Mesangioproliferatiivne glomerulonefriit

Mesangioproliferatiivset glomerulonefriiti iseloomustab mesangiaalrakkude vohamine, mesangiumi laienemine ning immuunkomplekside ladestumine mesangiumi ja endoteeli alla.

Mesangioproliferatiivne glomerulonefriit on üsna levinud glomerulonefriidi morfoloogiline tüüp, mis (erinevalt eelmistest variantidest) vastab kõigile glomerulonefriidi kriteeriumidele kui immuun-põletikuline haigus. Mesangioproliferatiivse glomerulonefriidi peamised sümptomid on proteinuuria, hematuuria ning mõnel juhul nefrootiline sündroom ja arteriaalne hüpertensioon. Mesangioproliferatiivse glomerulonefriidi kulg on suhteliselt soodne. Meie varajastes vaatlustes oli 10-aastane elulemus (enne terminaalse neerupuudulikkuse teket) 81%. Praegu on kalduvus eristada erinevaid kliinilisi ja morfoloogilisi variante sõltuvalt glomerulaarsetes ladestustes levinud immunoglobuliinide klassist.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

IgA nefropaatia põhjused ja patogenees

IgA nefropaatia põhjuseid ja patogeneesi uuritakse intensiivselt. Üks hüpotees viitab IgA ebanormaalsele glükosüülimisele, mis viib selle ladestumiseni glomerulitesse ning põhjustab leukotsüütide aktivatsiooni ja põletikulise kaskaadi.

Võimalike etioloogiliste teguritena käsitletakse viiruslikke (ja muid nakkuslikke), toidu- ja endogeenseid antigeene. Viiruste seas uuritakse hingamisteede viiruste, tsütomegaloviiruse ja Epsteini-Barri viiruse võimalikku rolli. Mandlite UHF-kiiritamine (võimalik, et stimuleerib ARVI-d) põhjustab uriinianalüüsi halvenemist, eriti patsientidel, kellel on anamneesis makrohematuuria.

On teateid mükotoksiini etioloogilise rolli kohta. Arvatakse, et mükotoksiin, mis siseneb soolestikku ja häirib limaskesta immuunsüsteemi funktsiooni, võib olla IgA-H põhjustajaks inimestel.

Toiduantigeenide hulgas on mõnedel patsientidel tõestatud gluteeni roll. IgA-H patsientide seerumis on gliadiini ja teiste toiduvalkude suhtes IgA-AT tiitrid suurenenud. Võimalik on endogeensete antigeenide, sealhulgas kuumašoki valkude roll.

Olulised on ka geneetilised tegurid. On kirjeldatud seoseid IgA nefriidi ja HLA-BW35, samuti HLA-DR4 antigeeni vahel. Perekondlikud juhtumid on võimalikud. On märke seosest IgA-H progresseerumise ja ACE geeni polümorfismi vahel.

Neerukahjustust iseloomustab fokaalne või difuusne mesangioproliferatiivne glomerulonefriit või muud tüüpi proliferatiivne glomerulonefriit. Praegu kaldutakse klassifitseerima teisi morfoloogilisi glomerulonefriidi tüüpe, mille korral IgA ladestub neerudesse, IgA-H-ks. Morfoloogiliselt hinnatakse IgA-H aktiivsust samade tunnuste järgi kui teiste morfoloogiliste tüüpide aktiivsust.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

IgA nefropaatia sümptomid

IgA nefropaatia sümptomid tekivad noores eas, sagedamini meestel. 50%-l patsientidest täheldatakse korduvat makrohematuuriat, mis tekib palavikuga hingamisteede haiguste korral haiguse esimestel päevadel või isegi tundidel ("sünfarüngeaalne makrohematuuria"), harvemini pärast teisi haigusi, vaktsineerimist või rasket füüsilist koormust. Makrohematuuriaga kaasneb sageli nõrktuim valu alaseljas, mööduv hüpertensioon ja mõnikord palavik. Makrohematuuria episoodid võivad esineda mööduva oliguurilise ägeda neerupuudulikkuse korral, mis on arvatavasti põhjustatud neerutuubulite blokeerimisest erütrotsüütide valandide poolt.

