 kompleksi komponente saab tuvastada ensüümiga seotud immunosorbenttesti (ELISA) abil. See test suudab diagnoosida primaarset biliaarset tsirroosi 88% juhtudest. Selle spetsiifilisus on 96%. M2-vastaste antikehade puudumisel seerumis on primaarse biliaarse tsirroosi diagnoosimine ebatõenäoline. Spetsiifilise tundlikkusega ELISA kasutamine ei ole alati võimalik; sellistel juhtudel testitakse seerumit mitokondrite vastaste antikehade suhtes tavaliselt kaudse immunofluorestsentsi abil, kasutades substraadina roti neeru. See on keeruline meetod, mis võib kogenematutes laborites anda vale-negatiivseid tulemusi.

On ka teisi mitokondriaalseid antigeene ja antikehi. Anti-M9 antikehad tuvastatakse primaarse biliaarse tsirroosi algstaadiumis ning neid võib leida ka patsientide tervetel sugulastel ja laboritehnikutel, kes töötavad primaarse biliaarse tsirroosiga patsientide seerumiga. Anti-M9 antikehad esinevad 10–15%-l tervetest inimestest. M2 juuresolekul võidakse tuvastada ka M4 ja M8; nende esinemine võib viidata haiguse progresseeruvamale kulule. M3 on seotud ravimireaktsioonidega, M6 iproniasiidiga ja M5 süsteemsete sidekoehaigustega.

200 kDa molekulmassiga polüpeptiidi vastased tuumavastased antikehad (AHA) põhjustavad perinukleaarset luminestsentsi 29%-l primaarse biliaarse tsirroosiga patsientidest. Nende seos AMA-ga primaarse biliaarse tsirroosi korral on ebaselge.

Lisaks antimitokondriaalsetele antikehadele avastatakse primaarse biliaarse maksatsirroosi korral ka teisi antikehi: antinukleaarsed (20–40% juhtudest); silelihaskomponentide vastased antikehad (10–50%); sapijuhade komponentide vastased antikehad (60%); reumatoidfaktor; kilpnäärme-, lümfotsüütide- ja trombotsüütidevastased antikehad; ribonukleoproteiini ja atsetüülkoliini retseptori vastased antikehad. Siiski on antimitokondriaalsed antikehad kõige iseloomulikumad; neid avastatakse 80–100% primaarse biliaarse maksatsirroosiga patsientidest.

2. Rakkudevaheliste adhesioonimolekulide ekspressioon sapiteede epiteelirakkudel.

Viimastel aastatel on kindlaks tehtud, et peamine patogeneetiline roll on teatud klassil rakumembraani valkudel - rakkudevahelistel adhesioonimolekulidel (ICAM). T-rakkude tsütotoksilisuse indutseerimine ja säilitamine sapiteede epiteelis toimub lümfotsüütide adhesiooni kaudu sihtrakkudele ja immunotsüütidele. Lümfotsüütide adhesioon omakorda realiseerub leukotsüütide antigeeni ja rakkudevaheliste adhesioonimolekulide ICAM-1 ja ICAM-2 interaktsiooni kaudu.

MKAM-1 ekspressiooni sapijuhade epiteelirakkudel täheldatakse ainult primaarse biliaarse maksatsirroosi ja primaarse skleroseeriva kolangiidiga patsientidel.

MCAM-1 on lümfotsüütide adhesiooni peamine mediaator, seetõttu suurendab nende molekulide suurenenud ekspressioon interlobulaarsetes kanalites I-rakkude vahendatud kahjustusi.

3. Hilinenud tüüpi ülitundlikkuse teke.

Vastuseks sapijuha epiteeli mitokondriaalsetele antigeenidele tekib hilinenud tüüpi ülitundlikkusreaktsioon, mis põhjustab intrahepaatiliste sapijuhade epiteeli (antigeenispetsiifiliste või antikehadest sõltuvate K-rakkude) tsütolüüsi. Seda soodustab MKAM-1 ekspressioon sapijuhade epiteelirakkudel.

4. T-lümfotsüütide alampopulatsioonide häired.

Primaarse biliaarse maksatsirroosiga patsientidel tekib lümfotsüütide T-supressorfunktsiooni kaasasündinud või omandatud puudulikkus ja T-abistajarakkude aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, mis aitab kaasa autoimmuunreaktsioonide tekkele sapiteede komponentide suhtes.

5. Sapphappe ainevahetuse häire.

Sapijuhade epiteeli kahjustus viib sapphapete sisenemiseni periduktaalsetesse ruumidesse, mis aitab kaasa põletikuliste reaktsioonide, fibroosi ja maksatsirroosi tekkele.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Sümptomid primaarne sapiteede tsirroos.

Ligikaudu 30–50%-l patsientidest algab haigus märkamatult; primaarne biliaarne tsirroos avastatakse juhuslikult ebanormaalsete maksafunktsiooni testide abil, tavaliselt koos alkaalse fosfataasi tõusuga. Sümptomid või tunnused võivad ilmneda haiguse igas staadiumis ja nende hulka võivad kuuluda väsimus või kolestaasi tunnused (ja sellest tulenev rasvade imendumishäire ja vitamiinipuudus, osteoporoos), maksarakkude düsfunktsioon või tsirroos. Sümptomid algavad tavaliselt järk-järgult. Sügelus, väsimus või mõlemad on esmased sümptomid enam kui 50%-l patsientidest ja võivad eelneda teiste sümptomite ilmnemisele kuude või aastate jooksul. Muud levinud leiud haiguse progresseerumisel on maksa suurenemine, induratsioon ja kerge hellus (25%); splenomegaalia (15%); hüperpigmentatsioon (25%); ksantelasm (10%); ja kollatõbi (10%). Lõpuks tekivad kõik maksatsirroosi sümptomid ja tüsistused. Võivad tekkida ka perifeerne neuropaatia ja muud PBC-ga seotud autoimmuunhaigused.

Primaarne biliaarne maksatsirroos mõjutab peamiselt naisi, kõige sagedamini 35–50-aastastel. Mehed põevad primaarset biliaarset maksatsirroosi väga harva.

Haigus algab äkki, enamasti sügelusega, millega ei kaasne kollatõbi. Patsiendid pöörduvad tavaliselt esmalt dermatoloogi poole. Kollatõbi võib puududa, kuid enamasti tekib see 6 kuu kuni 2 aasta jooksul pärast sügeluse algust. Umbes veerandil juhtudest esinevad kollatõbi ja sügelus samaaegselt. Kollatõve teke enne sügeluse algust on äärmiselt haruldane; kollatõve esinemine ilma sügeluseta ei ole ühelegi haiguse staadiumile tüüpiline. Sügelus võib ilmneda raseduse ajal ja seda võib pidada viimase trimestri kolestaatiliseks kollatõveks. Patsiente häirib sageli pidev valu kõhu paremas ülakvadrandis (17%). Aja jooksul võib see kaduda. Diagnoosi selgitamiseks on vajalik ülemise seedetrakti endoskoopiline uuring. Sageli täheldatakse suurenenud väsimust.

Primaarse biliaarse tsirroosi algstaadium

1. Naha sügelus on primaarse biliaarse tsirroosi algperioodi kõige iseloomulikum sümptom. Alguses võib naha sügelus olla vahelduv, seejärel muutub see pidevaks, valulikuks ning intensiivistub öösel ja pärast sooja vanni.

Kõige sagedamini kaasneb naha sügelusega kollatõbi, kuid mõnel patsiendil eelneb see kollatõvele, mis võib ilmneda alles mitme kuu või isegi aasta pärast. Naha sügelusega kaasneb kratsimine ja sageli ka nahainfektsioon. Sügelus häirib patsiente nii palju, et see võib tunduda talumatu, patsiendid kratsivad isegi unes. Naha sügelust põhjustab sapphapete kogunemine veres ja nende poolt naha närvilõpmete ärritus. Samuti eeldatakse, et maks toodab spetsiaalseid aineid - pruritogeene, mis põhjustavad naha sügelust. Täheldatakse naha lihheniseerumist (paksenemine, karestamine, mustri rõhutamine).

2. Tumepruun naha pigmentatsioon - täheldatud 55-60% patsientidest haiguse algstaadiumis. Selle põhjuseks on melaniini ladestumine, ilmneb esmalt abaluude piirkonnas, seejärel liigeste sirutajapindadel ja teistes kehapiirkondades.
3. Kolestaatilise tüübi aeglaselt kasvav kollatõbi - primaarse biliaarse tsirroosi varases staadiumis esineb ligikaudu 50% patsientidest. Kiiresti kasvav kollatõbi haiguse varases staadiumis peetakse prognostiliselt ebasoodsaks märgiks, mis näitab haiguse kõrget aktiivsust ja kiiret progresseerumist.
4. Ksantelasme esineb 20–35%-l patsientidest. Need on kolesterooli ladestumisest tingitud kollased pehmed moodustised nahapinnast kõrgemal. Ksantelasmid lokaliseeruvad peamiselt ülemistel silmalaugudel, kuid neid võib leida ka peopesadel, rinnal, seljal, küünarnukkide sirutajapindadel, põlveliigestel ja tuharatel.
5. Ekstrahepaatilised ilmingud - "maksapalmid", "vaskulaarsed tähed" primaarse biliaarse tsirroosi esialgsel perioodil on väga haruldased (ainult üksikutel patsientidel).
6. Hepatomegaalia on primaarse biliaarse tsirroosi iseloomulik tunnus, seda avastatakse enamikul patsientidest. Maks ulatub roidekaarest serva alt välja 2-3 cm, see on tihe, selle serv on sile ja terav.
7. Splenomegaalia - tuvastatakse 50-60% patsientidest, splenomegaalia aste on väike, hüpersplenismi tunnuseid ei ole.
8. Mittespetsiifilised sümptomid - primaarse biliaarse tsirroosi algstaadiumis võib esineda valu paremas hüpohondriumis, liigestes, müalgia, düspeptilisi sümptomeid (isutus, iiveldus, kibedus suus) ja võimalik on kehatemperatuuri tõus.

Primaarse biliaarse tsirroosi kaugelearenenud staadium

1. Üldised sümptomid (mittespetsiifilised ilmingud). Primaarse biliaarse tsirroosi kaugelearenenud staadiumis on haiguse mittespetsiifilised sümptomid järsult väljendunud. Patsiente muretseb järsult väljendunud üldine nõrkus, kehatemperatuuri tõus subfebriilsetele numbritele (mõnikord palavikule), kehakaalu märkimisväärne langus ja isutus.
2. Naha sügelus, muutused nahas ja selle manustes. Selles staadiumis jätkub piinav naha sügelus. Pigmenteerunud nahk pakseneb, muutub karedaks, eriti peopesades ja jalataldades, edasijõudnud staadiumis ilmneb tihe nahaödeem (meenutab sklerodermiat, sarnasust suurendab veelgi pigmentatsioon). Näha on arvukate kriimustuste jälgi, mis võivad nakatuda. Sageli esinevad depigmentatsiooni kolded (meenutavad vitiligo), papulaarne, vesikulaarne lööve, pärast villide avanemist jäävad koorikud. Võimalik on küünte pigmentatsioon ja nende paksenemine kellaklaaside kujul, sõrmede otsmised falangid paksenevad trummipulkade kujul. Harvadel juhtudel on täheldatud suurenenud karvakasvu näol ja jäsemetel. Iseloomulik on ksantelasm. Iseloomulik on "maksapeopesade" ja "vaskulaarsete tähtede" ilmumine.
3. Maksa ja põrna suurenemine. Primaarse biliaarse tsirroosi edasijõudnud staadiumis suureneb maks järsult, muutub tihedaks ja selle serv teravamaks. Põrna suurus suureneb märkimisväärselt ja mõnedel patsientidel tekib hüpersplenismi sündroom (pantsütopeenia).
4. Portaalhüpertensiooni sündroom. Primaarse biliaarse tsirroosi kaugelearenenud staadiumis on iseloomulik portaalhüpertensiooni sündroomi teke, eriti määratakse söögitoru ja mao veenilaiendid, neist verejooks on võimalik. Astsiit on selles staadiumis aga haruldane, see on iseloomulikum haiguse viimasele (terminaalsele) staadiumile.
5. Rasvlahustuvate vitamiinide malabsorptsioonisündroom. Sapi sekretsiooni ja eritumise häire põhjustab peensoole villide atroofiat ja rasvlahustuvate vitamiinide D, A, K malabsorptsioonisündroomi teket. D-vitamiini puudus avaldub järgmiste sümptomitega:

• Tekib osteoporoos, mida iseloomustab valu liigestes ("sapiteede reuma"), luudes, ribides, selgroolülides; patoloogilised luumurrud; küfoos; luuhõrenemise piirkondade tuvastamine luuröntgenogrammidel (ribid, abaluud, vaagen, ribikael jne).
• Hammaste kõva plaat hävib, hambad tulevad lahti ja kukuvad välja.

A-vitamiini vähenenud imendumine aitab kaasa naha troofilistele häiretele, suurenenud kuivusele ja nägemishäiretele.

K-vitamiini imendumise häire aitab kaasa hemorraagilise sündroomi tekkele, mida süvendab ka protrombiini ja teiste prokoagulantide sünteesi häire maksas.

6. Süsteemsed ilmingud. Primaarse biliaarse tsirroosi kaugelearenenud staadiumis on tüüpiline ka erinevate siseorganite kahjustuste süsteemne iseloom:

• Sjögreni sündroomi avastatakse 70–100%-l raske kolestaasiga patsientidest. Sjögreni sündroomi ilmingud võivad olla kerged ja märkamata, eriti kuna haiguse subjektiivsete sümptomite seas domineerib intensiivne nahasügelus.
• Endokriinsed häired avalduvad naistel munasarjade talitlushäires (amenorröa, düsmenorröa), meestel munandite talitlushäires (seksuaalse libiido vähenemine, seksuaalne nõrkus, sekundaarsete sugutunnuste vähenemine, munandite atroofia, peenise suuruse vähenemine); neerupealise koore hüpofunktsiooni areng; hüpotalamus; kõhunäärme endokriinse funktsiooni puudulikkus glükoositaluvuse häire või manifestse suhkurtõve kujul;
• kopsukahjustus difuusse pneumoskleroosi kujul (kopsumustri deformatsioon, nöörilised, silmusekujulised, rakulised varjud rindkere röntgenülesvõtetel) ja fibroseeriv alveoliit.
• neerukahjustust iseloomustab glomerulonefriidi, tubulointerstitsiaalse nefriidi teke;
• Seedetrakti talitlushäired avalduvad kroonilise gastriidi, duodeniidi, duodenostaasi tekke, peensoole hüpotensioonina. Krooniline pankreatiit areneb sageli koos kõhunäärme sekretoorse funktsiooni vähenemise ja steatorröaga;
• perifeersete lümfisõlmede suurenemine.