Enamasti mööduvad need episoodid jäljetult, kuid on kirjeldusi patsientidest, kellel neerufunktsioon pärast ägedat neerupuudulikkust täielikult ei taastunud.

Teistel patsientidel on IgA nefriit latentne, mikrohematuuriaga, sageli kerge proteinuuriaga. 15–50%-l patsientidest (tavaliselt vanematel ja/või mikrohematuuriaga patsientidel) võib hilises staadiumis liituda nefrootiline sündroom (meie vaatluste kohaselt 25%-l patsientidest) ja 30–35%-l arteriaalne hüpertensioon. Meie mikrohematuuriaga patsientidel täheldati sageli süsteemseid sümptomeid: artralgia, müalgia, Raynaud' sündroom, polüneuropaatia, hüperurikeemia.

IgA nefropaatia

Mesangioproliferatiivse glomerulonefriidi variantide seas on peamisel kohal glomerulonefriit, millega kaasneb immunoglobuliin A ladestumine glomerulitesse - IgA nefriit, IgA nefropaatia (IgA-H), Bergeri tõbi. J. Berger jt kirjeldasid seda 1967. aastal kui korduvat healoomulist hematuuriat. Järgnevatel aastatel pikaajalise jälgimise käigus tehti kindlaks, et 20-50%-l täiskasvanud patsientidest halveneb neerufunktsioon aja jooksul. Nüüd peetakse seda püsivaks või aeglaselt progresseeruvaks haiguseks.

Praegu laieneb IgA-H ulatus märkimisväärselt. Mitmed teadlased liigitavad sellesse rühma ka teisi nefriidi tüüpe, mille puhul IgA-d tuvastatakse glomerulites. Samal ajal asendatakse terminid "IgA nefriit" või sagedamini "IgA nefropaatia" järk-järgult terminiga "mesangioproliferatiivne glomerulonefriit", kuigi mainitakse, et IgA-H kuulub suurde mesangioproliferatiivsete nefriitide rühma, kuhu kuuluvad nii C3 ja IgG ladestustega glomerulonefriit kui ka IgM ladestustega glomerulonefriit.

Probleemi teeb veelgi keerulisemaks ebaselge seos IgA-H ja hemorraagilise vaskuliidi (Schonlein-Henochi purpura) vahel, mille puhul on samuti seerumi IgA tase kõrgenenud ja neerudes leitakse IgA ladestusi, mis viitab võimalusele, et IgA-H on hemorraagilise vaskuliidi monoorganvorm.

IgA nefriidi esinemissagedus teiste glomerulonefriidi tüüpide seas on Aasias ligikaudu 30% ning Euroopas ja Austraalias 10–12%. Mõnes riigis (Jaapan) on IgA nefriit muutunud kroonilise glomerulonefriidi kõigi juhtude seas valdavaks (25–50%). Meie kliiniku andmetel avastati see 12,7%-l 1218 morfoloogiliselt kinnitatud glomerulonefriidi juhust (8,5% kõigist biopsiatest).

IgA nefropaatia diagnoosimine

35–60% patsientide vereseerumis on IgA sisaldus kõrgenenud, kusjuures domineerivad selle polümeersed vormid. IgA tõusu aste ei kajasta haiguse kliinilist kulgu ega mõjuta prognoosi. Seerumis tuvastatakse ka kõrge tiitriga IgA-d sisaldavaid immuunkomplekse, mis mõnel juhul sisaldavad antikehi bakteriaalsete, viiruslike ja toiduantigeenide vastu. Seerumi komplement on tavaliselt normaalne.

IgA nefropaatia diferentsiaaldiagnostikat tehakse urolitiaasi, neerukasvajate, hemorraagilise vaskuliidi ja kroonilise alkoholismi korral esineva IgA nefriidi, Alporti sündroomi ja õhukese basaalmembraani haiguse korral.

Õhukese basaalmembraani haigus (healoomuline perekondlik hematuuria) on hea prognoosiga haigus, mis esineb mikrohematuuriaga; pärandub tavaliselt autosomaalselt dominantsel viisil; neerudes ei ole IgA ladestusi; diagnoosi lõplikuks kinnitamiseks on vaja mõõta GBM-i paksust elektronmikroskoopia abil, mis on õhukese membraani haiguse korral 191 nm ja IgA-H korral 326 nm.

IgA-H kulg on suhteliselt soodne, eriti makrohematuuriaga patsientidel. Neerupuudulikkus tekib 10-15 aasta pärast 15-30%-l patsientidest, progresseerudes aeglaselt.

IgA nefropaatia prognoosi halvendavad tegurid:

• raske mikrohematuuria;
• väljendunud proteinuuria;
• arteriaalne hüpertensioon;
• neerupuudulikkus;
• morfoloogiliste muutuste raskusaste (glomerulaarne skleroos, interstitsium);
• IgA ladestumine perifeersete veresoonte seintesse;
• meessugu;
• haiguse alguses vanem iga.

L. Frimat jt (1997) tuvastasid prospektiivses uuringus 3 peamist halva prognoosi kliinilist tegurit: meessugu, päevane proteinuuria tase üle 1 g ja seerumi kreatiniini tase üle 150 mmol/l.

IgA-H kordub siirdatud organis sageli, 50%-l retsipientidest 2 aasta jooksul. Siiski on neeru siirdamisel surnud inimeselt parem ellujäämisvõimalus kui teiste neeruhaiguste korral. Siirdamist HLA-identsetelt õdedelt-vendadelt ei soovitata.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Mesangioproliferatiivse glomerulonefriidi ja IgA nefropaatia ravi

Praegu ei ole mesangioproliferatiivse glomerulonefriidi ja IgA nefropaatia ravi välja töötatud. Seda saab osaliselt seletada haiguse tulemuste suure varieeruvusega (terminaalne neerupuudulikkus tekib ainult mõnel patsiendil ja erineva kiirusega) ning prognoosi ennustamise raskusega iga üksiku patsiendi puhul, isegi arvestades juba väljakujunenud kliinilisi ja morfoloogilisi prognostilisi tegureid. Enamik seni läbi viidud uuringuid, mis on jõudnud järeldusele, et proteinuuria väheneb või funktsioon stabiliseerub ravi tulemusena, põhinevad kas individuaalsetel vaatlustel või retrospektiivsel andmete analüüsil.

Infektsioonikollete kõrvaldamine, tonsillektoomia

Teiste infektsiooni ägenemise ennetamise meetmete, nimelt infektsiooniallika eemaldamise (tonsillektoomia) ja pikaajalise antibiootikumravi efektiivsuse üle vaieldakse endiselt. Tonsillektoomia vähendab makrohematuuria episoodide arvu ning mõnikord ka proteinuuriat ja IgA taset seerumis. On tõendeid tonsillektoomia võimalikust pärssivast mõjust neeruprotsessi progresseerumisele. Sellega seoses võib tonsillektoomiat soovitada patsientidele, kellel esineb sagedasi tonsilliidi ägenemisi.

Mõned autorid usuvad, et ägeda hingamisteede või seedetrakti infektsiooni lühiajaline antibiootikumravi on õigustatud, eriti kui infektsioon provotseerib makrohematuuria episoode.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Glükokortikosteroidid ja tsütostaatikumid

Puuduvad tõendid immunosupressantide (glükokortikoidide või nende kombinatsiooni tsütostaatikumidega) olulise mõju kohta haiguse aeglaselt progresseeruvate vormide kulgemisele.