Primaarse biliaarse tsirroosi süsteemsed ilmingud on põhjustatud ristimmuunreaktsioonidest, mis tekivad intrahepaatiliste sapijuhade, süljenäärmete, neerude, teiste siseorganite ja endokriinsete näärmete koe antigeenide sarnasuse, samuti erinevate organite vaskuliidi esinemise tõttu.

7. Seotud haigused.

Primaarse biliaarse tsirroosi kombinatsiooni on kirjeldatud peaaegu kõigi teadaolevate autoimmuunhaigustega. Eriti sageli esineb seda koos süsteemsete sidekoehaigustega, eriti reumatoidartriidi, dermatomüosiidi, segatüüpi sidekoehaiguse ja süsteemse erütematoosluupusega.

4%-l primaarse biliaarse tsirroosi juhtudest esineb see koos sklerodermiaga ja võib esineda ka CREST-sündroomiga. Sklerodermia piirdub tavaliselt sklerodaktüüliaga ning kahjustus võib hõlmata nägu, käsivarsi ja sääri. Esineb keratokonjunktiviiti. Nendel patsientidel on tavaliselt Ro-antikehad molekulmassiga 20–52 kDa. Suukuivust ja silmade kuivust avastatakse peaaegu 75%-l patsientidest; mõnel juhul moodustavad need ilmingud koos artriidiga täieliku Sjögreni sündroomi.

Teiste seotud nahakahjustuste hulka kuuluvad immuunkomplekskapillariit ja lihhen planus. Autoimmuunne türeoidiit esineb ligikaudu 20% juhtudest. On kirjeldatud difuusse toksilise struuma teket.

Võib esineda tühisoole ripsmete atroofia, mis meenutab tsöliaakiat. Teine haruldane kaasuv haigus võib olla haavandiline koliit.

Primaarse biliaarse tsirroosi korral on tõestatud autoimmuunse trombotsütopeenia tekke ja insuliiniretseptorite vastaste autoantikehade ilmnemise võimalus.

Neerudega seotud tüsistuste hulka kuulub IgM-iga seotud membraanne glomerulonefriit.

Distaalsetes neerutuubulites võib vase ladestumise tagajärjel tekkida neerutuubulite atsidoos. Muud neerutuubulite kahjustuse ilmingud võivad hõlmata hüpourikeemiat ja hüperurikosuuriat. Bakteriuuria tekib 35% juhtudest ja võib olla asümptomaatiline.

On kirjeldatud primaarse biliaarse tsirroosi ja selektiivse IgA puudulikkuse kombinatsiooni, mis näitab, et IgA-sõltuvad immuunmehhanismid ei osale haiguse patogeneesis.

Primaarse biliaarse tsirroosiga patsientidel on rinnavähi tekkerisk 4,4 korda suurem kui populatsioonis.

On tuvastatud primaarse biliaarse tsirroosi ja transversaalse müeliidi kombinatsioon, mis tekib angiidi ja nekrotiseeriva müelopaatia tagajärjel. Sõrmede kokkusurumine on sagedane ja võib tekkida hüpertroofiline osteoartropaatia.

Sapi voolu vähenemise ja võimaliku kõhunäärme juha immuunkahjustuse tagajärjel tekib kõhunäärme puudulikkus.

ERCP-s täheldati 39%-l juhtudest sapijuhakive, mis olid tavaliselt pigmenteerunud. Mõnikord kaasnevad nendega kliinilised ilmingud, kuid harva liiguvad need ühisesse sapijuha.

Gaasivahetushäired kopsudes on ilmselt seotud röntgenuuringul tuvastatud sõlmede ja interstitsiaalse fibroosiga. Kopsubiopsia näitab kopsude interstitsiaalse koe kahjustust. Lisaks on kirjeldatud hiidrakuliste granuloomide teket kopsude interstitsiumis. Sellistel patsientidel tekib sageli Sjögreni sündroom koos Ro antikehade tekkega.

CREST-sündroomiga kaasnevad interstitsiaalne pneumoniit ja kopsuveresoonkonna kahjustus.

81%-l patsientidest avastatakse kompuutertomograafia abil suurenenud (lümfi)sõlmed gastrohepaatilises sidemes ja maksa hilumis. Samuti täheldatakse perikardi ja mesenteeriliste sõlmede suurenemist.

Meestel võib primaarset biliaarset tsirroosi kombineerida lümfogranulomatoosiga, käärsoolevähiga, bronhide vähiga ja eesnäärmevähiga.

Primaarse biliaarse tsirroosi lõppstaadium

Terminaalse staadiumi (dekompenseeritud maksapuudulikkuse ja portaalhüpertensiooni staadium) kliinilised ilmingud on samad, mis II staadiumis, kuid on palju väljendunumad ja progresseeruvad pidevalt. Lisaks on iseloomulikud dekompenseeritud portaalhüpertensiooni väljendunud nähtused (tursed, astsiit, verejooks söögitoru, mao ja hemorroidide veenilaienditest), patsientide kurnatus, raske malabsorptsioonisündroom ja neerukahjustus.

Terminaalses staadiumis võib naha sügelus väheneda ja isegi kaduda. Maksa- ja hepatorenaalne puudulikkus progresseerub, tekib raske maksaentsefalopaatia, mis lõpeb maksakoomaga.

Primaarse biliaarse tsirroosiga patsientide peamised surmapõhjused on maksakooma, söögitoru ja mao veenilaiendite verejooks.

"Asümptomaatiline" patsient

Automaatsete biokeemiliste testide laialdane kasutamine on viinud asümptomaatiliste juhtude sagenemiseni, tavaliselt seerumi alkaalse fosfataasi taseme tõusu kaudu. Maksa biopsia, mis on tehtud isikutel, kelle AMA tiiter on 1:40 või suurem, näitab peaaegu alati muutusi, mis tavaliselt viitavad primaarsele biliaarsele tsirroosile, isegi kui patsient on muidu asümptomaatiline ja seerumi alkaalse fosfataasi tase on normaalne.

Primaarset biliaarset tsirroosi võidakse diagnoosida patsientidel, keda uuritakse sellega seotud haiguste, näiteks süsteemsete sidekoehaiguste või kilpnäärmehaiguste suhtes, samuti neil, kellel on positiivne perekonnaanamnees.

Kliiniline läbivaatus ei pruugi haiguse tunnuseid näidata. AMA-d avastatakse alati. Seerumi aluselise fosfataasi ja bilirubiini tase võib olla normaalne või veidi kõrgenenud. Kolesterooli ja transaminaaside tase võib muutumatuna olla.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Primaarse biliaarse tsirroosi kulg

Asümptomaatilise progresseerumisega patsientide eluiga on tavaliselt 10 aastat. Haiguse kliiniliste ilmingute ja kollatõve korral on eluiga umbes 7 aastat.

Steatorröa võib põhjustada kõhulahtisust. Kaalulangus toimub aeglaselt. Patsiendid on kõige rohkem mures väsimuse pärast, kuid nende tavapärane eluviis tavaliselt ei häiri. Haigus on palavikuta; kõhuvalu on haruldane, kuid võib kesta kaua.

Naha ksantoome täheldatakse sageli, mõnikord ilmnevad need ägedalt, kuid paljudel juhtudel progresseerub haigus ilma ksantoomide moodustumiseta; haiguse lõppstaadiumis võivad ksantoomid kaduda.

Sõrmede, pahkluude ja säärte nahk pakseneb ja muutub karedaks. Ksantomatoos võib põhjustada perifeerset polüneuropaatiat, mis avaldub valuna sõrmedes (eriti uste avamisel) ja varvastes. Seljal võib olla kahjustamata nahapiirkond liblika tiibade kujul, kuhu on võimatu ligi pääseda ja millel pole kratsimisjälgi.

Luumuutused tekivad kroonilise kolestaasi tüsistusena ja on eriti väljendunud märkimisväärse kollatõve korral. Edasijõudnud staadiumis häirib patsiente valu seljas ja ribide ääres, mõnikord tekivad patoloogilised luumurrud.

Kaksteistsõrmiksooles tekivad sageli haavandid, mida raskendab verejooks.

Söögitoru veenilaiendite verejooks võib olla haiguse esimene ilming, isegi enne sõlmede ilmnemist. Selles staadiumis on portaalhüpertensioon kõige tõenäolisemalt presinusoidaalne. 5,6-aastase jälgimisperioodi jooksul tekkisid söögitoru veenilaiendid 83-l (31%) 265 patsiendist, kellest 40-l (48%) esines verejooks.

Hepatotsellulaarne kartsinoom (HCC) on väga haruldane, kuna nodulaarne tsirroos tekib alles hilisemates staadiumides.

Etapid

Child-Turcotte-Pugh klassifikatsioon

Kliiniline 1 ja laboratoorsed parameetrid	1	2	3
Entsefalopaatia (aste)	Ei	1-2	3-4
Astsiit	Ei	Kerge (reageerib diureetikumidega ravile)	Mõõdukas vaatamata diureetikumravile
PV (samm sekundites)	<4	4-6	>6
MHO	<1,7	1,7–2,3	>2.3
Albumiin (g/dl)	>3,5	2,8–3,5	<2,8
Bilirubiin (mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ Hinnangute klassifikatsioon: 5–6 punkti – klass A (madal risk); 7–9 punkti – klass B; 10–15 punkti – klass C (kõrge risk).

• 1. etapp: unehäired; keskendumisvõime langus; depressioon, ärevus või ärrituvus.
• 2. etapp: unisus; desorientatsioon; lühiajaline mälu vähenemine; pidurdamatu käitumine.
• 3. etapp: unisus; segasus; amneesia; viha; paranoia või muu ebanormaalne käitumine.
• 4. etapp: kooma.

Makroskoopiliselt on maks suurenenud, roheka värvusega ja maksa hilumis on nähtavad suurenenud lümfisõlmed.

Punkteerimisbiopsia andmete põhjal eristatakse maksa primaarse biliaarse tsirroosi evolutsiooni 4 morfoloogilist etappi.

1. Mittemädase destruktiivse kolangiidi staadium: põletikuline infiltratsioon ja interlobulaarsete (portaal-) ja vaheseina sapijuhade hävimine granulomatoosse reaktsiooniga. Laienenud portaaltraktid on infiltreerunud lümfotsüütide, plasmarakkude, makrofaagide ja eosinofiilidega. Portaaltrakti infiltraat reeglina ei tungi sügavale parenhüümi; ainult üksikud lümfotsüüdid või lümfotsüütide rühmad tungivad pinnapealselt maksalobulitesse. Elektronmikroskoopiline uuring näitab basaalmembraani terviklikkuse rikkumist. Kahjustatud sapijuhade lähedal leitakse epitelioidsetest ja hiiglaslikest mitmetuumalistest rakkudest koosnevaid granuloome. Selles staadiumis ei ole kolestaasi histoloogilisi tunnuseid.
2. Kolangioolide proliferatsiooni ja peridukulaarse fibroosi staadium. Portaaltraktides tekivad koos lümfoplasmotsellulaarse infiltratsiooni ja lagunevate sapijuhadega sapiteede epiteeli proliferatsiooni kolded, mis levivad koos infiltraatidega lobulite periportaalsetesse osadesse. Ilmneb primaarsele biliaarsele tsirroosile iseloomulik tunnus - "tühjad portaaltraktid", mille põletikulised infiltraadid ei sisalda sapiteid. Ülejäänud sapijuhade ümber kasvab sidekude. Sapijuhade vähenemise tõttu tekib kolestaas. Seejärel väheneb granulomatoossete rakkude arv maksas, paljud neist läbivad fibroosi.
3. Strooma fibroos maksa põletikulise infiltratsiooni juuresolekul.

Selles etapis moodustuvad sidekoe kihid, mis ulatuvad portaaltraktidest välja ja ühenduvad külgnevate traktidega (portoportaalsed vaheseinad), samuti ühendavad tsentraalseid veene portaaltraktidega (portotsentraalsed vaheseinad). Sapijuhade proliferatsioon väheneb, interlobulaarsete ja vaheseinaliste sapijuhade kokkutõmbumine suureneb, mis loomulikult viib kolestaasi suurenemiseni. Sellega kaasneb parenhüümi rakkude infiltratsiooni suurenemine, hepatotsüütide nekroos on arvukam, fibroos suureneb ja moodustuvad monolobulaarsed pseudolobulid.

4. Viimane etapp.

Seda staadiumi iseloomustavad kõik suurte sõlmede või segatüüpi maksatsirroosi tunnused, millel on väljendunud kolestaas sapijuhade parenhüümi ammendumise taustal.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnostika primaarne sapiteede tsirroos.

Primaarset biliaarset tsirroosi kahtlustatakse keskealistel naistel klassikaliste tunnuste või kolestaasile viitavate biokeemiliste muutuste põhjal: alkaalse fosfataasi ja gamma-glutamüültranspeptidaasi aktiivsuse tõus, kuid aminotransferaaside (ALAT ja ASAT) minimaalsed muutused. Varases staadiumis on seerumi bilirubiini tase tavaliselt normaalne; selle tõus näitab haiguse progresseerumist ja halba prognoosi. Seerumi IgM tase on märkimisväärselt kõrgenenud. Positiivne seerumi antimitokondrite antikehade test (mõnikord positiivne ka madala tiitriga 1. tüüpi autoimmuunhepatiidi korral) viitab tugevalt diagnoosile. Teiste PBC-ga patsientidel esinevate autoantikehade hulka kuuluvad reumatoidfaktor (66%), silelihaste vastased antikehad (66%), kilpnäärmevastased antikehad (40%) ja tuumavastased antikehad (35%). Maksa biopsia tehakse tavaliselt diagnoosi kinnitamiseks ja sapijuhade haaratuse varajaste patognomooniliste tunnuste avastamiseks haiguse käigus. Primaarsel biliaarsel tsirroosil on aga neli staadiumi ja fibroosi progresseerudes muutub see morfoloogiliselt eristamatuks teistest tsirroosi vormidest.

Ekstrahepaatiline sapiteede obstruktsioon tuleks välistada; vajadusel kasutatakse selleks instrumentaalseid uurimismeetodeid (sh ultraheli, magnetresonantskolangiopankreatograafia ja vajadusel ERCP).