Itaalias läbi viidud suur mitmekeskuseline uuring, milles hinnati glükokortikoidide (vahelduva raviskeemi) efektiivsust patsientidel, kellel oli kõrge progresseerumise risk - proteinuuria tase 1-3,5 g/päevas, kinnitas proteinuuria vähenemist ja neerufunktsiooni stabiliseerumist.

Meie vaatlustes oli tsütostaatiline ravi efektiivne 59%-l mesangioproliferatiivse glomerulonefriidiga patsientidest. Randomiseeritud prospektiivses uuringus oli tsüklofosfamiidiga pulssravi efektiivsus sama mis suukaudsel manustamisel, kuid kõrvaltoimeid esines oluliselt vähem.

Tsüklofosfamiid, dipüridamool, varfariin (fenüüliin)

See kolmekomponendiline meetod (tsüklofosfamiid 6 kuud, kaks ülejäänud ravimit 3 aastat) vähendas proteinuuriat ja stabiliseeris neerufunktsiooni Singapuris läbi viidud kontrollitud uuringus. Singapuri uuringus osalenud patsientide korduv hindamine 5 aasta pärast ei näidanud aga neerupuudulikkuse progresseerumise kiiruses erinevust ravitud ja ravimata patsientidel.

Randomiseeritud uuringus vähendas tsüklosporiin annuses 5 mg/kg x päevas proteinuuriat, seerumi IgA kontsentratsiooni ja interleukiin-2 retseptorite ekspressiooni T-rakkudel. V. Chabova jt (1997) ravisid tsüklosporiin A-ga 6 IgA nefropaatiaga patsienti, kellel oli proteinuuria üle 3,5 g/päevas (keskmiselt 4,66 g/päevas) ja kreatiniini tase alla 200 μmol/l; proteinuuria vähenes 1 kuu pärast 1,48 g-ni ja 12 kuu pärast 0,59 g-ni/päevas. Tüsistused: hüpertensioon (4 patsienti), hüpertrichoos (2 patsienti), oksendamine (1 patsient). Meie uuringutes põhjustas tsüklosporiin A remissiooni 4-l 6-st resistentse või steroidist sõltuva MPGN-iga patsiendist, kellel oli nefrootiline sündroom.

Omega-3 polüküllastumata rasvhappeid sisaldav kalaõli (mis pärsib põletikuliste prostaglandiinide sünteesi) oli kolmes kontrollitud uuringus IgA nefriidiga patsientidel ebaefektiivne ja aeglustas neerupuudulikkuse progresseerumist ühes kontrollitud uuringus mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniin <3 mg%), kellele manustati 12 g kalaõli päevas 2 aasta jooksul.

Seega, lähtudes IgA nefropaatia erinevate variantide prognoosi raskusest, võib soovitada järgmisi ravimeetodeid:

• Agressiivne ravi ei ole näidustatud patsientidele, kellel esineb isoleeritud hematuuria (eriti sünfarüngeaalse makrohematuuria episoodide korral), kerge proteinuuria (<1 g/päevas) ja normaalne neerufunktsioon. Võib välja kirjutada AKE inhibiitoreid (nefroprotektiivsel eesmärgil) ja dipüridamooli;
• Progresseerumise riskiga patsientidele (proteinuuria >1 g 24 tunni jooksul, arteriaalne hüpertensioon, normaalne või mõõdukalt vähenenud neerufunktsioon või haiguse aktiivsuse morfoloogilised tunnused) võib määrata:
  • AKE inhibiitorid: pikaajaline kasutamine isegi normaalse vererõhu korral;
  • kalaõli: 12 g/päevas 2 aasta jooksul (efektiivsus on endiselt küsitav);
  • kortikosteroidid: prednisolooni suukaudne manustamine ülepäeviti, alustades annusest 60 mg/päevas 3 kuu jooksul, annuse järkjärgulise vähendamisega;
• Raske proteinuuria (>3 g/päevas) või nefrootilise sündroomiga patsientidele on näidustatud aktiivne ravi - glükokortikoidid, tsütostaatikumid (sh CFA pulssravi vormis).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]