Laboratoorsed andmed

1. Täielik vereanalüüs: aneemia tunnused, suurenenud ESR, haiguse aktiivsel perioodil on võimalik leukotsütoos ja hüpersplenismi sündroomi tekkega võib tekkida pantsütopeenia.
2. Uriini üldanalüüs: proteinuuria, bilirubinuuria, urobiliini puudumine. Sterkobiliini leid väljaheites on analüüs nõrgalt positiivne või negatiivne, väljaheide on nõrgalt värvunud või värvunud (ahoolia).
3. Biokeemiline vereanalüüs: iseloomulik on kolestaasi biokeemiline sündroom - hüperbilirubineemia (peamiselt bilirubiini konjugeeritud fraktsiooni suurenemise tõttu); sapi väljavoolu täieliku lakkamisega ulatub hüperbilirubineemia 250–340 μmol/l, veres suureneb aluselise fosfataasi, 5-nukleotiidpolüpeptiidi, γ-glutamüültranspeptidaasi, sapphapete (eriti litohoolse), vase, kolesterooli, beeta-lipoproteiinide, fosfolipiidide, esterdamata rasvhapete sisaldus; vere rauasisalduse vähenemine. Eelnevalt mainitud kolestaasi ensüümide aktiivsus suureneb primaarse biliaarse tsirroosi korral juba varases staadiumis. Samuti suureneb aminotransferaaside aktiivsus vereseerumis, suureneb γ- ja beeta-globuliinide sisaldus, väheneb albumiinide tase.
4. Immunoloogiline vereanalüüs: T-lümfotsüütide, aktiveeritud T-lümfotsüütide ja supressor-T-lümfotsüütide koguarv on vähenenud. Veres ringlevate immuunkomplekside arv on suurenenud. Veres on suurenenud IgM sisaldus ning sageli ka IgA ja IgG.

Antimitokondriaalsete antikehade (AMA) tuvastamine on äärmiselt tüüpiline; neid avastatakse juba haiguse algstaadiumis. AMA tiiter korreleerub primaarse biliaarse tsirroosi aktiivsuse astme, staadiumi ja histoloogiliste ilmingutega. AMA-sid saab tuvastada isegi prekliinilises staadiumis ja need ei kao kogu haiguse perioodi jooksul. Kõige tüüpilisem on mitokondriaalse adeniini nukleotiidi translokaatori (ANT antikehad) või mitokondriaalse ATPaasi antigeeni M2 vastaste antikehade tuvastamine _. Diagnostiliselt oluline on tiiter 1:20–1:40. Mõnel juhul võib vereseerumis tuvastada türeoglobuliini, reumatoidfaktori jne vastaseid antikehi.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Instrumentaalsed andmed

• Maksa ja sapiteede ultraheli: suurenenud maks, muutumatud suured sapijuhad. Võimalik kivide avastamine sapiteedes (20–30% patsientidest).
• Põrna ultraheli: splenomegaalia.
• FEGDS: arenenud maksatsirroosi staadiumis avastatakse söögitoru ja mao veenilaiendid.
• Maksa biopsia.

Vaheseina või interlobulaarse sapijuha haaratus on primaarse biliaarse tsirroosi diagnostiline tunnus. Neid sapijuhasid ei visualiseerita sageli maksa biopsias, kuid need on tavaliselt selgelt nähtavad avatud biopsiaga võetud maksakoes. Selliseid biopsiaid tehakse üha harvemini, kuna kirurgiliste sekkumiste sagedus väheneb. Biopsiaga saadud materjali peaks uurima kogenud patoloog.

Haigus algab väikeste sapijuhade epiteeli kahjustusega. Histomeetriline uuring näitab, et alla 70–80 µm läbimõõduga sapijuhad on hävinud, eriti algstaadiumis. Epiteelirakud on turses, eosinofiilsemad ja ebakorrapärase kujuga. Sapijuhade valendik on ebaühtlane, basaalmembraan on kahjustatud. Mõnikord sapijuhad rebenevad. Kahjustatud juha ümber avastatakse rakkude infiltratsioon lümfotsüütide, plasmarakkude, eosinofiilide ja histiotsüütidega. Sageli tekivad granuloomid, tavaliselt 1. tsoonis.

Sapijuhad hävivad. Nende kulgemisel on märgata lümfoidrakkude klastreid ja sapijuhad hakkavad vohama. Portaalvööndites on näha maksaarteri harusid, kuid ilma kaasnevate sapijuhadeta. Fibroos ulatub portaalvöönditest kaugemale ja on nähtav astmeline nekroos. Histokeemilised uuringumeetodid näitavad märkimisväärse koguse vase ja vasega seotud valgu ladestumist. Kiulised vaheseinad hävitavad järk-järgult maksa arhitektuuri ja moodustuvad regeneratsioonisõlmed. Viimased on sageli ebaühtlaselt jaotunud, mistõttu tsirroos on nähtav mõnes biopsia piirkonnas, kuid mitte teistes. Mõnes piirkonnas ei ole lobulaarne struktuur häiritud. Varajases staadiumis piirdub kolestaas 1. tsooniga (portaal).

Hüaliini ladestumist, mis sarnaneb alkohoolse maksahaiguse korral täheldatule, leitakse hepatotsüütides 25% juhtudest.

Sõltuvalt histoloogilisest pildist saab eristada 4 etappi:

• I etapp - sapijuhade väljendunud kahjustus;
• II etapp - sapijuhade vohamine;
• III etapp - armistumine (vaheseina ja sildav fibroos);
• IV etapp - tsirroos. Sellise etappideks jaotamise tähtsus on väike, kuna muutused maksas on fokaalsed ja esinevad selle erinevates osades erineva kiirusega. Etappide vahel ei ole selgeid erinevusi. Eriti raske on eristada II ja III etappi. Haiguse kulgu iseloomustab märkimisväärne varieeruvus; sümptomite puudumisel võib täheldada pilti, mis vastab kaugelearenenud III staadiumile. Lisaks on mitmed biopsiad näidanud, et sama etapp võib püsida aastaid.

• Radioisotoophepatograafia 131I-ga märgistatud roosa bengaliga näitab maksa eritusfunktsiooni märkimisväärset kahjustust.
• Infusioonkolangiograafia (teostatakse juhul, kui hüperbilirubineemia ei ületa normi 3-4 korda): paljastab muutumatul kujul olevad ekstrahepaatilised sapijuhad.

Diagnostilised kriteeriumid

1. Tugev naha sügelus, ekstrahepaatilised ilmingud (kuiv Sjögreni sündroom, reumatoidartriit jne).
2. Kolestaasi ensüümide aktiivsuse suurenemine vereseerumis 2-3 korda võrreldes normiga.
3. Normaalsed ekstrahepaatilised sapijuhad ultraheli ja röntgenkontrastuuringul.
4. Antimitokondriaalsete antikehade tuvastamine vereseerumis tiitriga üle 1:40.
5. Suurenenud IgM tase vereseerumis.
6. Maksa punktsiooni iseloomulikud muutused.

Primaarse biliaarse tsirroosi diagnoos pannakse 4. ja 6. kriteeriumi või 3-4 ülaltoodud tunnuse olemasolul. Arvesse tuleks võtta ka B-, C- ja D-hepatiidi viiruste markerite puudumist.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Uuringuprogramm

1. Üldine vere-, uriini- ja väljaheideanalüüs. Uriinianalüüs bilirubiini ja urobiliini määramiseks, väljaheidete analüüs sterkobiliini määramiseks.
2. Biokeemiline vereanalüüs: kogu valgu ja valgufraktsioonide määramine, aminotransferaaside tase, sublimaat- ja tümoolitestid; biokeemilise kolestaatilise sündroomi avastamine (aluselise fosfataasi aktiivsuse, γ-glutamüültranspeptidaasi, 5-nukleotidaasi, bilirubiini, kolesterooli, lipoproteiinide, NEFA, vase määramine). Uurea ja kreatiniini määramine.
3. Immunoloogiline vereanalüüs: T-lümfotsüütide ja nende alampopulatsioonide, B-lümfotsüütide, immunoglobuliinide, antimitokondrite antikehade, reumatoidfaktori, silelihaste antikehade, türeoglobuliini, ringlevate immuunkomplekside sisalduse ja aktiivsuse määramine.
4. Maksa, sapijuhade, põrna, neerude ultraheli.
5. Radioisotoopne hepatograafia.
6. FEGDS.
7. Laparoskoopia koos suunatud maksabiopsiaga; kui laparoskoopia pole võimalik, punktsioonmaksa biopsia ultraheli kontrolli all.
8. Infusioonkolangiograafia (hüperbilirubineemia korral, mis ületab normi 3-4 korda), kui on vaja diferentsiaaldiagnoosi sekundaarse biliaarse tsirroosiga.

Diferentseeritud diagnoos

Kõige sagedamini tuleb maksa primaarset biliaarset tsirroosi eristada sekundaarsest biliaarsest tsirroosist, primaarsest skleroseerivast kolangiidist, kroonilisest aktiivsest hepatiidist koos kolestaatilise sündroomiga, maksa- ja sapiteede vähist ning ravimite võtmisest põhjustatud kolestaasist.

Primaarse biliaarse maksatsirroosi ja aktiivse hepatiidi diferentsiaaldiagnoos kolestaasi sündroomiga võib primaarse biliaarse tsirroosi algstaadiumis selge histoloogilise pildi puudumisel olla väga keeruline, eriti kuna primaarne biliaarne tsirroos kulgeb pikka aega kroonilise destruktiivse kolangiidina ilma ilmsete maksatsirroosi tunnusteta.

Primaarset biliaarset tsirroosi on sageli vaja eristada ravimitest põhjustatud kolestaatilisest hepatiidist. Erinevalt primaarsest biliaarsest tsirroosist iseloomustab ravimitest põhjustatud kolestaatilist hepatiiti:

• kolestaasi põhjustavate ravimite (steroidsed anaboolsed ained, klorpromasiin, suukaudsed rasestumisvastased vahendid, metüültestosteroon, klorpropamiid, bugamiid, sulfoonamiidid jne) võtmise ajalugu;
• antimitokondrite antikehade puudumine veres;
• maksa biopsiates on interlobulaarsete sapijuhade hävimine ja portaaltraktide rakkude infiltratsioon vähem väljendunud;
• Ravimite ärajätmine viib kolestaatilise sündroomi pöördvõrdelise arenguni.

Sageli on vaja eristada primaarset biliaarset tsirroosi mehaanilisest (subhepaatilisest) kollatõvest.

Diagnoosi aluseks on nendel juhtudel ultraheli kasutamine (kivide, kasvajate tuvastamine, ühise maksajuha, ühise sapijuha väline kokkusurumine), retrograadne kolangiograafia, kompuutertomograafia, diagnostiliselt ebaselgetel juhtudel laparoskoopia ja isegi laparotoomia.

Primaarse biliaarse tsirroosi diferentsiaaldiagnoos

Haigus	Omapärad	AMA	Maksa biopsia
PBC	Naised haigestuvad sagedamini Sügelusega kaasnev Kõrge seerumi ALP	On paljastatud	Sapijuha vigastus Lümfoidrakkude klastrid Väike astmeline nekroos Lobulid on terved Periseptaalne kolestaas
Primaarne skleroseeriv kolangiit	Mehed haigestuvad sagedamini Seotud haavandilise koliidiga Diagnoositud kolangiograafia abil	Puudub või on madala tiitriga	Sapijuhade fibroos ja proliferatsioon Kanalite sibulakoore fibroos
Sarkoidoosi kolestaatiline variant	Sageduse osas soolisi erinevusi ei ole. Mustanahalised haigestuvad sagedamini Sügelusega kaasnev Kõrge seerumi ALP Muutused rindkere röntgenpildil	Puudub	Suur hulk granuloome Mõõdukad muutused sapijuhades
Autoimmuunne kolangiopaatia	Naised haigestuvad sagedamini Kõrge seerumi SF tase Kõrge AHA tiiter seerumis	Puudub	Sapijuha vigastus Lümfoidrakkude klastrid Väike astmeline nekroos
Kolestaatilised ravimireaktsioonid	Anamnees Areng 6 nädala jooksul alates ravimi võtmise algusest Järsk algus	Puudub	Mononukleaarsete rakkude, mõnikord eosinofiilide infiltratsioon portaaltraktitesse; granulomatoossete ainete ja rasvase infiltratsiooni teke.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Ravi primaarne sapiteede tsirroos.

Ravi eesmärkide hulka kuuluvad maksapatoloogia peatamine või tagasipööramine, tüsistuste (krooniline kolestaas ja maksapuudulikkus) ravi ning lõpuks maksasiirdamine. Alkoholi ja kõiki maksatoksilisi ravimeid tuleks vältida. Ursodeoksükoliinhape (4,3–5 mg/kg suu kaudu kaks korda päevas või 3,25–3,75 mg/kg suu kaudu neli korda päevas koos toiduga) vähendab maksakahjustust, pikendab elulemust ja lükkab edasi maksasiirdamist. Umbes 20%-l patsientidest ei ilmne biokeemiliste parameetrite paranemist pärast 4-kuulist ravi; neil patsientidel on tõenäoliselt progresseeruv haigus ja nad vajavad mõne aasta jooksul maksasiirdamist. Teised kavandatud ravimid ei paranda üldist kliinilist tulemust või annavad vastuolulisi tulemusi; nende ravimite hulka kuuluvad glükokortikoidid, penitsillamiin, kolhitsiin, metotreksaat, asatiopriin, tsüklosporiin ja klorambutsiil.

Sügelust saab kontrolli all hoida kolestüramiiniga (6-8 g suu kaudu kaks korda päevas). Mõned sügelusega patsiendid reageerivad ursodeoksükoliinhappele ja UFO-le; teised reageerivad rifampiinile või opiaatide antagonistidele, näiteks naltreksoonile. Rasvade malabsorptsioon võib vajada täiendavat kaltsiumi ja A-, D-, E- ja K-vitamiini. Osteoporoosi korral tuleks kaltsiumilisandeid täiendada D-vitamiini, treeningravi, bisfosfonaatide, östrogeenide või raloksifeeniga. Hilisemates staadiumides võib osutuda vajalikuks portaalhüpertensiooni või tsirroosi ravi.

Maksasiirdamine annab suurepäraseid tulemusi. Üldine näidustus on dekompenseeritud maksahaigus: korduv veenilaiendite verejooks, refraktaarne astsiit, tugev sügelus ja maksaentsefalopaatia. Ellujäämine ühe aasta jooksul pärast maksasiirdamist ületab 90%; 5 aasta jooksul üle 80%. Primaarne biliaarne tsirroos kordub esimese paari aasta jooksul ligikaudu 15%-l patsientidest, kuigi see leid ei ole kliiniliselt oluline.

Sümptomaatiline ravi

Kõigil patsientidel viiakse primaarse biliaarse maksatsirroosi sümptomaatiline ravi läbi sügeluse ja steatorröa vähendamiseks.

D-vitamiini ja kaltsiumi kadu ebapiisava sapivoolu tõttu soolestikku viib osteomalatsiani, mida ravitakse täiendava D-vitamiini ja kaltsiumiga. Osteoporoos on palju sagedasem ja sellel on palju suurem kliiniline tähtsus. Seda on raske ravida, kuid see nõuab siiski kaltsiumi, insolatsiooni ja suurenenud füüsilist aktiivsust. Võib manustada hormoonasendusravi, kuigi see suurendab rinnavähi riski. Kaltsitoniinravi on osutunud ebaefektiivseks.

Immunosupressandid

Nende efektiivsus on madal, palju madalam kui autoimmuunse kroonilise aktiivse hepatiidi korral, mille puhul kortikosteroidide manustamine viib märkimisväärse paranemiseni. Asatiopriin, penitsillamiin ja klorambutsiil on osutunud ebaefektiivseks. Kortikosteroidide kasutamine võib vähendada kliinilisi ilminguid ja parandada biokeemilisi parameetreid, kuid on seotud luu resorptsiooni suurenemisega, mistõttu nende kasutamine on ebasoovitav.

Väikesed uuringud on näidanud, et tsüklosporiin A leevendab sümptomeid ja parandab biokeemilisi parameetreid. Maksa biopsia andmed näitavad haiguse progresseerumise aeglustumist. Selle ravimi kasutamist piiravad selle nefrotoksilisus ja hüpertensiivne toime; selle pikaajaline kasutamine on ohtlik.

Metotreksaat 15 mg suu kaudu üks kord nädalas aitab samuti vähendada sümptomite raskust ning alandada seerumi aluselise fosfataasi ja bilirubiini taset. Maksa biopsia näitab põletiku vähenemist. Mayo prognostiline indeks ei muutu. Kõrvaltoimete hulka kuulub kalduvus leukotsüütide ja trombotsüütide arvu vähenemisele, mis viitab pöörduvale müelotoksilisusele. Interstitsiaalne pneumoniit esineb 12–15% juhtudest ja taandub pärast ravi lõpetamist ja kortikosteroidide manustamist. Metotreksaadil on vähene mõju elulemusele. Ravimi mõju primaarse biliaarse tsirroosi kulule on väga varieeruv. Üldiselt ei tohiks ravimit selle haiguse korral välja kirjutada; seda kasutatakse ainult käimasolevates kliinilistes uuringutes.

Kolhitsiin pärsib kollageeni sünteesi ja suurendab selle hävimist. Primaarse biliaarse tsirroosiga patsientidel parandab ravim maksa sünteesifunktsiooni, kuid ei mõjuta elulemust. Kolhitsiin on odav ravim ja sellel pole peaaegu mingeid kõrvaltoimeid, kuid selle efektiivsust primaarse biliaarse tsirroosi korral tuleks pidada minimaalseks.

Ursodeoksükoolhape on maksa jaoks mittetoksiline hüdrofiilne sapphape, mis vähendab endogeensete sapphapete võimalikku maksatoksilisust. See on kallis ja seda kasutatakse üldiselt annuses 13–15 mg 1 kg kehakaalu kohta kaks korda päevas: pärast lõunat ja pärast õhtusööki. Prantsusmaal läbi viidud platseebokontrolliga uuring näitas, et ursodeoksükoolhape aeglustab haiguse progresseerumist, suurendab elulemust ja vähendab vajadust maksasiirdamise järele. Seerumi bilirubiini tase langeb. Kõrge bilirubiini algtaseme ja tsirroosi esinemise korral olid ravitulemused halvemad. Kanadas läbi viidud uuring näitas vähem julgustavaid tulemusi: seerumi bilirubiini tase langes, biokeemilised parameetrid paranesid, kuid kliinilised ilmingud, maksa histoloogia, elulemus ega ravi kestus enne maksasiirdamist ei muutunud. Mayo kliiniku platseebot kasutanud uuringus täheldati ursodeoksükoolhapet saanud patsientidel seerumi bilirubiini taseme kahekordistumiseks kuluva aja vähest pikenemist. Maksa histoloogia ei muutunud. Haiguse varasemates staadiumides olid tulemused paremad. Kõigi selle teema uuringute metaanalüüs näitas elulemuse ja maksasiirdamiseni kuluva aja olulist, kuid väikest pikenemist. Ursodeoksükoolhape ei ole primaarse biliaarse tsirroosi imerohi. Seda tuleks siiski manustada kõigile patsientidele, välja arvatud terminaalse haigusega patsientidele, kellel on plaanis maksa siirdamine. Otsus ravida varakult asümptomaatilisi patsiente ursodeoksükoolhappega on keeruline; otsus tehakse individuaalselt, võttes arvesse ravi kulusid.

Kombineeritud ravi väiksemate ravimiannustega võib olla efektiivsem, näiteks saab kombineerida kolhitsiini ja ursodeoksükoliinhapet või ursodeoksükoliinhapet ja metotreksaati.

Praegu puudub primaarse biliaarse tsirroosi korral piisavalt efektiivne spetsiifiline ravi. Haiguse algstaadiumis toob ursodeoksükoliinhappe manustamine kaasa teatava paranemise.

Läbiviidud uuringutel oli palju puudusi, need olid lühiajalised ja hõlmasid väikest arvu patsiente. Nii pika ja muutliku kuluga haiguse puhul on keeruline tuvastada mis tahes sekkumise statistiliselt olulisi pikaajalisi mõjusid. Igas uuringus tuleks näidata iga rühma patsientide arv. Haiguse varases, asümptomaatilises staadiumis ei vaja hästi end tundvad patsiendid üldse ravi. Ebasoodsa prognoosi ja kaugelearenenud haiguse korral on ravi mõju samuti ebatõenäoline. Uuringud peaksid hõlmama haiguse vahepealsetes staadiumides olevaid rühmi. Mis tahes ravi efektiivsuse hindamisel on vaja tugineda suurte kontrollitud kliiniliste uuringute tulemustele.

Söögitoru veenilaiendite verejooks võib tekkida varases staadiumis, isegi enne tõelise nodulaarse tsirroosi teket. Seetõttu pole üllatav, et portokavaalne šunteerimine annab sellistel patsientidel positiivse tulemuse. Maksaentsefalopaatia tekib harva. Madala riskiga patsientide ravi tulemused on eriti soodsad. Mõnel juhul on efektiivne transjugulaarne intrahepaatiline portosüsteemne šunteerimine stentidega.

Sapikive ei tohiks eemaldada, välja arvatud juhul, kui need põhjustavad märkimisväärset valu või asuvad ühises sapijuhas. Koletsüstektoomia näidustused on väga haruldased ja patsiendid taluvad seda halvasti.

Maksa siirdamine

Maksasiirdamine on näidustatud, kui patsiendi aktiivsus on oluliselt vähenenud ja ta praktiliselt ei saa kodust lahkuda. Maksasiirdamise näidustuste hulka kuuluvad ka ravimatu sügelus, astsiit, maksa entsefalopaatia, söögitoru veenilaiendite verejooks ja korduvad infektsioonid. Siirdamine on edukam ja kulutõhusam, kui see tehakse haiguse varases staadiumis. Patsiendid tuleks tõenäoliselt suunata maksasiirdamise keskusesse, kui seerumi bilirubiini tase on 150 μmol/l (9 mg%).

Ellujäämismäär pärast siirdamist suureneb märkimisväärselt. Üheaastane elulemus pärast maksasiirdamist on 85–90% ja 5-aastane elulemus ulatub 60–70%-ni. 25% juhtudest on vaja korduvat siirdamist, tavaliselt kaduva sapijuha sündroomi tekke tõttu. Pärast operatsiooni paraneb patsientide seisund sageli märkimisväärselt.

Kuigi seerumi AMA tiiter esimestel kuudel väheneb, suureneb see hiljem uuesti. Haigus retsidiveerub tõenäoliselt siirdatud maksa kahjustuse tagajärjel. Ühes rühmas leiti histoloogilisi tõendeid retsidiivi kohta 1 aasta pärast siirdamist 16%-l patsientidest. Haiguse sümptomid tavaliselt puudusid, kuigi mõnel patsiendil tekkis sügelus.

Esimese 1-3 kuu jooksul luutihedus väheneb, millel võivad olla katastroofilised tagajärjed. Osteoporoosi põhjustavad tõenäoliselt voodirežiim ja kortikosteroidravi. 9-12 kuud pärast siirdamist algab uue luu moodustumine ja selle tiheduse suurenemine.

Immuunkolangiopaatia

Ligikaudu 5%-l patsientidest, kelle haiguse algus meenutab primaarset biliaarset tsirroosi, ei tuvastata seerumis AMA-sid. Samal ajal tuvastatakse seerumis kõrge AHA tiiter ja aktiini antikehad. Haiguse kliinilised ilmingud tavaliselt puuduvad. Maksa histoloogilised muutused vastavad primaarse biliaarse tsirroosi korral täheldatule. Prednisolooni manustamine viib kliiniliste ja biokeemiliste parameetrite teatava paranemiseni. Histoloogiliselt täheldatakse maksas põletiku vähenemist, kuid sapijuhade kahjustus püsib ja GGT tase seerumis on väga kõrge. Nendel juhtudel on haigus primaarse biliaarse tsirroosi ja autoimmuunse kroonilise hepatiidi kombinatsioon.

Prognoos

Primaarse biliaarse tsirroosi kulg sümptomite puudumisel on ettearvamatu, mis tekitab olulisi raskusi haiguse diagnoosimisel nii patsiendil kui ka tema pereliikmetel. Mõnel juhul sümptomid üldse ei teki, teistel aga täheldatakse progresseeruvat halvenemist. Praegu saab terminaalse staadiumi primaarse biliaarse tsirroosiga patsiente maksa siirdamisega päästa.

Asümptomaatilise primaarse biliaarse tsirroosiga patsientide oodatav eluiga ei ole populatsiooniga võrreldes lühenenud. Kirjanduses kirjeldatud sümptomite tekke ajaperioodid on väga erinevad, mis on tõenäoliselt määratud uuritud patsientide rühmade omaduste ja uurimismeetodite poolt. Haiguse kestus sõltub diagnoosimise ajast. Spetsialiseeritud keskused, näiteks Mayo kliinik või Royal Free Hospital, võtavad tavaliselt vastu haiguse hilisemas staadiumis patsiente, seega on kliiniliste ilmingute tõenäosus neil suurem kui piirkondlike keskuste, näiteks Oslo või Newcastle'i patsientidel. Üldiselt tekivad asümptomaatilise primaarse biliaarse tsirroosiga patsientide kliinilised ilmingud 2–7 aasta pärast.

Kliiniliste ilmingute korral on prognoos eriti oluline, kuna see võimaldab määrata optimaalse aja maksasiirdamiseks. Kui seerumi bilirubiini tase on pidevalt kõrgem kui 100 μmol/l (6 mg%), ei ületa patsiendi eluiga 2 aastat. Lisaks väheneb elulemus kliiniliste ilmingute esinemisel eakatel patsientidel, hepatosplenomegaalia, astsiidi ja seerumi albumiini taseme korral alla 435 μmol/l (3 g%). Prognoos on halvem, kui histoloogilisel uuringul avastatakse astmeline nekroos, kolestaas, sildfibroos ja tsirroos.

Veenilaiendid tekivad 31%-l patsientidest keskmiselt 5,6 aasta pärast ja 48%-l neist hiljem veritsevad. Veenilaiendite tõenäosus on suurem kõrge seerumi bilirubiini taseme ja oluliste histoloogiliste muutuste korral. Söögitoru veenilaiendite avastamisel on 1-aastane elulemus 83% ja 3-aastane elulemus 59%. Pärast esimest verejooksu on 1-aastane elulemus 65% ja 3-aastane elulemus 46%.

Ükski mudel ei suuda täpselt hinnata üksiku patsiendi elulemust. Need mudelid ei võta arvesse mitmeid tegureid, mis peegeldavad haiguse dünaamikat. Nad ei suuda ennustada eluohtlikke äkilisi tüsistusi, näiteks veenilaiendite verejooksu.

Terminaalne staadium kestab umbes ühe aasta ja seda iseloomustab kiiresti süvenev kollatõbi koos nii ksantoomide kui ka sügeluse taandumisega. Seerumi albumiini ja üldkolesterooli tase langevad. Tekivad tursed ja astsiit. Terminaalset staadiumi iseloomustavad maksaentsefalopaatia episoodid koos raskesti peatatava verejooksuga, tavaliselt söögitoru veenilaienditest. Surm võib tuleneda ka kaasuvast gramnegatiivsete bakterite põhjustatud infektsioonist, mõnikord sepsisest.

Primaarne biliaarne tsirroos progresseerub tavaliselt terminaalsesse staadiumisse 15–20 aasta jooksul, kuigi see ajavahemik on erinev. Primaarne biliaarne tsirroos ei pruugi elukvaliteeti mõjutada aastaid. Asümptomaatilistel patsientidel ilmnevad kliinilised tunnused tavaliselt 2–7 aasta pärast, kuid need võivad ilmneda ka 10–15 aasta pärast. Pärast kliiniliste sümptomite ilmnemist on keskmine elulemus 10 aastat. Kiire haiguse progresseerumise prognostilisteks tunnusteks on sümptomite kiire süvenemine, histoloogiliste muutuste progresseerumine, kõrge vanus, tursete ilmnemine, kaasnevate autoimmuunhaiguste esinemine ning muutused bilirubiini, albumiini, protagonisti või INR-i väärtuses. Prognoos on ebasoodne, kui naha sügelus kaob, ksantoomid kahanevad ja seerumi kolesteroolitase langeb.

Primaarne biliaarne tsirroos on autoimmuunne maksahaigus, mida iseloomustab maksasisesete sapijuhade progresseeruv hävimine, mis viib kolestaasi, tsirroosi ja maksapuudulikkuseni. Patsiendid on läbivaatusel tavaliselt asümptomaatilised, kuid võivad kurta väsimuse üle või esineda kolestaasi (nt sügelus, steatorröa) ja tsirroosi tunnuseid (nt portaalhüpertensioon, astsiit). Laboratoorsed testid näitavad kolestaasi, kõrgenenud IgM taset ja iseloomulikke antimitokondrite antikehi seerumis. Maksa biopsia on tavaliselt vajalik diagnoosi ja haiguse staadiumi kinnitamiseks. Ravi hõlmab ursodeoksükoliinhapet, kolestüramiini (sügeluse korral), täiendavaid rasvlahustuvaid vitamiine ja haiguse progresseerumisel maksasiirdamist.

[ 44 ]